ELTROMBOPAG CIPLA

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Eltrombopag Cipla 25 mg compresse rivestite con film
Eltrombopag Cipla 50 mg compresse rivestite con film
Eltrombopag Cipla 75 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Eltrombopag Cipla 25 mg compresse rivestite con film
Eltrombopag Cipla 50 mg compresse rivestite con film
Eccipiente con effetti noti
Ogni compressa rivestita con film contiene 0,78 mg di giallo arancio.
Eltrombopag Cipla 75 mg compresse rivestite con film
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.
Eltrombopag Cipla 25 mg compresse rivestite con film
Compressa blu, rotonda, biconvessa, rivestita con film, (approssimativamente 7,1 mm di diametro) con
impresso ‘E 2’ su di un lato.
Eltrombopag Cipla 50 mg compresse rivestite con film
Compressa color arancio, rotonda, biconvessa, rivestita con film, (approssimativamente 8,2 mm di diametro)
con impresso ‘E 5’ su di un lato.
Eltrombopag Cipla 75 mg compresse rivestite con film
Compressa rosa scuro, rotonda, biconvessa, rivestita con film, (approssimativamente 10,1 mm di diametro)
con impresso ‘E 7’ su di un lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche
Eltrombopag Cipla è indicato per il trattamento di pazienti adulti con trombocitopenia immune primaria (ITP)
che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafi 4.2 e
5.1).
Eltrombopag Cipla è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno con
trombocitopenia immune primaria (ITP) della durata di almeno 6 mesi dalla diagnosi e che sono refrattari ad
altri trattamenti (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline) (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Eltrombopag Cipla è indicato in pazienti adulti affetti da infezione cronica da virus dell'epatite C ( Hepatitis
C virus, HCV) per il trattamento della trombocitopenia, quando il grado di trombocitopenia è il principale
fattore che impedisce l’inizio o limita la possibilità di mantenere la terapia ottimale basata sull’interferone
(vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con eltrombopag deve essere avviato da un medico e rimanere sotto la supervisione di un
medico con esperienza nel trattamento delle malattie ematologiche o nel trattamento dell’epatite cronica C e
delle sue complicanze.
Posologia
Il dosaggio richiesto di eltrombopag deve essere personalizzato sulla base della conta piastrinica del paziente.
L’obiettivo del trattamento con eltrombopag non deve essere la normalizzazione della conta piastrinica.
La polvere per sospensione orale può portare ad una più elevata esposizione a eltrombopag rispetto alla
formulazione in compresse (vedere paragrafo 5.2). Nel passaggio tra la formulazione in compresse a quella
in polvere per sospensione orale, la conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 2 settimane.
Trombocitopenia immune (primaria)
Deve essere utilizzata la dose più bassa di eltrombopag per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥50
000 . Gli aggiustamenti della dose sono basati sulla risposta della conta piastrinica. Eltrombopag non deve
essere usato per normalizzare la conta piastrinica. Negli studi clinici, la conta piastrinica aumentava
generalmente entro 1-2 settimane dopo l’inizio di eltrombopag e diminuiva entro 1-2 settimane dopo
l’interruzione.
Adulti e popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 17 anni
La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti di origine est/sud-est
asiatica, il trattamento con eltrombopag deve essere iniziato alla dose ridotta di 25 mg una volta al giorno
(vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica di età compresa tra 1 e 5 anni
La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 25 mg una volta al giorno.
Monitoraggio e modifica della dose
Dopo l’inizio del trattamento con eltrombopag, la dose deve essere regolata per raggiungere e mantenere una
conta piastrinica ≥50 000 / µl necessaria per ridurre il rischio di sanguinamenti. Non deve essere superata la
dose giornaliera di 75 mg.
I parametri ematochimici e di funzionalità epatica devono essere monitorati regolarmente durante la terapia
con eltrombopag ed il regime posologico di eltrombopag deve essere modificato in base alla conta piastrinica
come riportato nella Tabella 1. Durante la terapia con eltrombopag, deve essere valutato settimanalmente
l’emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica e di striscio di sangue periferico, fino al
raggiungimento di una conta piastrinica stabile (≥50 000 / µl per almeno 4 settimane). Successivamente
l'emocromo completo, comprensivo di conta piastrinica e di striscio di sangue periferico deve essere
effettuato mensilmente.
Tabella 1 Modifiche della dose di eltrombopag nei pazienti ITP

* Per i pazienti che assumono eltrombopag 25 mg una volta ogni due giorni, aumentare la dose a 25 mg
una volta al giorno.
♦ Per i pazienti che assumono eltrombopag 25 mg una volta al giorno, occorre considerare il dosaggio di
25 mg una volta ogni due giorni.
Eltrombopag può essere somministrato in aggiunta ad altri medicinali per la ITP. Il regime posologico dei
medicinali concomitanti per il trattamento della ITP deve essere modificato, come clinicamente appropriato,
È necessario attendere almeno 2 settimane per vedere l’effetto di qualsiasi variazione della dose sulla risposta
piastrinica del paziente prima di considerare un’altra modifica della dose.
La modifica standard della dose di eltrombopag, sia in riduzione che in aumento, deve essere di 25 mg una
volta al giorno.
Interruzione del trattamento
Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se la conta piastrinica non aumenta fino ad un livello
sufficiente ad evitare sanguinamenti clinicamente importanti dopo 4 settimane di terapia con 75 mg di
eltrombopag una volta al giorno.
I pazienti devono essere sottoposti periodicamente a valutazione clinica e la prosecuzione del trattamento
deve essere decisa dal medico su base individuale. Nei pazienti non splenectomizzati questa deve includere
una valutazione relativa alla splenectomia. La ricomparsa della trombocitopenia è possibile con l’interruzione
del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Trombocitopenia associata a epatite cronica da HCV
Quando eltrombopag è somministrato in associazione con antivirali, si deve fare riferimento al riassunto delle
caratteristiche del prodotto dei rispettivi medicinali somministrati in concomitanza per quanto riguarda i
dettagli esaurienti delle informazioni rilevanti di sicurezza e delle controindicazioni.
Negli studi clinici, la conta piastrinica generalmente ha iniziato ad aumentare entro 1 settimana dall’inizio di
della conta piastrinica necessario a iniziare la terapia antivirale, in aderenza alle raccomandazioni nella pratica
clinica. Durante la terapia antivirale, lo scopo del trattamento deve essere quello di mantenere la conta
piastrinica ad un livello che prevenga il rischio di complicanze emorragiche, normalmente intorno a 50 000 –
75 000 / µl. Si deve evitare una conta piastrinica >75 000 / µl. Deve essere utilizzata la più bassa dose di
eltrombopag necessaria a raggiungere gli obiettivi. Le modifiche della dose sono basate sulla risposta della
conta piastrinica.
Regime posologico iniziale
Eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno. Non è necessaria alcuna modifica
della dose per i pazienti con epatite cronica da HCV di origine est/sud-est asiatica o per i pazienti con
insufficienza epatica lieve (vedere paragrafo 5.2).
Monitoraggio e modifica della dose
La dose di eltrombopag deve essere modificata con incrementi di 25 mg ogni 2 settimane al fine di
raggiungere la conta piastrinica target richiesta per iniziare la terapia antivirale. La conta piastrinica deve
essere controllata ogni settimana prima di iniziare la terapia antivirale. All’inizio della terapia antivirale la
conta piastrinica può ridursi, pertanto devono essere evitate modifiche immediate della dose di eltrombopag
(vedere Tabella 2).
Durante la terapia antivirale, la dose di eltrombopag deve essere modificata come necessario per evitare
riduzioni della dose di peginterferone dovute a riduzioni della conta piastrinica che possano esporre il
paziente al rischio di sanguinamento (vedere Tabella 2). La conta piastrinica deve essere controllata
settimanalmente durante la terapia antivirale fino al raggiungimento di una conta piastrinica stabile,
normalmente intorno a 50 000-75 000 / µl. In seguito si deve effettuare mensilmente l’emocromo completo,
comprensivo di conta piastrinica e striscio di sangue periferico. Devono essere considerate riduzioni della
dose di 25 mg sulla dose giornaliera se la conta piastrinica supera l’obiettivo richiesto. È consigliabile
attendere 2 settimane per valutare gli effetti di questo e di qualsiasi successivo aggiustamento della dose.
Non deve essere superata la dose di 100 mg di eltrombopag una volta al giorno.
Tabella 2 Modifiche della dose di eltrombopag nei pazienti con epatite cronica da HCV durante la
terapia antivirale

* Nei pazienti che assumono 25 mg di eltrombopag una volta al giorno, si deve considerare di iniziare di
nuovo il trattamento alla dose di 25 mg a giorni alterni.
All’inizio della terapia antivirale la conta piastrinica può diminuire, pertanto si devono evitare
Interruzione del trattamento
Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se dopo 2 settimane di terapia a 100 mg il livello della
conta piastrinica richiesto per iniziare la terapia antivirale non è stato raggiunto.
Se non altrimenti giustificato, il trattamento con eltrombopag deve essere concluso quando la terapia antivirale
è sospesa. Necessitano di interruzione del trattamento anche risposte eccessive della conta piastrinica o
importanti anomalie dei test di funzionalità epatica.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti con
funzione renale compromessa devono usare eltrombopag con cautela e sotto attento controllo, ad esempio
effettuando il controllo della creatinina sierica e/o le analisi delle urine (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da ITP con compromissione epatica (punteggio
Child-Pugh ≥5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta (vedere
paragrafo 4.4).
Se l’uso di eltrombopag è considerato necessario per pazienti affetti da ITP con compromissione epatica, la
dose iniziale deve essere di 25 mg una volta al giorno. Dopo aver iniziato la somministrazione della dose di
eltrombopag nei pazienti con compromissione epatica, deve essere rispettato un intervallo di 3 settimane
prima di aumentare la dose.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV e
compromissione epatica lieve (punteggio Child-Pugh ≤6). I pazienti con epatite cronica da HCV con
compromissione epatica devono iniziare eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere
paragrafo 5.2). Dopo l’inizio del trattamento con eltrombopag nei pazienti con compromissione epatica deve
essere rispettato un intervallo di 2 settimane prima di aumentare la dose.
Vi è un aumentato rischio di eventi avversi, inclusi scompenso epatico ed eventi tromboembolici (ETE), nei
pazienti trombocitopenici con malattia epatica cronica avanzata, trattati con eltrombopag sia in preparazione
di procedure invasive o nei pazienti con epatite cronica da HCV in trattamento con terapia antivirale (vedere
paragrafi 4.4 e 4.8).
Anziani
Vi sono dati limitati sull’uso di eltrombopag in pazienti con ITP di età pari o superiore a 65 anni e nessuna
esperienza clinica in pazienti con ITP di età superiore a 85 anni. Negli studi clinici con eltrombopag, non
sono state osservate nel complesso differenze clinicamente significative nella sicurezza di eltrombopag tra
pazienti con almeno 65 anni e pazienti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato
differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di
alcuni soggetti più anziani (vedere paragrafo 5.2).
Vi sono dati limitati sull’uso di eltrombopag nei pazienti con epatite cronica da HCV di età superiore a 75 anni.
Si deve usare cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti est/sud-est asiatici
Nei pazienti adulti e pediatrici di origine est/sud-est asiatica, inclusi quelli con compromissione epatica,
eltrombopag deve essere iniziato alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Si deve continuare a controllare la conta piastrinica del paziente e a seguire i criteri standard per ulteriori
modifiche della dose.
Popolazione pediatrica
L’uso di Eltrombopag Cipla non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 1 anno con ITP a causa
dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia. La sicurezza e l’efficacia di eltrombopag nei bambini
ed adolescenti (<18 anni) con HCV cronica correlata a trombocitopenia non sono state stabilite. Non ci sono
dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Le compresse devono essere assunte almeno due ore prima o quattro ore dopo qualsiasi prodotto come
antiacidi, prodotti caseari (o altri prodotti alimentari contenenti calcio), o supplementi minerali contenenti
cationi polivalenti (ad esempio ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco) (vedere paragrafi 4.5 e
5.2).
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità ad eltrombopag o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Vi è un aumentato rischio di reazioni avverse, che includono scompenso epatico potenzialmente fatale ed
eventi tromboembolici, nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV con malattia epatica
cronica avanzata, definita da bassi livelli di albumina ≤35 g/l o da un punteggio di Model for End Stage
Liver Disease (MELD) ≥10, quando trattati con eltrombopag in associazione con una terapia a base di
interferone. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di proporzione di pazienti che raggiunge la risposta
virologica sostenuta (SVR) in confronto al placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per
quelli con albumina al basale ≤35g/l) in confronto al gruppo complessivo. Il trattamento con eltrombopag in
questi pazienti deve essere iniziato solo da medici esperti nel trattamento di epatite cronica da HCV
avanzata, e solo quando i rischi di trombocitopenia o della sospensione della terapia antivirale necessitano un
intervento. Se il trattamento viene considerato clinicamente indicato, è richiesto un attento monitoraggio di
questi pazienti.
Associazione con agenti antivirali ad azione diretta
La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nell’associazione con agenti antivirali ad azione diretta
approvati per il trattamento dell’epatite cronica da HCV.
Rischio di epatotossicità
La somministrazione di eltrombopag può causare anomalie della funzione epatica e epatotossicità severa, che
possono essere pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.8).
L’alanina amino trasferasi (ALT), l’aspartato amino trasferasi (AST) e la bilirubina sieriche devono essere
misurate prima di iniziare eltrombopag, ogni 2 settimane durante la fase di aggiustamento della dose e
mensilmente dopo aver raggiunto una dose stabile. Eltrombopag inibisce l'UDP-glucorosil-transferasi (UGT
1A1) e il polipeptide trasportatore organico anionico (OATP 1B1), ciò può portare a iperbilirubinemia
indiretta. Se la bilirubina è elevata si deve eseguire il frazionamento. Le anomalie nei test sierici di
funzionalità epatica devono essere valutate ripetendo i test entro 3-5 giorni. Se le anomalie sono confermate,
i test sierici di funzionalità epatica devono essere monitorati fino a quando le anomalie si risolvono, si
stabilizzano o vengono ripristinati i livelli basali. La somministrazione di eltrombopag deve essere interrotta
se i livelli di ALT aumentano (  3 volte il limite superiore della norma [x ULN] nei pazienti con funzionalità
epatica normale, o ≥3 volte il basale o >5 volte l’ULN, quale che sia il più basso, nei pazienti con aumenti
pre-trattamento delle transaminasi) e sono:

• progressivi, o
• persistono per ≥4 settimane, o
• sono accompagnati da un aumento della bilirubina diretta, o
• sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico o evidenze di scompenso epatico.

E’ richiesta cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con malattia epatica. Nei pazienti con ITP
e SAA si deve utilizzare una dose iniziale di eltrombopag più bassa. È richiesto un attento monitoraggio
quando viene somministrato a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).
Scompenso epatico (utilizzo con interferone)
Scompenso epatico nei pazienti con epatite cronica da HCV: è richiesto il monitoraggio in pazienti con bassi
livelli di albumina (≤35 g/l) o con punteggio MELD al basale ≥10.
I pazienti con epatite cronica da HCV e con cirrosi epatica possono essere a rischio di scompenso epatico
quando ricevono terapia con alfa interferone. In due studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con
epatite cronica da HCV, si è verificato scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici
esofagee, peritonite batterica spontanea) più frequentemente nel braccio eltrombopag (11%) rispetto al
braccio placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤35 g/l) o con un punteggio MELD ≥10 al
basale, vi è stato un aumento del rischio di scompenso epatico 3 volte maggiore e un aumento del rischio di
eventi avversi fatali in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Inoltre, i benefici del
trattamento in termini di percentuale di raggiungimento di SVR in confronto a placebo sono stati modesti in
questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ≤35g/l) in confronto al gruppo complessivo.
Eltrombopag deve essere somministrato in questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi
in confronto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente monitorati per segni e
sintomi di scompenso epatico. Si deve fare riferimento al rispettivo Riassunto delle caratteristiche del
prodotto di interferone per i criteri di interruzione. Eltrombopag deve essere interrotto se la terapia antivirale
viene interrotta per scompenso epatico.
Complicanze trombotiche/tromboemboliche
In studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una
terapia a base di interferone (n=1 439), 38 pazienti su 955 (4%) trattati con eltrombopag e 6 pazienti su 484
(1%) del gruppo placebo hanno presentato ETE. Le segnalazioni di complicanze
trombotiche/tromboemboliche includevano eventi sia venosi che arteriosi. La maggioranza di ETE erano non
gravi e si risolvevano entro la fine dello studio. La trombosi della vena porta è stato il più comune ETE in
entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag in confronto a <1% per il placebo).
Non sono state osservate specifiche relazioni temporali tra l’inizio del trattamento e l’evento di ETE
osservato. I pazienti con basso livello di albumina (≤35 g/l) o punteggio MELD ≥10 avevano un rischio di
ETE 2 volte superiore rispetto ai pazienti con livelli di albumina più alti; quelli di età ≥60 anni avevano un
rischio di ETE due volte superiore rispetto ai pazienti più giovani. Eltrombopag deve essere somministrato a
questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti devono
essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ETE.
Il rischio di ETE è risultato aumentato nei pazienti con malattia epatica cronica ( chronic liver disease , CLD)
trattati con eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 2 settimane in preparazione a procedure invasive. Sei
pazienti adulti su 143 (4%) con CLD che ricevevano eltrombopag hanno manifestato ETE (tutti a carico del
sistema venoso portale) e due dei 145 pazienti (1%) del gruppo placebo hanno manifestato ETE (uno a carico
del sistema venoso portale e un infarto miocardico). Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno
presentato complicanze trombotiche con una conta piastrinica >200 000 / µl ed entro 30 giorni dall’ultima
malattia epatica cronica in preparazione di procedure invasive.
Negli studi clinici con eltrombopag nella ITP gli eventi tromboembolici sono stati osservati con conte
piastriniche basse e normali. Deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con
fattori di rischio noti per tromboembolismo, inclusi ma non limitati a fattori di rischio ereditari (ad esempio
Fattore V di Leiden) o acquisiti (ad esempio deficit di ATIII, sindrome antifosfolipidica), età avanzata,
pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, neoplasie maligne, terapia contraccettiva o ormonale
sostitutiva, interventi chirurgici/traumi, obesità e abitudine al fumo. La conta piastrinica deve essere
monitorata attentamente e deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione del
trattamento con eltrombopag se la conta delle piastrine supera i livelli richiesti (vedere paragrafo 4.2). Il
rapporto rischio-beneficio deve essere preso in considerazione nei pazienti a rischio di eventi ETE di
qualsiasi eziologia.
Nessun caso di ETE è stato identificato da uno studio clinico in SAA refrattaria, tuttavia il rischio di questi
eventi non può essere escluso in questa popolazione di pazienti a causa del numero limitato di pazienti
esposti. Poiché la dose massima autorizzata è indicata in pazienti con SAA (150 mg/die) e vista la natura
della reazione, gli ETE potrebbero presentarsi in questa popolazione di pazienti.
Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con ITP con insufficienza epatica (punteggio Child- Pugh
≥5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta. Quando il
trattamento viene considerato appropriato, è richiesta cautela se si somministra eltrombopag a pazienti con
insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Sanguinamento a seguito dell’interruzione di eltrombopag
E’ probabile che la trombocitopenia si presenti di nuovo al momento dell’interruzione del trattamento con
settimane nella maggior parte dei pazienti, ciò aumenta il rischio di sanguinamenti e in alcuni casi può portare
a sanguinamenti. Questo rischio è aumentato se il trattamento con eltrombopag è interrotto in presenza di
anticoagulanti ed agenti anti-piastrinici. Si raccomanda, nel caso il trattamento con eltrombopag venga
interrotto, di riprendere il trattamento della ITP secondo le attuali linee guida. In aggiunta, la gestione medica
può includere la cessazione della terapia anticoagulante e/o anti-piastrinica, l’inversione
dell’anticoagulazione, o il supporto piastrinico. La conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente
Negli studi clinici nell'epatite cronica da HCV, è stata riportata un’incidenza più alta di sanguinamento
A seguito della interruzione della terapia, i pazienti devono essere monitorati per qualsiasi segno o sintomo
di sanguinamento gastrico.
Formazione di reticolina nel midollo osseo e rischio di fibrosi del midollo osseo
Eltrombopag può aumentare il rischio di sviluppo o progressione di fibre di reticolina all'interno del midollo
osseo. Come per altri agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R), la rilevanza di queste alterazioni
non è stata ancora stabilita.
Prima di iniziare eltrombopag, si deve esaminare attentamente lo striscio di sangue periferico per stabilire il
livello di base delle anomalie morfologiche cellulari. Dopo l’identificazione di una dose stabile di
eltrombopag, deve essere effettuato mensilmente un emocromo completo, con conta differenziale dei globuli
bianchi. Se si osservano cellule immature o displastiche, si deve esaminare lo striscio di sangue periferico
per la presenza di nuove anomalie morfologiche (ad esempio, globuli rossi a goccia (dacriociti) e nucleati,
globuli bianchi immaturi) o di un peggioramento delle stesse o citopenia. Se il paziente sviluppa nuove
anomalie morfologiche o un peggioramento delle stesse o citopenia, si deve interrompere il trattamento con
eltrombopag e prendere in considerazione una biopsia midollare, comprensiva della valutazione per la
fibrosi.
Progressione della Sindrome Mielodisplastica (SMD) esistente
Esiste un rischio teorico riguardo il fatto che gli agonisti di TPO-R possano stimolare la progressione di
neoplasie ematologiche esistenti come la SMD. Gli agonisti del TPO-R sono fattori di crescita che inducono
proliferazione e differenziamento delle cellule progenitrici trombopoietiche, e produzione di piastrine. Il
TPO-R è espresso in modo predominante sulla superficie delle cellule della linea mieloide.
Negli studi clinici con un agonista del TPO-R in pazienti con SMD, sono stati osservati casi di aumento
transitorio della conta delle cellule blastiche e sono stati riportati casi di progressione di malattia, da SMD a
leucemia mieloide acuta (LMA).
La diagnosi di ITP o SAA nei pazienti adulti e anziani deve essere confermata escludendo altre patologie che
presentano trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di SMD. Si deve prendere in
considerazione di effettuare aspirato e biopsia midollare nel corso della malattia e del trattamento,
particolarmente nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con sintomi sistemici o segni anomali quali un
aumento delle cellule blastiche periferiche.
L’efficacia e la sicurezza di Eltrombopag Cipla non sono state stabilite nel trattamento della trombocitopenia
dovuta a SMD. Eltrombopag Cipla non deve essere utilizzato al di fuori degli studi clinici per il trattamento
della trombocitopenia dovuta a SMD.
Anomalie citogenetiche e progressione della SMD/LMA nei pazienti con SAA
È noto che possano svilupparsi anomalie citogenetiche in pazienti con SAA. Non è noto se eltrombopag
aumenti il rischio di anomalie citogenetiche nei pazienti con SAA. Nello studio clinico di fase II nella SAA
refrattaria in cui eltrombopag è stato utilizzato ad una dose iniziale di 50 mg/die (aumentata ogni 2 settimane
fino a un massimo di 150 mg/die) (ELT112523), l'incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata
osservata nel 17,1% dei pazienti adulti [7/41 (di cui 4 presentavano alterazioni del cromosoma 7)]. Il tempo
mediano durante lo studio per la comparsa di un’anomalia citogenetica è stato di 2,9 mesi.
Nello studio clinico di fase II nella SAA refrattaria in cui eltrombopag è stato somministrato alla dose di 150
mg/die (con modifiche della dose in base all’etnia o all’età come indicato) (ELT116826), l’incidenza di nuove
anomalie citogenetiche è stata osservata nel 22,6% dei pazienti adulti [7/31 (dove 3 pazienti presentavano
alterazioni del cromosoma 7). Tutti i 7 pazienti avevano valori citogenetici normali al basale. Sei pazienti
avevano anomalia citogenetica al terzo mese di terapia con eltrombopag e un paziente aveva anomalia
citogenetica al sesto mese.
Negli studi clinici con eltrombopag nella SAA, nel 4% dei pazienti (5/133) è stata diagnosticata una SMD. Il
tempo mediano alla diagnosi dall'inizio del trattamento con eltrombopag è stato di tre mesi.
Per i pazienti con SAA refrattari o fortemente pretrattati e sottoposti a precedente terapia immunosoppressiva,
è consigliato l'esame del midollo osseo con aspirato per citogenetica prima di iniziare eltrombopag, a 3 mesi
di trattamento e ogni 6 mesi successivamente. In caso di rilevazione di nuove anomalie citogenetiche, si deve
Alterazioni oculari
Cataratta è stata osservata negli studi tossicologici di eltrombopag nei roditori (vedere paragrafo 5.3). Negli
studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia
con interferone (n=1 439), è stata riportata la progressione di una pre-esistente cataratta al basale o la
comparsa di una nuova cataratta nell’8% del gruppo eltrombopag e nel 5% del gruppo placebo. Emorragie
retiniche, soprattutto di Grado 1 o 2, sono state riportate nei pazienti con epatite cronica da HCV che
ricevevano interferone, ribavirina ed eltrombopag (2% del gruppo eltrombopag e 2% del gruppo placebo). Le
emorragie si sono verificate sulla superficie della retina (preretiniche), sotto la retina (subretiniche), o
all’interno del tessuto retinico. Si raccomanda il monitoraggio oftalmologico routinario dei pazienti.
Prolungamento QT/QTc
Uno studio sul QTc in volontari sani alla dose di 150 mg di eltrombopag al giorno non ha mostrato un effetto
clinicamente significativo sulla ripolarizzazione cardiaca. E’ stato riportato il prolungamento dell’intervallo
QTc negli studi clinici con pazienti con ITP e con pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV. Il
significato clinico di questi casi di prolungamento del QTc non è noto.
Perdita della risposta ad eltrombopag
Una perdita della risposta o un fallimento nel mantenere la risposta piastrinica al trattamento con
eltrombopag entro l'intervallo terapeutico raccomandato deve attivare la ricerca dei fattori causali, incluso un
aumento della reticolina nel midollo osseo.
Popolazione pediatrica
Le avvertenze e precauzioni per ITP sopra menzionate sono applicate anche alla popolazione pediatrica.
Interferenze con esami di laboratorio
Eltrombopag è molto colorato e quindi ha il potenziale per interferire con alcuni esami di laboratorio. Nei
pazienti che assumono Eltrombopag Cipla sono state segnalate alterazioni del colore del siero e interferenze con
i tests della bilirubina totale e della creatinina. Se i risultati di laboratorio e le osservazioni cliniche sono
incoerenti, ripetere il test utilizzando un altro metodo può aiutare a determinare la validità del risultato.
Informazioni sugli eccipienti
Eltrombopag Cipla 25 mg. 50 mg e 75 mg
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè
essenzialmente ‘senza sodio’.
Eltrombopag Cipla 50 mg
Giallo arancio
Può causare reazioni allergiche.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Effetti di eltrombopag sugli altri medicinali
Inibitori della HMG CoA riduttasi
La somministrazione a 39 soggetti adulti sani di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 5 giorni con una
dose singola da 10 mg di rosuvastatina, substrato di OATP1B1 e BCRP, ha aumentato la C plasmatica di
rosuvastatina del 103% (90% intervallo di confidenza [IC]: 82%, 126%) e la AUC del 55% (90% IC: 42%,
69%). Sono attese anche interazioni con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, incluse atorvastatina,
fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina. In caso di co-somministrazione con eltrombopag, si
deve prendere in considerazione una riduzione della dose delle statine e deve essere intrapreso un attento
monitoraggio delle reazioni avverse delle statine (vedere paragrafo 5.2).
Substrati OATP1B1 e BCRP
La co-somministrazione di eltrombopag e substrati di OATP1B1 (ad esempio metotrexato) e di BCRP (ad
esempio topotecan e metotrexato) deve essere intrapresa con cautela (vedere paragrafo 5.2).
Substrati del citocromo P450
Negli studi che hanno utilizzato microsomi epatici umani, eltrombopag (fino a 100  M) non ha mostrato
alcuna inibizione in vitro degli enzimi 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, e 4A9/11 del CYP450 ed è stato un
inibitore di CYP2C8 e CYP2C9 misurato utilizzando paclitaxel e diclofenac come substrati sonda. La
somministrazione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 7 giorni a 24 soggetti maschi sani non ha
inibito o indotto il metabolismo dei substrati sonda per 1A2 (caffeina), 2C19 (omeprazolo), 2C9
(flurbiprofene), o 3A4 (midazolam) nell’uomo. Nessuna interazione clinicamente significativa è attesa
quando eltrombopag ed i substrati CYP450 sono somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.2).
Inibitori della Proteasi dell’HCV
Non è richiesta una modifica della dose quando eltrombopag è co-somministrato con telaprevir o boceprevir.
La co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con telaprevir 750 mg ogni 8 ore non ha
alterato l’esposizione plasmatica di telaprevir.
La co-somministrazione di una singola dose di eltrombopag 200 mg con boceprevir 800 mg ogni 8 ore non ha
alterato l’AUC plasmatica di boceprevir, ma ha aumentato la C del 20% e diminuito la C del 32%.
Non è stata stabilita la rilevanza clinica della diminuzione della C : si raccomanda un più attento
monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell’HCV.
Effetti degli altri medicinali su eltrombopag
Ciclosporina
Una riduzione dell'esposizione ad eltrombopag è stata osservata con la co-somministrazione di 200 mg e 600
mg di ciclosporina (inibitore di BCRP). La co-somministrazione di ciclosporina 200 mg ha ridotto la C e
l’AUC di eltrombopag rispettivamente del 25% e 18%. La co-somministrazione di ciclosporina 600 mg ha
ridotto la C e l’AUC di eltrombopag rispettivamente del 39% e 24%. La modifica della dose di
eltrombopag durante il corso del trattamento è consentita sulla base della conta piastrinica del paziente
(vedere paragrafo 4.2). La conta piastrinica deve essere monitorata almeno settimanalmente per 2 o
3 settimane, quando eltrombopag è co-somministrato con ciclosporina. Potrebbe essere necessario aumentare
la dose di eltrombopag sulla base dei risultati della conta piastrinica.
Cationi polivalenti (chelazione)
Eltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco. La
somministrazione di una singola dose da 75 mg di eltrombopag con un antiacido contenente un catione
polivalente (1 524 mg di idrossido di alluminio e 1 425 mg di carbonato di magnesio) riduce la AUC
plasmatica di eltrombopag fino al 70% (90% IC: 64%, 76%) e la C fino al 70% (90% IC: 62%, 76%).
Eltrombopag deve essere assunto almeno 2 ore prima o 4 ore dopo ogni prodotto del tipo antiacidi, prodotti
caseari o integratori minerali contenenti cationi polivalenti per evitare una significativa riduzione
dell’assorbimento di eltrombopag dovuta alla chelazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Lopinavir/ritonavir
La co-somministrazione di eltrombopag con lopinavir/ritonavir può causare una riduzione della
una singola dose di 100 mg di eltrombopag con una dose ripetuta di 400/100 mg di lopinavir/ritonavir due
volte al giorno ha determinato una riduzione della AUC di eltrombopag del 17% (90% IC: 6,6%; 26,6%).
Pertanto deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag in concomitanza a lopinavir/ritonavir.
La conta piastrinica deve essere attentamente monitorata per assicurare una gestione clinica appropriata della
dose di eltrombopag quando la terapia con lopinavir/ritonavir venga iniziata o interrotta.
Inibitori e induttori di CYP1A2 e CYP2C8
Eltrombopag è metabolizzato attraverso vie multiple che includono CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, e
UGT1A3 (vedere paragrafo 5.2). E’ improbabile che medicinali che inibiscono o inducono un singolo enzima
influiscano in modo significativo sulle concentrazioni plasmatiche di eltrombopag, mentre medicinali che
inibiscono o inducono enzimi multipli hanno la potenzialità di aumentare (ad esempio fluvoxamina) o
Inibitori della Proteasi dell’HCV
I risultati di uno studio di farmacocinetica di interazione farmaco-farmaco mostrano che la co-
somministrazione di dosi ripetute di boceprevir 800 mg ogni 8 ore o telaprevir 750 mg ogni 8 ore con una
singola dose di eltrombopag 200 mg non ha alterato l’esposizione plasmatica di eltrombopag a livelli
clinicamente significativi.
Medicinali per il trattamento della ITP
I medicinali utilizzati negli studi clinici nel trattamento della ITP in associazione con eltrombopag
includevano corticosteroidi, danazolo, e/o azatioprina, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), e
immunoglobuline anti-D. La conta piastrinica deve essere monitorata quando eltrombopag viene
somministrato in associazione con altri medicinali per il trattamento della ITP, per evitare che la conta
piastrinica sia fuori dell'intervallo raccomandato (vedere paragrafo 4.2).
Interazione con il cibo
La somministrazione di eltrombopag in compresse o polvere per sospensione orale con un pasto ad alto
contenuto di calcio (es. un pasto che includeva prodotti caseari) ha significativamente ridotto l’AUC e la
pasto ad alto contenuto di calcio o cibi a basso contenuto di calcio [<50 mg di calcio] non ha alterato
l’esposizione plasmatica di eltrombopag a livelli clinicamente significativi (vedere paragrafo 4.2).
La somministrazione di una singola dose di eltrombopag 50 mg in compresse con una colazione standard
ricca di calorie e ricca di grassi che includeva prodotti caseari ha ridotto l’AUC plasmatica media del 59%
e la C plasmatica media del 65%.
La somministrazione di una singola dose di eltrombopag 25 mg in polvere per sospensione orale con un
pasto ad alto contenuto di calcio, moderato di grassi e moderatamente calorico ha ridotto l’AUC
plasmatica media del 75% e la C plasmatica media del 79%. Questa diminuzione dell’esposizione è stata
attenuata quando una singola dose di eltrombopag 25 mg polvere per sospensione orale è stata somministrata
2 ore prima di un pasto ad alto contenuto di calcio (l’AUC media era diminuita del 20% e la C media
del 14%).
Il cibo a basso contenuto di calcio (calcio <50 mg), compresi frutta, prosciutto crudo, manzo e succo di frutta
non fortificato (senza aggiunta di calcio, magnesio o ferro), latte di soia non fortificato e grano non
fortificato, non ha avuto un impatto significativo sull’esposizione plasmatica di eltrombopag,
indipendentemente dal contenuto di calorie e di grassi (vedere paragrafo 4.2 e 4.5).
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi sono dati, o esistono dati in quantità limitata, relativi all’impiego di eltrombopag in donne in
gravidanza. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio
potenziale per l’uomo non è noto.
Eltrombopag Cipla non è raccomandato durante la gravidanza.
Donne in età fertile / Contraccezione negli uomini e nelle donne
Eltrombopag Cipla non è raccomandato nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi.
Allattamento
Non è noto se eltrombopag / i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi nell’animale hanno
mostrato che eltrombopag è probabilmente escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3); pertanto non si può
escludere un rischio per il bambino che viene allattato. Si deve prendere una decisione se interrompere
l’allattamento o continuare/astenersi dalla terapia con Eltrombopag Cipla, valutando il beneficio
dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
La fertilità non è stata influenzata nei ratti maschi e femmine a esposizioni che erano confrontabili a quelle
nell’uomo. Tuttavia il rischio per l’uomo non può essere escluso (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Eltrombopag altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Lo stato clinico
del paziente e il profilo delle reazioni avverse di eltrombopag inclusi capogiri e mancanza di vigilanza,
devono essere tenuti presenti quando si considera la capacità del paziente di svolgere attività che richiedono
giudizio, abilità motorie e cognitive.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Trombocitopenia autoimmune in pazienti adulti e pediatrici
La sicurezza di Eltrombopag è stata valutata in pazienti adulti (N=763) sulla base dell’insieme degli studi in
doppio cieco, controllati con placebo TRA100773A e B, TRA102537 (RAISE) e TRA113765, in cui 403
pazienti sono stati esposti a Eltrombopag e 179 pazienti a placebo, in aggiunta ai dati ottenuti dagli studi in
aperto completati (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) e TRA112940 (vedere
paragrafo 5.1). I pazienti hanno ricevuto il farmaco in studio per un massimo di 8 anni (in EXTEND). Le più
importanti reazioni avverse gravi erano l'epatotossicità e gli eventi trombotici/tromboembolici. Le più comuni
reazioni avverse che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano nausea, diarrea, aumento di
alanina aminotrasferasi e dolore dorsale.
La sicurezza di Eltrombopag in pazienti pediatrici (età compresa tra 1 e 17 anni) con ITP precedentemente
trattata è stata dimostrata in due studi (N=171) (vedere paragrafo 5.1). PETIT2 (TRA115450) era uno studio
in due parti, doppio cieco e in aperto, randomizzato, controllato con placebo. I pazienti sono stati
randomizzati 2:1 e hanno ricevuto Eltrombopag (n=63) o placebo (n=29), per un massimo di 13 settimane nel
periodo randomizzato dello studio. PETIT (TRA108062) era uno studio in tre parti, a coorti scaglionate, in
aperto e doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 e hanno
ricevuto Eltrombopag (n=44) o placebo (n=21), per un massimo di 7 settimane. Il profilo delle reazioni
avverse è risultato paragonabile a quello osservato negli adulti con alcune reazioni avverse aggiuntive,
segnate con ♦ nella seguente tabella. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti pediatrici di 1 anno e più
con ITP (≥3% e superiore al placebo) sono state infezioni del tratto respiratorio superiore, nasofaringite,
tosse, piressia, dolore addominale, dolore orofaringeo, mal di denti e rinorrea.
Trombocitopenia con infezione da HCV in pazienti adulti
Gli studi multicentrici ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 trattati con eltrombopag) e ENABLE 2
(TPL108390 n=805) erano randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo per valutare l’efficacia e la
sicurezza di Eltrombopag in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV che erano altrimenti eleggibili
ad iniziare una terapia antivirale. Negli studi per l’HCV la popolazione di sicurezza era costituita da tutti i
pazienti randomizzati che hanno ricevuto un medicinale in doppio cieco durante la parte 2 di ENABLE 1
(trattati con Eltrombopag n=450, trattati con placebo n=232) e ENABLE 2 (trattati con Eltrombopag n=506,
trattati con placebo n=252). I pazienti sono analizzati secondo il trattamento ricevuto (popolazione totale per
la sicurezza in doppio cieco, Eltrombopag n=955 e placebo n=484). Le più importanti reazioni avverse gravi
identificate erano epatotossicità e eventi trombotici / tromboembolici. Le reazioni avverse più comuni che si
sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano: mal di testa, anemia, appetito ridotto, tosse, nausea,
diarrea, iperbilirubinemia, alopecia, prurito, mialgia, febbre, stanchezza, malattia simil-influenzale, astenia,
brividi e edema.
Anemia aplastica severa in pazienti adulti
La sicurezza di Eltrombopag Cipla nell’anemia aplastica grave è stata valutata in uno studio clinico a braccio
singolo, in aperto (N=43) nel quale 11 pazienti (26%) sono stati trattati per >6 mesi e 7 pazienti (16%) sono
stati trattati per >1 anno (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate (in
almeno il 10% dei pazienti) includevano: cefalea, vertigini, tosse, dolore orofaringeo, rinorrea, nausea,
diarrea, dolore addominale, aumento delle transaminasi, artralgia, dolore agli arti, spasmi muscolari,
affaticamento e piressia.
Elenco delle reazioni avverse
Le reazioni avverse negli studi in pazienti adulti con ITP (N=763), negli studi in pazienti pediatrici con ITP
(N=171) e negli studi in infezione da HCV (N=1 520), negli studi in SAA (N=43) e nei rapporti post-
commercializzazione sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica secondo
MedDRA e per la frequenza. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le ADR sono
classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti. La categoria di frequenza corrispondente per ciascuna
reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune
(≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1 000 a <1/100); raro (≥1/10 000 a <1/1 000); molto raro (<1/10 000); e
non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Popolazione dello studio clinico in ITP

♦ Reazioni avverse ulteriori osservate in studi sulla popolazione pediatrica (da 1 a 17 anni).
L’aumento dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi può presentarsi
simultaneamente, sebbene a una frequenza più bassa.
Termine raggruppato con termini preferiti danno renale acuto e insufficienza renale.
Popolazione dello studio clinico in infezione da HCV (in associazione con terapia antivirale a base di
interferone e ribavirina)

Termine raggruppato con termini preferiti oliguria, insufficienza renale e compromissione renale
Popolazione dello studio clinico in SAA

Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Eventi trombotici/tromboembolici (ETE)
In 3 studi clinici controllati e 2 non controllati, tra i pazienti adulti con ITP che ricevevano eltrombopag
(n=446), 17 pazienti hanno presentato un totale di 19 eventi tromboembolici, che includevano (in ordine
decrescente di frequenza) trombosi venosa profonda (n=6), embolia polmonare (n=6), infarto miocardico
acuto (n=2), infarto cerebrale (n=2), embolia (n=1) (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio controllato con placebo (n=288, popolazione per la valutazione della sicurezza), dopo 2 settimane
di trattamento in preparazione di procedure invasive, 6 pazienti adulti su 143 (4%) con malattia epatica cronica
che ricevevano eltrombopag hanno presentato 7 ETE del sistema venoso portale e 2 pazienti su 145 (1%) del
gruppo trattato con placebo hanno presentato 3 ETE. Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno
presentato ETE con una conta piastrinica >200 000 / µl.
Non sono stati identificati specifici fattori di rischio in quei pazienti che hanno presentato un ETE, ad
eccezione di una conta piastrinica ≥200 000 / µl (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV (n=1 439), 38 pazienti su 955 (4%)
trattati con eltrombopag hanno presentato ETE e 6 pazienti su 484 (1%) nel gruppo trattato con placebo
hanno presentato ETE. La trombosi della vena porta è stato l’ETE più comune in entrambi i gruppi di
trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag versus <1% per il placebo) (vedere paragrafo 4.4). I
pazienti con bassi livelli di albumina (≤35 g/l) o punteggio MELD ≥10 hanno avuto un rischio due volte
superiore di ETE rispetto a quelli con livelli di albumina più alti; quelli di età ≥60 anni hanno avuto un
rischio 2 volte superiore di ETE in confronto ai pazienti più giovani.
Scompenso epatico (uso con interferone)
I pazienti con epatite cronica da HCV con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando
ricevono una terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati in pazienti trombocitopenici con
infezione da HCV, lo scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee,
peritonite batterica spontanea) è stato riportato più frequentemente nel braccio di eltrombopag (11%) rispetto
al braccio del placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤35 g/l) o punteggio MELD ≥10 al
basale, si è verificato un rischio 3 volte superiore di scompenso epatico e un aumento del rischio di evento
avverso fatale in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Eltrombopag deve essere
somministrato a tali pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. I pazienti
con queste caratteristiche devono essere attentamente controllati per i segni e i sintomi di scompenso epatico
(vedere paragrafo 4.4).
Epatotossicità
Negli studi clinici controllati in ITP cronica con eltrombopag sono stati osservati aumenti di ALT, AST e
bilirubina nel siero (vedere paragrafo 4.4).
Questi aumenti erano per lo più lievi (Grado 1-2), reversibili e non accompagnati da sintomi clinicamente
significativi che avrebbero indicato una compromissione della funzionalità epatica. Nei 3 studi controllati con
placebo condotti su adulti con ITP cronica, un paziente nel gruppo placebo e un paziente nel gruppo
eltrombopag hanno manifestato un'anomalia di grado 4 di un test epatico. In due studi controllati con placebo
in pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) con ITP cronica, ALT≥3 x ULN è stata osservata nel
4,7% e nello 0% dei gruppi eltrombopag e placebo rispettivamente.
In 2 studi clinici controllati in pazienti con HCV, ALT o AST≥3 x ULN è stata osservata nel 34% e nel 38%
dei gruppi eltrombopag e placebo rispettivamente. La maggior parte dei pazienti trattati con eltrombopag in
associazione a terapia con peginterferone/ribavirina presenterà iperbilirubinemia indiretta.
Complessivamente, una bilirubina totale ≥1,5 x ULN è stata osservata nel 76% e nel 50% dei gruppi
eltrombopag e placebo rispettivamente.
Nello studio di fase II a singolo braccio in monoterapia nella SAA refrattaria, ALT o AST>3 x ULN insieme a
bilirubina totale (indiretta) >1,5 x ULN sono state osservate nel 5% dei pazienti. É stata osservata bilirubina
totale >1,5 x ULN nel 14% dei pazienti.
Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento
Nei 3 studi clinici controllati in ITP, sono state osservate riduzioni transitorie della conta piastrinica a livelli
inferiori a quelli basali a seguito dell’interruzione del trattamento nell’8% del gruppo eltrombopag e nell’8%
del gruppo placebo, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).
Aumento della reticolina nel midollo osseo
Nell’ambito del programma, nessun paziente ha presentato evidenze di anomalie del midollo osseo
clinicamente rilevanti o segni clinici che indicassero disfunzione del midollo osseo. In un ridotto numero di
pazienti con ITP, il trattamento con eltrombopag è stato interrotto a causa della reticolina nel midollo osseo
(vedere paragrafo 4.4).
Anomalie citogenetiche
Nello studio clinico di fase II nella SAA refrattaria con eltrombopag ad una dose iniziale di 50 mg/die
(aumentata ogni 2 settimane fino ad un massimo di 150mg/die) (ELT112523), l'incidenza di nuove anomalie
citogenetiche è stata osservata nel 17,1% dei pazienti adulti [7/41 (dove 4 pazienti presentavano alterazioni
del cromosoma 7)]. Il tempo mediano di studio a un'anomalia citogenetica è stato di 2,9 mesi.
Nello studio clinico di fase II nella SAA refrattaria con eltrombopag alla dose di 150mg/die (con
modificazioni della dose in base all’etnia e all'età come indicato) (ELT116826), l'incidenza di nuove anomalie
citogenetiche è stata osservata nel 22,6% dei pazienti adulti [7/31 (dove 3 pazienti presentavano alterazioni
del cromosoma 7)]. Tutti e 7 i pazienti avevano una citogenetica normale al basale. Sei pazienti avevano
anomalia citogenetica al terzo mese di terapia con eltrombopag e un paziente presentava anomalia
citogenetica al sesto mese.
Neoplasie ematologiche
In tre pazienti (7%) nello studio clinico a braccio singolo, in aperto sulla SAA è stata diagnosticata la SMD
dopo il trattamento con eltrombopag, nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), la SMD o la LMA è
stata diagnosticata in 1/28 (4%) e 1/62 (2%) pazienti in ciascuno studio.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è
importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli
operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di
segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
4.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, la conta piastrinica può aumentare in modo eccessivo e dare luogo a complicanze
trombotiche/tromboemboliche. In caso di sovradosaggio occorre tenere in considerazione la
somministrazione orale di una preparazione contenente un catione metallico, come preparazioni a base di
calcio, alluminio o magnesio, per chelare eltrombopag e limitarne così l’assorbimento. La conta piastrinica
deve essere monitorata attentamente. Il trattamento con eltrombopag dovrà essere iniziato nuovamente in
accordo con le raccomandazioni posologiche e di somministrazione (vedere paragrafo 4.2).
Negli studi clinici vi è stata una segnalazione di sovradosaggio in cui il paziente ha ingerito 5.000 mg di
AST e stanchezza. Gli enzimi epatici misurati tra il Giorno 2 e 18 dopo l’ingestione avevano un picco della
AST a 1,6 volte l’ULN, e della ALT a 3,9 volte l’ULN, e della bilirubina totale a 2,4 volte l’ULN. La conta
piastrinica è stata di 672 000 / µl al giorno 18 dopo l’ingestione e la conta piastrinica massima è stata di
929.000 / µl. Tutti gli eventi si sono risolti senza sequele dopo il trattamento.
Poiché eltrombopag non è escreto per via renale in modo significativo ed è altamente legato alle proteine
plasmatiche, non ci si attende che l’emodialisi sia un metodo efficace per aumentare l’eliminazione di

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antiemorragici, altri emostatici sistemici, codice ATC: B02BX 05.
Meccanismo d’azione
La trombopoietina (TPO) è la principale citochina coinvolta nella regolazione della megacariopoiesi e nella
produzione di piastrine, ed è il ligante endogeno per il recettore del TPO (TPO-R). Eltrombopag interagisce
con il dominio transmembranario del TPO-R umano ed avvia il segnale a cascata simile ma non identico a
quello della TPO endogena, inducendo la proliferazione e la differenziazione dalle cellule progenitrici del
midollo osseo.
Efficacia e sicurezza clinica
Studi nella trombocitopenia immune (primaria) (ITP)
Due studi di Fase III, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo, RAISE (TRA102537) e
TRA100773B e due studi in aperto, REPEAT (TRA108057) e EXTEND (TRA105325) hanno valutato la
sicurezza e l’efficacia di eltrombopag in pazienti adulti con ITP precedentemente trattata.
Complessivamente, eltrombopag è stato somministrato a 277 pazienti con ITP per almeno 6 mesi e a 202
pazienti per almeno 1 anno. Lo studio di fase II a braccio singolo TAPER (CETB115J2411) ha valutato la
sicurezza e l’efficacia di eltrombopag e la sua capacità di indurre una risposta sostenuta a seguito di
interruzione del trattamento in 105 pazienti adulti con ITP che hanno mostrato una ricaduta o una mancata
risposta al trattamento di prima linea con corticosteroidi.
Studi in doppio-cieco controllati con placebo
RAISE: 197 pazienti con ITP sono stati randomizzati con rapporto 2:1, a eltrombopag (n=135) e a placebo
(n=62), e la randomizzazione è stata stratificata in base alla splenectomia, all’uso di medicinali di base per la
TPI e alla conta piastrinica basale. La dose di eltrombopag è stata aggiustata durante il periodo di trattamento di
6 mesi basandosi sulla conta piastrinica individuale. Tutti i pazienti hanno iniziato il trattamento con
eltrombopag 50 mg. Dal Giorno 29 alla fine del trattamento, dal 15 al 28% dei pazienti trattati con eltrombopag
sono stati mantenuti alla dose ≤25 mg e dal 29 al 53% hanno ricevuto 75 mg.
In aggiunta, i pazienti potevano ridurre progressivamente i medicinali per la ITP concomitanti e ricevere
trattamenti di salvataggio come indicato dalle linee guida di trattamento locali. Più della metà di tutti i
pazienti in ciascun gruppo di trattamento ha avuto ≥3 precedenti terapie per la ITP e il 36% ha subito in
precedenza la splenectomia.
La conta piastrinica mediana basale è stata di 16 000 / µl per entrambi i gruppi di trattamento e nel gruppo di
eltrombopag si manteneva al di sopra di 50 000 / µl a tutte le visite durante la terapia, ad iniziare dal Giorno 15;
invece la conta piastrinica mediana nel gruppo placebo rimaneva <30 000 / µl durante tutto lo studio.
La risposta della conta piastrinica tra 50 000-400 000 / µl in assenza di trattamento di salvataggio è stata
raggiunta da un numero di pazienti significativamente più elevato nel gruppo trattato con eltrombopag
durante il periodo di trattamento di 6 mesi, p <0,001. Il cinquantaquattro per cento dei pazienti trattati con
eltrombopag ed il 13% dei pazienti trattati con placebo hanno raggiunto questo livello di risposta dopo 6
settimane di trattamento. Una risposta piastrinica simile è stata mantenuta durante tutto lo studio, con il 52%
ed il 16% dei pazienti che rispondevano alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi.
Tabella 3 Risultati secondari di efficacia dallo studio RAISE

a Modello di regressione logistica aggiustato per le variabili della stratificazione randomizzata
b 21 su 63 (33%) pazienti trattati con eltrombopag che stavano assumendo un medicinale di base per la
ITP interrompevano permanentemente tutti i medicinali di base per la ITP.
Al basale, più del 70% dei pazienti con ITP di ciascun gruppo di trattamento ha segnalato sanguinamenti di
qualsiasi tipo (Grado 1-4 dell’OMS) e più del 20% ha segnalato sanguinamenti clinicamente significativi
(Grado 2-4 dell’OMS), rispettivamente. La proporzione di pazienti trattati con eltrombopag con
sanguinamenti di qualsiasi tipo (Gradi 1-4) e sanguinamenti clinicamente significativi (Gradi 2-4) si è ridotta
dal valore basale di circa il 50% dal Giorno 15 alla fine del trattamento durante tutto il periodo di trattamento
di 6 mesi.
TRA100773B: L’ endpoint primario di efficacia è stato la proporzione dei responders, definiti come pazienti
con ITP che hanno avuto un aumento della conta piastrinica a  50 000 / µl al Giorno 43 da un valore basale <30
000 / µl; i pazienti che si sono ritirati precocemente a causa di una conta piastrinica  200 000 / µl sono stati
considerati responders , quelli che hanno interrotto per qualsiasi altra ragione sono stati considerati non-
responders a prescindere dalla conta piastrinica. Un totale di 114 pazienti con ITP precedentemente trattata
sono stati randomizzati con rapporto 2:1 ad eltrombopag (n=76) ed a placebo (n=38).
Tabella 4 Risultati di efficacia dallo studio TRA100773B

a Modello di regressione logistica aggiustato per le variabili della stratificazione randomizzata
Sia nello studio RAISE che nel TRA100773B la risposta ad eltrombopag rispetto al placebo è stata simile a
prescindere dal medicinale per la ITP in uso, dalla splenectomia e dalla conta piastrinica basale (≤15 000 / µl,

15 000 / µl) alla randomizzazione.
Negli studi RAISE e TRA100773B nel sottogruppo dei pazienti affetti da ITP con conta piastrinica basale ≤15
000 / µl non è stato raggiunto il livello richiesto (>50 000 / µl) della conta piastrinica mediana, sebbene in
entrambi gli studi il 43% di questi pazienti trattati con eltrombopag rispondevano alla fine di periodo di
trattamento di 6 settimane. Inoltre, nello studio RAISE, il 42% dei pazienti con conta piastrinica basale ≤15
000 / µl trattati con eltrombopag rispondevano alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi. Dal quarantadue al
60% dei pazienti trattati con eltrombopag nello studio RAISE ha ricevuto 75 mg dal Giorno 29 alla fine del
trattamento.
Studi in aperto non controllati
REPEAT (TRA108057):
Questo studio in aperto, a dose ripetuta (3 cicli di 6 settimane di trattamento, intervallate da 4 settimane
senza trattamento) ha mostrato che l’uso episodico con cicli multipli di eltrombopag non ha determinato una
riduzione della risposta.
EXTEND (TRA105325):
Eltrombopag è stato somministrato a 302 pazienti con ITP in questo studio di prosecuzione in aperto, 218
hanno completato 1 anno, 180 hanno completato 2 anni, 107 hanno completato 3 anni, 75 hanno completato
4 anni, 34 hanno completato 5 anni e 18 hanno completato 6 anni. La conta piastrinica mediana al basale è
6 e 7 anni dello studio è stata di 85 000 / µl, 85 000 / µl, 105 000 / µl, 64 000 / µl, 75 000 / µl, 119 000 / µl e 76
000 / µl, rispettivamente.
TAPER (CETB115J2411):
Questo è stato uno studio a braccio singolo di fase II che ha coinvolto pazienti con ITP trattati con
eltrombopag dopo fallimento del trattamento di prima linea con corticosteroidi indipendentemente dal tempo
dalla diagnosi. Un totale di 105 pazienti sono stati arruolati nello studio e hanno iniziato un trattamento con
eltrombopag 50 mg una volta al giorno (25 mg una volta al giorno per pazienti di origine asiatica/sud-est
asiatica). La dose di eltrombopag è stata regolata durante il periodo di trattamento sulla base delle singole
conte piastriniche con l’obiettivo di raggiungere una conta piastrinica ≥100 000 / µl.
Dei 105 pazienti arruolati nello studio e che hanno ricevuto almeno una dose di eltrombopag, rispettivamente
69 pazienti (65,7%) hanno completato il trattamento e 36 pazienti (34,3%) hanno interrotto il trattamento in
anticipo.
Analisi della risposta sostenuta fuori dal trattamento
L’endopoint primario è stato la percentuale di pazienti con risposta sostenuta fuori dal trattamento fino al
Mese 12. I pazienti che hanno raggiunto una conta piastrinica ≥100 000/µl e mantenuto conte piastriniche
attorno a 100 000/µl per 2 mesi (nessuna conta inferiore a 70 000/µl) erano eleggibili per la riduzione e
l’interruzione del trattamento. Per ritenere di aver raggiunto una risposta sostenuta fuori dal trattamento, un
paziente doveva mantenere conte piastriniche ≥30 000/µl, in assenza di eventi di sanguinamento o impiego di
terapia di salvataggio, sia durante il periodo di riduzione del trattamento che dopo l’interruzione del
trattamento fino al Mese 12.
La durata della riduzione è stata personalizzata sulla base della dose iniziale e della risposta del paziente. Lo
schema di riduzione ha raccomandato riduzioni della dose di 25 mg ogni 2 settimane in presenza di conta
piastrinica stabile. Dopo la riduzione della dose giornaliera a 25 mg per 2 settimane, la dose di 25 mg è stata
poi somministrata solamente a giorni alterni per 2 settimane fino all’interruzione del trattamento. La riduzione
è stata applicata in piccoli decrementi di 12,5 mg ogni seconda settimana per pazienti di origine
est-/sudest-asiatica. In caso di ricaduta (definita come conta piastrinica <30 000/µl), ai pazienti è stato offerto
un nuovo ciclo di trattamento con eltrombopag alla dose iniziale appropriata.
Ottantanove pazienti (84,8%) hanno raggiunto una risposta completa (conta piastrinica ≥100 000/µl) (Step 1,
Tabella 5) e 65 pazienti (61,9%) hanno mantenuto la risposta completa per almeno 2 mesi senza conte
piastriniche inferiori a 70 000/µl (Step 2, Tabella 5). Quarantaquattro pazienti (41,9%) sono stati in grado di
ricevere una riduzione della dose di eltrombopag fino all’interruzione del trattamento mantenendo conte
piastriniche ≥30 000/µl in assenza di eventi di sanguinamento o impiego di terapia di salvataggio (Step 3,
Tabella 5).
Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario dimostrando che eltrombopag era in grado di indurre una
risposta sostenuta fuori dal trattamento, in assenza di eventi di sanguinamento o impiego di terapia di
salvataggio, entro il Mese 12 in 32 dei 105 pazienti arruolati (30,5%; p<0.0001; 95% CI: 21,9, 40,2) (Step 4,
Tabella 5). Entro il Mese 24, 20 dei 105 pazienti arruolati (19,0%; 95% CI: 12,0, 27,9) hanno mantenuto una
risposta sostenuta fuori dal trattamento in assenza di eventi di sanguinamento o impiego di terapia di
salvataggio (Step 5, Tabella 5).
La durata mediana della risposta sostenuta dopo l’interruzione del trattamento al Mese 12 è stata di 33,3
settimane (min-max: 4-51), e la durata media della risposta sostenuta dopo l’interruzione del trattamento al
Mese 24 è stata 88,6 settimane (min-max: 57-107).
A seguito della riduzione della dose e dell’interruzione del trattamento con eltrombopag, 12 pazienti hanno
mostrato perdita della risposta, 8 di loro hanno ricominciato eltrombopag e 7 hanno presentato una risposta di
recupero.
Durante il follow-up di 2 anni, 6 pazienti su 105 (5,7%) hanno presentato eventi tromboembolici, dei quali 3
pazienti (2,9%) hanno presentato trombosi venosa profonda, 1 paziente (1,0%) ha presentato trombosi venosa
superficiale, 1 paziente (1,0%) ha presentato trombosi del seno cavernoso, 1 paziente (1,0%) ha presentato
eventi cerebrovascolari e 1 paziente (1,0%) ha presentato embolismo polmonare. Dei 6 pazienti, 4 pazienti
hanno presentato eventi tromboembolici che sono stati riportati come di Grado 3 o superiore, e 4 pazienti
hanno presentato eventi tromboembolici che sono stati riportati come seri. Non sono stati riportati casi fatali.
Venti su 105 pazienti (19,0%) hanno presentato eventi emorragici da lievi a gravi durante il trattamento prima
dell’inizio della riduzione. Cinque su 65 pazienti (7,7%) che hanno iniziato la riduzione, hanno presentato
eventi emorragici da lievi a moderati durante la riduzione. Durante la riduzione non si è verificato alcun
evento emorragico grave. Due su 44 pazienti (4,5%) che hanno ridotto e interrotto il trattamento con
eltrombopag hanno presentato eventi emorragici da lievi a moderati dopo l’interruzione del trattamento fino
al Mese 12. Durante questo periodo non si è verificato alcun evento emorragico grave. Nessuno dei pazienti
che hanno interrotto eltrombopag e che sono entrati nel secondo anno di follow-up ha presentato eventi
emorragici durante il secondo anno. Due eventi di emorragia intracranica fatale sono stata riportati durante i
due anni di follow-up. Entrambi gli eventi si sono presentati nel corso del trattamento, non nel contesto della
riduzione. Gli eventi non sono stati considerati come correlati al trattamento in studio.
L’analisi generale di sicurezza è coerente con i dati riportati in precedenza e la valutazione del beneficio
rischio è rimasta invariata per l’impiego di eltrombopag in pazienti con ITP.
Tabella 5 Percentuale di pazienti con risposta sostenuta fuori dal trattamento al Mese 12 e al Mese
24 (full analysis set) nello studio TAPER

Risultati della risposta all’analisi del trattamento nel tempo dalla diagnosi di ITP
E’ stata condotta una analisi ad-hoc sui 105 pazienti in base al tempo dalla diagnosi di ITP per valutare la
risposta ad eltrombopag attraverso quattro differenti categorie di ITP sulla base del tempo dalla diagnosi
(ITP di nuova diagnosi <3 mesi, ITP persistente da 3 a <6 mesi, ITP persistente da 6 a ≤12 mesi e ITP
cronica >12 mesi). Il 49% dei pazienti (n=51) ha avuto una diagnosi di ITP <3 mesi, il 20% (n=21) da 3 a
<6 mesi, 17% (n=18) da 6 a <12 mesi e il 14% (n=15) da >12 mesi.
Fino alla data limite (22 ottobre 2021), i pazienti sono stati esposti ad eltrombopag per una durata mediana
(Q1-Q3) di 6,2 mesi (2,3-12,0 mesi). La conta piastrinica mediana (Q1-Q3) al basale era di 16 000 / µl (7 800-
28 000 / µl).
La risposta piastrinica, definita come conta piastrinica ≥50 000 / µl almeno una volta entro la settimana 9
senza terapia di salvataggio, è stata raggiunta nell’84% (95% CI: da 71% a 93%) dei pazienti con ITP di
nuova diagnosi, nel 91% (95% CI: da 70% a 99%) e nel 94% (95% CI: da 73% a 100%) dei pazienti con ITP
persistente (ovvero con diagnosi di ITP da 3 a <6 mesi e da 6 a ≤12 mesi, rispettivamente), e nell’87% (95%
CI: da 60% a 98%) dei pazienti con ITP cronica.
Il tasso di risposta completa, definito come conta piastrinica ≥100 000 / µl almeno una volta entro la settimana
9 senza terapia di salvataggio, è stato 75% (95% CI: da 60% a 86%) in pazienti con ITP di nuova diagnosi,
76% (95% CI: da 53% a 92%) e 72% (95% CI: da 47% a 90%) in pazienti con ITP persistente (diagnosi di
ITP da 3 a <6 mesi e da 6 a ≤12 mesi, rispettivamente), e 87% (95% CI: da 60% a 98%) in pazienti con ITP
cronica.
Il tasso di risposta mantenuta, definita come conta piastrinica ≥50 000 / µl per almeno 6 su 8 valutazioni
consecutive senza terapia di salvataggio durante i primi 6 mesi di studio, è stato 71% (95% CI: da 56% a
83%) in pazienti con ITP di nuova diagnosi, 81% (95% CI: da 58% a 95%) e 72% (95% CI: da 47% a 90,3%)
in pazienti con ITP persistente (diagnosi di ITP da 3 a <6 mesi e da 6 a ≤12 mesi, rispettivamente), e 80%
(95% CI: da 52% a 96%) in pazienti con ITP cronica.
Quando valutata tramite la scala di valutazione del rischio di sanguinamento WHO, la proporzione di pazienti
con ITP di nuova diagnosi e ITP persistente senza sanguinamento alla settimana 4 si è aggirata tra 88% e 95%
in confronto all’intervallo da 37% a 57% al basale. Per i pazienti con ITP cronica è stata di 93% in confronto a
73% al basale.
La sicurezza di eltrombopag si è dimostrata coerente attraverso tutte le categorie di ITP ed in linea con il suo
profilo di sicurezza noto.
Non sono stati condotti studi clinici che hanno confrontato eltrombopag ad altre opzioni terapeutiche (es.
splenectomia). La sicurezza a lungo termine di eltrombopag deve essere considerata prima dell'inizio del
trattamento.
Popolazione pediatrica (età compresa tra 1 e 17 anni)
La sicurezza e l'efficacia di eltrombopag nei pazienti pediatrici è stata valutata in due studi.
TRA115450 (PETIT2): L'endpoint primario era la risposta sostenuta, definita come la percentuale di pazienti
trattati con eltrombopag, rispetto al placebo, che ha raggiunto una conta piastrinica ≥50 000/µl per almeno 6
settimane su 8 (in assenza di terapia di salvataggio), tra le settimane 5 e 12 durante il periodo randomizzato in
doppio cieco. I pazienti a cui era stata diagnosticata ITP cronica da almeno 1 anno e che erano refrattari o
recidivati ad almeno una terapia precedente per ITP o incapaci di continuare altri trattamenti per la ITP per una
ragione medica e avevano una conta piastrinica <30 000/µl. Novantadue pazienti sono stati randomizzati per età
in tre coorti (2: 1) ad eltrombopag (n=63) o placebo (n=29). La dose di eltrombopag è stata regolata sulla base
delle singole conte piastriniche.
Nel complesso, una percentuale significativamente superiore di pazienti nel gruppo di eltrombopag (40%) ha
raggiunto l'endpoint primario (Odds Ratio: 18,0 [95% CI: 2.3, 140,9] p <0,001), rispetto ai pazienti del
gruppo placebo (3%), che è risultata simile tra le tre coorti per età (Tabella 6).
Tabella 6 Tassi di risposta piastrinica sostenuta per età di coorte in pazienti pediatrici con ITP
cronica

Statisticamente un numero minore di pazienti trattati con eltrombopag ha richiesto un trattamento di
salvataggio durante il periodo randomizzato rispetto ai pazienti trattati con placebo (19% [12/63] vs 24%
[7/29], p=0,032).
Al basale, il 71% dei pazienti nel gruppo eltrombopag e il 69% nel gruppo placebo ha riportato
sanguinamenti (Gradi OMS 1-4). Alla settimana 12, la percentuale di pazienti trattati con eltrombopag che ha
riportato sanguinamento è stata ridotta della metà rispetto al basale (36%). In confronto, alla settimana 12, il
55% dei pazienti trattati con placebo non ha riportato alcun sanguinamento.
I pazienti sono stati autorizzati a ridurre o interrompere la terapia di base per la ITP solo durante la fase in
aperto dello studio e il 53% (8/15) dei pazienti è stato in grado di ridurre (n=1) o interrompere (n=7) la terapia
di base per la ITP, principalmente corticosteroidi, senza la necessità di ricorrere alla terapia di salvataggio.
TRA108062 (PETIT): L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che ha raggiunto una conta piastrinica
≥50 000/µl almeno una volta tra le settimane 1 e 6 del periodo randomizzato. Ai pazienti era stata diagnosticata
l’ITP da almento 6 mesi ed erano refrattari o recidivati ad almeno una terapia precedente per la ITP e con una
conta piastrinica <30 000/µl (n=67). Durante il periodo randomizzato dello studio, i pazienti sono stati
randomizzati per età in 3 coorti (2:1) ad eltrombopag (n=45) o placebo (n=22). La dose di eltrombopag è stata
regolata sulla base delle singole conte piastriniche.
Nel complesso, una percentuale significativamente superiore di pazienti del gruppo eltrombopag (62%)
rispetto a quella dei pazienti con placebo (32%) ha raggiunto l'endpoint primario (Odds
Ratio: 4.3 [95% CI: 1.4, 13.3] p=0,011).
Una risposta sostenuta è stata osservata nel 50% dei rispondenti iniziali in 20 delle 24 settimane nello studio
PETIT 2 e in 15 delle 24 settimane nello studio PETIT.
Studi nella trombocitopenia associata a epatite cronica da HCV
L’efficacia e la sicurezza di eltrombopag per il trattamento della trombocitopenia nei pazienti con infezione
da HCV sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo. ENABLE 1
ha utilizzato peginterferone alfa-2a più ribavirina per il trattamento antivirale e ENABLE 2 ha utilizzato
peginterferone alfa-2b più ribavirina. I pazienti non hanno ricevuto agenti antivirali ad azione diretta. In
entrambi gli studi sono stati arruolati i pazienti con una conta piastrinica <75 000/µl e sono stati stratificati in
base a conta piastrinica (da <50 000/µl e ≥50 000/µl a <75 000/µl), RNA dell'HCV allo screening
(<800 000 IU/ml e ≥800 000 IU/ml), e genotipo dell’HCV (genotipo 2/3, e genotipo 1/4/6).
Le caratteristiche della malattia allo stato basale erano simili in entrambi gli studi ed erano coerenti con la
popolazione dei pazienti con infezione da HCV con cirrosi compensata. La maggior parte dei pazienti
avevano il genotipo 1 di HCV (64%) e avevano fibrosi a ponte/cirrosi. Trentuno percento dei pazienti era
stato trattato in precedenza con terapie per l'infezione da HCV, principalmente interferone pegilato più
ribavirina. La conta mediana delle piastrine allo stato basale era di 59 500/µl in entrambi i gruppi di
trattamento: 0,8%, 28% e 72% dei pazienti reclutati avevano conte piastriniche <20 000/µl, <50 000/µl e
≥50 000/µl rispettivamente.
Gli studi consistevano di due fasi – una fase di pre-trattamento antivirale e una fase di trattamento antivirale.
Nella fase di pre-trattamento antivirale, i pazienti ricevevano eltrombopag in aperto per incrementare la conta
piastrinica a ≥90 000/µl per ENABLE 1 e ≥100 000/µl per ENABLE 2. Il tempo mediano per raggiungere
l’obiettivo di conta piastrinica ≥90 000/µl (ENABLE 1) o ≥100 000/µl (ENABLE 2) è stato di 2 settimane.
L’ endpoint primario di efficacia per entrambi gli studi era la risposta virologica sostenuta ( sustained virologic
response, SVR), definita come percentuale di pazienti con infezione da HCV con RNA dell'HCV non
rilevabile a 24 settimane dopo il completamento del periodo pianificato di trattamento.
In entrambi gli studi in infezione da HCV, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con
eltrombopag (n=201, 21%) ha ottenuto la SVR in confronto a quelli trattati con placebo (n=65, 13%) (vedere
Tabella 7). Il miglioramento nella percentuale di pazienti che avevano ottenuto la SVR è stato coerente in tutti
i sottogruppi negli strati di randomizzazione (conta piastrinica al basale (<50 000 vs . >50 000), carica virale
(<800 000 IU/ml vs . ≥800 000 IU/ml) e genotipo (2/3 vs . 1/4/6).
Tabella 7 Risposta virologica dei pazienti con infezione da HCV in ENABLE 1 e ENABLE 2

a Eltrombopag somministrato in associazione con peginterferone alfa-2a (180 µg una volta alla
settimana per 48 settimane per i genotipi 1/4/6; per 24 settimane per i genotipi 2/3) più ribavirina (da
800 a 1 200 mg al giorno in 2 dosi suddivise per via orale)
b Eltrombopag somministrato in associazione con peginterferone alfa-2b (1,5 µg/kg una volta alla
settimana per 48 settimane per il genotipo 1/4/6; per 24 settimane per il genotipo 2/3) più ribavirina (da
800 a 1 400 mg per via orale in 2 dosi suddivise)
c Il target della conta piastrinica era  90 000/µl per ENABLE 1 e  100 000/µl per ENABLE 2. Per
ENABLE 1, 682 pazienti sono stati randomizzati alla fase di trattamento antivirale; tuttavia 2 pazienti
hanno poi ritirato il consenso prima di ricevere la terapia antivirale
d valore p <0.05 per eltrombopag versus placebo
e 64% dei pazienti partecipanti allo studio ENABLE 1 e ENABLE 2 avevano il genotipo 1
f Analisi post-hoc
Altre osservazioni secondarie degli studi includevano quanto segue: un numero significativamente inferiore di
pazienti trattati con eltrombopag aveva interrotto prematuramente la terapia antivirale in confronto a quelli
trattati con placebo (45% vs . 60%, p=<0,0001). Una percentuale maggiore di pazienti trattati con eltrombopag
non ha richiesto nessuna riduzione della dose antivirale rispetto a quelli trattati con placebo (45% versus
27%). Il trattamento con eltrombopag ha ritardato e diminuito il numero di riduzioni della dose di
peginterferone.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Farmacocinetica
I dati relativi alla concentrazione plasmatica di eltrombopag – tempo raccolti in 88 pazienti con ITP negli
studi TRA100773A e TRA100773B sono stati combinati con i dati di 111 soggetti adulti sani in una analisi
farmacocinetica di popolazione. Si presentano le stime dei valori di AUC e C plasmatiche di
eltrombopag nei pazienti con ITP (Tabella 8).
Tabella 8 Media geometrica (95% intervallo di confidenza) dei parametri farmacocinetici plasmatici
di eltrombopag allo stato stazionario in adulti con ITP

a Stime di AUC e C basate su valori farmacocinetici post-hoc di popolazione.
I dati delle concentrazioni plasmatiche nel tempo di eltrombopag raccolti in 590 pazienti con infezione da
HCV arruolati negli studi di fase III TPL103922/ENABLE 1 e TPL108390/ENABLE 2 sono stati combinati
con i dati di pazienti con infezione da HCV arruolati nello studio di fase II TPL102357 e di soggetti adulti
sani in un’analisi di farmacocinetica di popolazione. Le stime di C e AUC plasmatiche di eltrombopag
nei pazienti con infezione da HCV arruolati negli studi di fase III vengono elencate per ogni dose nella
Tabella 9.
Tabella 9 Media geometrica (95% CI) allo steady-state dei parametri farmacocinetici plasmatici di
eltrombopag nei pazienti con infezione cronica da HCV

I dati presentati come media geometrica (95% CI).
AUC e C basate su stime post-hoc di farmacocinetica di popolazione alla dose più alta nei dati di
ciascun paziente.
Assorbimento e biodisponibilità
Eltrombopag è assorbito con un picco di concentrazione che si presenta da 2 a 6 ore dopo la somministrazione
orale. La somministrazione di eltrombopag in concomitanza con antiacidi e altri prodotti contenenti cationi
polivalenti, come i prodotti caseari ed i supplementi minerali riduce in modo significativo l’esposizione a
eltrombopag (vedere paragrafo 4.2) . In uno studio di biodisponibilità relativa negli adulti, la polvere per
sospensione orale di eltrombopag ha raggiunto una AUC plasmatica superiore del 22% rispetto alla
formulazione in compresse rivestite con film. La biodisponibilità orale assoluta di eltrombopag dopo
somministrazione nell’uomo non è stata definita. In base all’escrezione urinaria e ai metaboliti eliminati nelle
feci, l’assorbimento orale delle sostanze correlate al farmaco a seguito della somministrazione di una singola
dose di una soluzione da 75 mg di eltrombopag è stato stimato che sia almeno del 52%.
Distribuzione
Eltrombopag è altamente legato alle proteine plasmatiche umane (>99,9%), in modo predominante
all’albumina. Eltrombopag è un substrato di BCRP, ma non è un substrato di P-glicoproteina o di OATP1B1.
Biotrasformazione
Eltrombopag è metabolizzato in primis attraverso scissione, ossidazione e coniugazione con acido
glucuronico, glutatione o cisteina. In uno studio nell’uomo con farmaco radio-marcato, eltrombopag
rappresenta circa il 64% dell’AUC plasmatica del carbone radiomarcato. Sono stati trovati anche metaboliti
minori dovuti a glucuronidazione e ossidazione. Studi in vitro suggeriscono che CYP1A2 e CYP2C8 sono
UGT1A3 sono responsabili della glucuronidazione, ed i batteri del tratto gastrointestinale inferiore possono
essere responsabili della scissione.
Eliminazione
Una volta assorbito, eltrombopag è ampiamente metabolizzato. La via predominante di escrezione di
eltrombopag è attraverso le feci (59%) con il 31% della dose ritrovata nelle urine come metaboliti. Il
composto immodificato (eltrombopag) non è individuato nelle urine. Eltrombopag immodificato escreto nelle
feci rappresenta circa il 20% della dose. L’emivita plasmatica di eliminazione di eltrombopag è di circa 21-32
ore.
Interazioni farmacocinetiche
Sulla base di uno studio nell’uomo con eltrombopag radiomarcato, la glucuronidazione gioca un ruolo minore
enzimi UGT in vitro . Interazioni clinicamente significative con farmaci che implicano la glucuronidazione
non sono previste a causa del limitato contributo dei singoli enzimi UGT nella glucuronidazione di
eltrombopag e dei potenziali medicinali co-somministrati.
Circa il 21% di una dose di eltrombopag potrebbe essere sottoposto a metabolismo ossidativo. Studi nel
microsoma epatico umano hanno identificato CYP1A2 e CYP2C8 come gli enzimi responsabili della
vivo (vedere paragrafo 4.5)
Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag è un inibitore del trasportatore OATP1B1 ed è un inibitore
del trasportatore BCRP ed eltrombopag in uno studio di interazioni cliniche aumenta l’esposizione di
OATP1B1 e BCRP del substrato rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5). Negli studi clinici con eltrombopag, è
stata raccomandata una riduzione del 50% della dose delle statine.
Eltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco (vedere
paragrafi 4.2 e 4.5).
Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag non è un substrato per il polipeptide trasportatore dell'anione
organico, OATP1B1, ma è un inibitore di questo trasportatore (valore CI di 2,7 μM [1,2 μg/ml)]. Studi in
vitro hanno anche dimostrato che eltrombopag è substrato e inibitore di BCRP ( breast cancer resistance
protein ) (valore CI di 2,7 μM [1,2 μg/ml]).
Popolazioni speciali di pazienti
Compromissione renale
La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione di eltrombopag in pazienti adulti
con compromissione renale. Dopo somministrazione di una singola dose da 50 mg, l’AUC di eltrombopag
è stata dal 32% al 36% più bassa nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, e del 60% più
bassa nei pazienti con compromissione renale grave, in confronto ai volontari sani. Vi è stata una sostanziale
variabilità ed una significativa sovrapposizione nelle esposizioni tra i pazienti con compromissione renale ed i
volontari sani. Le concentrazioni di eltrombopag libero (attivo) per questo medicinale altamente legato alle
proteine non sono state misurate. I pazienti con compromissione della funzionalità renale devono usare
eltrombopag con cautela e sotto un attento monitoraggio, ad esempio effettuando il controllo della creatinina
sierica e/o le analisi delle urine (vedere paragrafo 4.2). L’efficacia e la sicurezza di eltrombopag non sono
state stabilite nei pazienti sia con compromissione renale da moderata a grave che con compromissione
epatica.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione di eltrombopag in pazienti adulti
con compromissione epatica. Dopo la somministrazione di una singola dose da 50 mg, l’AUC di
eltrombopag è stata del 41% più alta nei pazienti con compromissione epatica lieve, e dall’80% al 93% più
alta nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, in confronto a volontari sani. Vi è stata una
sostanziale variabilità ed una significativa sovrapposizione nelle esposizioni tra i pazienti con
compromissione epatica ed i volontari sani. Le concentrazioni di eltrombopag libero (attivo) per questo
medicinale altamente legato alle proteine non sono state misurate.
L’influenza della compromissione epatica sulla farmacocinetica di eltrombopag a seguito di ripetute
somministrazioni è stata valutata utilizzando una analisi di farmacocinetica di popolazione in 28 adulti sani e
in 714 pazienti con compromissione epatica (673 pazienti con infezione da HCV e 41 pazienti con malattia
epatica cronica di altra eziologia). Di questi 714 pazienti, 642 avevano compromissione epatica lieve, 67
compromissione epatica moderata e 2 compromissione epatica grave. Rispetto ai volontari sani, i pazienti con
compromissione epatica lieve avevano valori plasmatici di AUC di eltrombopag maggiori di circa il 111%
(95% CI: da 45% a 283%) e i pazienti con compromissione epatica moderata avevano valori plasmatici di
AUC di eltrombopag maggiori di circa il 183% (95% CI: da 90% a 459%).
Pertanto, eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da ITP con compromissione epatica da
moderata a grave (punteggio Child-Pugh ≥5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di
trombosi della vena porta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Per i pazienti con infezione da HCV iniziare
eltrombopag alla dose di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).
Etnia
L’influenza dell’origine etnica est-asiatica nella farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando
l’analisi farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (31 est-asiatici) e 88 pazienti con ITP (18 est-
asiatici). Sulla base delle stime dalle analisi farmacocinetiche di popolazione, i pazienti con ITP est-asiatici
avevano valori plasmatici di AUC di eltrombopag maggiori di circa il 49% in confronto a pazienti non est-
asiatici, che erano prevalentemente caucasici (vedere paragrafo 4.2).
L’influenza dell’origine etnica est/sud-est asiatica sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata
utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con infezione da HCV (145 est-asiatici e
69 sud-est asiatici). Sulla base delle stime dall’analisi di farmacocinetica di popolazione i pazienti di etnia
est/sud-est asiatica avevano valori plasmatici di AUC di eltrombopag maggiori di circa il 55% in confronto
a pazienti di altre razze, che erano prevalentemente caucasici (vedere paragrafo 4.2).
Sesso
L’influenza del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l’analisi
farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (14 di sesso femminile) in 88 pazienti con ITP (57 di sesso
femminile). Sulla base delle stime dalle analisi farmacocinetiche di popolazione, le pazienti con ITP di sesso
femminile avevano valori plasmatici di AUC di eltrombopag maggiori di circa il 23% in confronto ai
pazienti di sesso maschile, senza aggiustamenti per le differenze di peso corporeo.
L’influenza del sesso sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l’analisi
farmacocinetica di popolazione in 635 pazienti con infezione da HCV (260 femmine). Sulla base delle stime
del modello, le pazienti di sesso femminile con infezione da HCV avevano valori plasmatici di AUC di
eltrombopag maggiori di circa il 41% in confronto ai pazienti di sesso maschile.
Età
L’influenza dell’età sulla farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l’analisi farmacocinetica
di popolazione in 28 soggetti sani, 673 pazienti con infezione da HCV e 41 pazienti con malattia epatica
cronica di altra eziologia con un intervallo di età compreso tra i 19 e i 74 anni. Non sono disponibili dati di
farmacocinetica sull’uso di eltrombopag in pazienti di età ≥75 anni. Sulla base delle stime del modello, i
pazienti anziani (≥65 anni) avevano valori plasmatici di AUC di eltrombopag maggiori di circa il 41% in
confronto ai pazienti più giovani (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica (età compresa tra 1 e 17 anni)
La farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata in 168 pazienti pediatrici con ITP in due studi con
somministrazione una volta al giorno, TRA108062/PETIT e TRA115450/PETIT-2. La clearance plasmatica
apparente di eltrombopag dopo somministrazione orale (CL/F) è aumentata con l'aumento del peso corporeo.
Gli effetti dell’etnia e del sesso sulle stime plasmatiche di eltrombopag CL/F erano coerenti tra i pazienti
pediatrici e adulti. Pazienti pediatrici est/sud-est asiatici con ITP avevano AUC plasmatica di eltrombopag
superiore di circa il 43% rispetto ai pazienti non asiatici. I pazienti pediatrici con ITP di sesso femminile
hanno avuto un aumento di circa il 25% dell’ AUC plasmatica di eltrombopag rispetto ai pazienti di sesso
maschile.
I parametri farmacocinetici di eltrombopag nei pazienti pediatrici con ITP sono riportati nella tabella 10.
Tabella 10 Media geometrica (95% CI) dei parametri farmacocinetici allo steady-state della
concentrazione plasmatica di eltrombopag in pazienti pediatrici con ITP (regime di
dosaggio pari a 50 mg una volta al giorno)

Dati presentati come media geometrica (95% CI). AUC e C sono basate sulle stime post-hoc della
popolazione di farmacocinetica.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute
Eltrombopag non stimola la produzione di piastrine nel topo, ratto o cane a causa della specificità dell’unico
recettore TPO. Pertanto i dati derivati da questi animali non rappresentano un modello completo per valutare
i potenziali effetti avversi correlati alla farmacologia di eltrombopag nell’uomo, inclusi gli studi sulla
riproduzione e la cancerogenesi.
Nei roditori è stata individuata cataratta correlata al trattamento ed era dose e tempo dipendente. A
esposizioni superiori 6 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti con ITP alla dose di 75 mg/die
e a esposizioni 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti con infezione da HCV alla dose di
100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC, è stata osservata cataratta nel topo dopo 6 settimane e nel ratto dopo
28 settimane di trattamento. A esposizioni superiori o uguali 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei
pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti
con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC, è stata osservata cataratta nel
topo dopo 13 settimane e nel ratto dopo 39 settimane di trattamento. A dosi non tollerate in ratti giovani in
pre-svezzamento somministrate dal giorno 4 al 32 (pari circa a 2 anni umani alla fine del periodo di
somministrazione), sono state osservate opacità oculari (istologia non eseguita) a dosi di 75 mg/die pari a 9
volte la massima esposizione clinica umana nei pazienti pediatrici con ITP, sulla base della AUC. Tuttavia,
non è stata osservata cataratta nei ratti giovani a cui venivano somministrate dosi tollerate pari a 5 volte
l'esposizione clinica nell'uomo in pazienti pediatrici con ITP, sulla base dell'AUC. Non è stata osservata
cataratta nel cane adulto dopo 52 settimane di trattamento (2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti
adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die ed equivalente all’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti
con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC).
Negli studi nel topo e nel ratto fino a 14 giorni di durata è stata osservata tossicità tubulare renale ad
esposizioni che erano generalmente associate a morbidità e mortalità. Tossicità tubulare è stata anche
osservata in uno studio di cancerogenesi orale a 2 anni nel topo a dosi di 25, 75 and 150 mg/kg/die. Gli effetti
sono stati meno gravi alle dosi più basse e sono stati caratterizzati da una gamma di modifiche rigenerative.
L’esposizione alla dose più bassa è stata di 1,2 o 0,8 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC
nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a 0,6 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei
pazienti con HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC. Effetti renali non sono stati osservati
nel ratto dopo 28 settimane o nel cane dopo 52 settimane ad esposizioni 4 e 2 volte l’esposizione clinica
nell’uomo nei pazienti adulti con ITP e 3 e 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti pediatrici con
ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni 2 volte ed equivalente all’esposizione clinica nell’uomo nei
pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC.
Degenerazione e/o necrosi epatocitaria, spesso accompagnata da aumento degli enzimi epatici sierici, è stata
osservata nel topo, ratto e cane a dosi che erano associate a morbidità e mortalità o che erano scarsamente
tollerate. Nessun effetto epatico è stato osservato dopo trattamento cronico nel ratto (28 settimane) e nel cane
(52 settimane) a esposizioni 4 o 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti con ITP e
esposizioni 3 o 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e
a 2 volte o equivalente all’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100
mg/die, esposizioni basate sull’AUC.
In studi a breve termine, a dosi scarsamente tollerate nel ratto e nel cane (esposizione superiore 10 o 7 volte
l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizione
superiore 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die,
esposizioni basate sull’AUC), sono state osservate riduzione della conta dei reticolociti e iperplasia eritroide
rigenerativa del midollo osseo (solo nel ratto). Non vi sono stati effetti degni di nota sulla conta della massa
dei globuli rossi o dei reticolociti dopo trattamento fino a 28 settimane nel ratto, 52 settimane nel cane e 2
anni nel topo o nel ratto alle dosi massime tollerate, che corrispondevano a esposizioni da 2 a 4 volte
l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a esposizioni
inferiori 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die,
esposizioni basate sull’AUC.
Iperostosi endosteale è stata osservata in uno studio di tossicità a 28 settimane nel ratto ad una dose non
tollerata di 60 mg/kg/die (6 volte o 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con
ITP alla dose di 75 mg/die e 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla
dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Non sono state osservate modifiche ossee nel topo o nel
ratto dopo una esposizione per tutta la durata della vita (2 anni) a 4 o 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo
nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e a 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei
pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC.
Cancerogenicità e mutagenicità
Eltrombopag non è stato cancerogeno nel topo a dosi fino a 75 mg/kg/die o nel ratto a dosi fino a 40 mg/kg/die
(esposizioni fino a 4 o 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose
di 75 mg/die e a 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100
mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Eltrombopag non è stato mutageno o clastogeno in un test di mutazione
su batteri o in due test in vivo nel ratto (micronucleo e sintesi non schedulata del DNA, 10 volte o 8 volte
l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 7 volte
l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate
sulla C ). Nel test in vitro sul linfoma di topo, eltrombopag è risultato marginalmente positivo (aumento di <3
volte della frequenza delle mutazioni). Queste osservazioni in vitro e in vivo suggeriscono che eltrombopag non
pone un rischio genotossico per l’uomo.
Tossicità riproduttiva
Eltrombopag non influisce nel ratto sulla fertilità della femmina, sullo sviluppo precoce dell’embrione o sullo
sviluppo embriofetale a dosi fino a 20 mg/kg/die (2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o
adolescenti (da 12 a 17 anni) con ITP alla dose di 75 mg/die ed equivalente all’esposizione clinica nell’uomo
nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Inoltre non vi è
stato effetto sullo sviluppo embriofetale nel coniglio a dosi fino a 150 mg/kg/die, la più alta dose testata (da
0,3 a 0,5 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e nei pazienti con
infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Tuttavia nel ratto, alla dose tossica
per la madre di 60 mg/kg/die (6 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75
mg/die e 3 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die,
esposizioni basate sull’AUC), il trattamento con eltrombopag è stato associato a letalità embrionale (aumento
della perdita pre- e post-impianto), riduzione del peso corporeo fetale e del peso dell’utero gravido nello
studio sulla fertilità femminile e una bassa incidenza di coste cervicali e una riduzione del peso corporeo
fetale nello studio sullo sviluppo embriofetale. Eltrombopag deve essere usato durante la gravidanza solo se il
beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il feto (vedere paragrafo 4.6). Eltrombopag non influenza la
fertilità nel ratto maschio a dosi fino a 40 mg/kg/die, la più alta dose testata (3 volte l’esposizione clinica
nell’uomo nei pazienti con ITP alla dose di 75 mg/die e 2 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti
con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC). Nello studio sullo sviluppo pre-
e post-natale nel ratto, non vi sono stati effetti indesiderati su gravidanza, parto o lattazione dei ratti femmina
F a dosi non tossiche per la madre (10 e 20 mg/kg/die) e nessun effetto su crescita, sviluppo, comportamento
neurologico o funzione riproduttiva della prole (F ). Eltrombopag è stato individuato nel plasma di tutta la
prole F di ratto durante l’intero periodo di campionamento di 22 ore a seguito alla somministrazione del
medicinale alle madri F , suggerendo che l’esposizione dei ratti neonati ad eltrombopag è avvenuta
probabilmente attraverso l’allattamento.
Fototossicità
Studi in vitro con eltrombopag suggeriscono un potenziale rischio di fototossicità; tuttavia nei roditori non vi
sono state evidenze di fototossicità cutanea (10 o 7 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o
pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 5 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione
da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate sull’AUC) o di fototossicità oculare (esposizioni superiori
4 volte l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti adulti o pediatrici con ITP alla dose di 75 mg/die e 3 volte
l’esposizione clinica nell’uomo nei pazienti con infezione da HCV alla dose di 100 mg/die, esposizioni basate
sull’AUC). Inoltre uno studio di farmacologia clinica in 36 soggetti non ha mostrato evidenze che la
misurata con l’indice fototossico ritardato. Tuttavia un potenziale rischio di fotoallergia non può essere
escluso in quanto non possono essere condotti studi preclinici specifici.
Studi su animali giovani
A dosi non tollerate nei ratti pre-svezzamento, sono state osservate opacità oculari. Non sono state osservate
opacità oculari a dosi tollerate (vedere sopra sottosezione "Sicurezza farmacologica e tossicità a dosi
ripetute"). In conclusione, tenendo conto dei margini di esposizione basati sull'AUC, non si può escludere un
rischio di cataratta correlata alla somministrazione di eltrombopag nei pazienti pediatrici. Non ci sono risultati
in ratti giovani che suggeriscano un maggior rischio di tossicità con il trattamento con eltrombopag nei
pazienti pediatrici rispetto agli adulti con ITP.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti
Eltrombopag Cipla 25 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa
Maltosio
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato
Povidone K30
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Alcol polivinilico
Talco
Gliceril mono- e di-caprilocaprato
Sodio laurilsolfato
Titanio diossido (E171)
Indigotina (E132)
Eltrombopag Cipla 50 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa
Maltosio
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato
Povidone K30
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Alcol polivinilico
Talco
Gliceril mono- e di-caprilocaprato
Sodio laurilsolfato
Titanio diossido (E171)
Giallo arancio S (E110)
Eltrombopag Cipla 75 mg compresse rivestite con film
Nucleo della compressa
Maltosio
Cellulosa microcristallina
Sodio amido glicolato
Povidone K30
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Alcol polivinilico
Talco
Gliceril mono- e di-caprilocaprato
Sodio laurilsolfato
Titanio diossido (E171)
Ferro ossido rosso (E172)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
21 mesi.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Compresse rivestite con film
Blister OPA/Al/PVC/Al in una confezione contenente 14, 28 o 84 compresse rivestite con film.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla
normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

CIPLA EUROPE NV
De Keyserlei 60C, Bus-1301
2018 Anversa
Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

052076015 - "25 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al
052076027 - "25 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al
052076039 - "25 mg compresse rivestite con film" 84 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al
052076041 - "50 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al
052076054 - "50 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al
052076066 - "50 mg compresse rivestite con film" 84 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al
052076078 - "75 mg compresse rivestite con film" 14 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al
052076080 - "75 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al
052076092 - "75 mg compresse rivestite con film" 84 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Prima autorizzazione: 14 maggio 2025

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

15/09/2025