TIODARON®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku THIODARON® (Tiodaron®)

Skład:

Substancje czynne: 1 tabletka zawiera amiodaronu hydrochloridu, przeliczonego na 100 % substancję – 200 mg; soli morfolinowej kwasu tiazotowego, przeliczonej na 100 % substancję – 100 mg, co odpowiada 66,5 mg kwasu tiazotowego.

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa croscarmeloza, skrobia ziemniaczana, talk, polisorbat 80 (tween 80), stearynian wapnia.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki o barwie białej lub białej z żółtawym odcieniem, o kształcie płasko-cylindrycznym, z fasetą i ryflowaniem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kardiologiczne kombinowane. Kod ATC C01EX.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek połączony, którego właściwości wynikają ze składników – chlorku amiodaronu i morfolinowej soli kwasu tiotowego. Chlorek amiodaronu oddziałowuje głównie na serce i naczynia krwionośne. Wykazuje działanie przeciwarytmiczne i przeciwko niedokrwieniu serca dzięki zdolności blokowania kanałów jonowych (głównie potasowych, w mniejszym stopniu – wapniowych i sodowych) w błonach kardiomiocytów oraz hamowania mediatorowych procesów pobudzenia receptorów adrenergicznych α i β. Chlorek amiodaronu wywiera negatywny wpływ chronotropowy. Działanie sympatolityczne oraz blokada kanałów potasowych i wapniowych zmniejszają zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, prowadząc do negatywnego efektu dromotropowego: spowolnienie przewodnictwa oraz wydłużenie okresu refrakcji w węźle zatokowym i węźle przedsionkowo-komorowym (AV). Ponadto, charakteryzuje się właściwościami naczyniorozkurczowymi, dzięki którym może zmniejszać opór naczyń wieńcowych.

Drugim składnikiem jest morfolinowa sól kwasu tiotowego, którego efekty wynikają głównie z wpływu na procesy biochemiczne w sercu i naczyniach krwionośnych, wykazuje działanie przeciw niedokrwieniu serca, stabilizujące błony komórkowe, antyoksydacyjne oraz immunomodulujące. Wzmacnia kompensacyjną aktywację glikolizy beztlenowej, aktywuje procesy utleniania w cyklu Krebsa, zachowując wewnątrzkomórkowy poziom ATP. Lek aktywuje również układ antyoksydacyjny i hamuje procesy utleniania lipidów w obszarach mięśnia sercowego dotkniętych niedokrwieniem, zmniejsza wrażliwość mięśnia sercowego na działanie katecholamin, zapobiega postępującej depresji funkcji kurczliwej kardiomiocytów, stabilizuje oraz zmniejsza powierzchnię i objętość strefy martwicy oraz aktywuje układ fibrynolityczny.

Farmakokinetyka.

Uwarunkowana właściwościami farmakologicznymi obu składników. Chlorek amiodaronu jest powoli wchłaniany z przewodu pokarmowego.

Biodostępność wynosi 30–80%. Po pojedynczym podaniu maksymalne stężenie we krwi osiąga się po 3–7 godzinach. Działanie terapeutyczne pojawia się średnio po jednym tygodniu przyjmowania leku (od kilku dni do 2 tygodni). W pierwszych dniach stosowania gromadzi się praktycznie we wszystkich tkankach, szczególnie w tkankach tłuszczowych, wątrobie, śledzionie i płucach. Chlorek amiodaronu wydalany jest z żółcią i kałem. Wydalanie nerkowe jest niewielkie, dlatego pacjentom z niewydolnością nerek można podawać dawki standardowe. Okres półtrwania wydalania jest długi i charakteryzuje się dużą zmiennością międzyindywidualną (od 20 do 100 dni).

Morfolinowa sól kwasu tiotowego po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana, jej absolutna biodostępność wynosi 53%. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiąga się po 1,6 godziny po pojedynczym podaniu w dawce 200 mg. Okres półtrwania (t½) wynosi około 8 godzin.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka nawrotów:

• komorowej tachyarytmii stanowiącej zagrożenie dla życia chorego: leczenie należy rozpoczynać w warunkach szpitalnych przy ciągłym monitorowaniu stanu pacjenta;
• objawowej tachyarytmii komorowej (potwierdzonej dokumentalnie), prowadzącej do niezdolności do pracy;
• nadkomorowej tachyarytmii (potwierdzonej dokumentalnie), wymagającej leczenia, gdy inne leki nie wykazują efektu terapeutycznego lub są przeciwwskazane;
• migotania komór.

Leczenie nadkomorowej tachyarytmii: spowolnienie lub zmniejszenie migotania lub trzepotania przedsionków.

Choroba niedokrwienna serca i/lub zaburzenia funkcji lewej komory.

Przeciwwskazania.

Amiodaron.

Zespół zahamowania zatokowego, blok przewodzenia zatokowo-komorowego przy braku stymulatora serca.

Zespół słabości węzła zatokowego bez stymulatora serca (ryzyko zatrzymania węzła zatokowego).

Zespół wysokiego stopnia zaburzeń przewodnictwa przedsionkowo-komorowego bez endokardialnego stymulatora serca.

Tężyczka, ze względu na możliwość nasilenia się objawów podczas przyjmowania amiodaronu.

Znana nadwrażliwość na jod, amiodaron lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Drugi i trzeci trymestr ciąży.

Okres karmienia piersią.

Łączenie z lekami zdolnymi do wywołania paroksyzmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsades de pointes” (z wyjątkiem leków przeciwpasożytnych, neuroleptyków i metadonu):

− leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, disopyramid);

− leki przeciwarytmiczne klasy III (sotalol, dofetylid, ibutilid);

− inne leki, takie jak związki arsenu, beprydyl, cizapryda, citalopram, escytalopram, difemanil, dolasetron wstrzyknięciowy, domperidon, dronedaron, erytromycyna wstrzyknięciowa, lewofloksacyna, mekhitazyna, mizolastyna, wincamina wstrzyknięciowa, moxifloksacyna, prukalopryd, spiramycyna wstrzyknięciowa, toremifenu (patrz rozdział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);

− telaprewir;

− kobicystat.

Sól morfolinowa kwasu tiazotowego.

• Podwyższona wrażliwość na kwas tiazotowy i inne składniki leku;
• ostra niewydolność nerek.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Amiodaron.

Leki przeciwarytmiczne.

Wiele leków przeciwarytmicznych hamuje automatyzm serca, przewodnictwo i kurczliwość mięśnia sercowego.

Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych należących do różnych klas może być korzystne, ale najczęściej wymaga starannego monitorowania klinicznego i EKG. Jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych, które mogą indukować wystąpienie „torsades de pointes” (takich jak amiodaron, disopyramid, pochodne chinidyny, sotalol i inne), jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych tej samej klasy, z wyjątkiem wyjątkowych przypadków, ponieważ takie leczenie zwiększa ryzyko wystąpienia niepożądanych działań serca.

Jednoczesne stosowanie amiodaronu z lekami wywierającymi negatywny inotropowy efekt sprzyja wystąpieniu bradykardii i/lub spowolnieniu przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, dlatego wymaga starannego monitorowania klinicznego i EKG.

Leki mogące wywołać rozwój „torsades de pointes”.

Poważna arytmia może być wywołana przez niektóre leki, niezależnie od tego, czy należą one do leków przeciwarytmicznych, czy nie. Czynnikami sprzyjającymi są hipokaliemia (patrz podrozdział „Leki obniżające stężenie potasu”), bradykardia (patrz podrozdział „Leki spowalniające rytm serca”) lub wrodzone lub nabyte wcześniejsze wydłużenie odcinka QT.

Do leków, które mogą powodować rozwój „torsades de pointes”, należą m.in. leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III oraz niektóre neuroleptyki. Wzajemne oddziaływanie z dolasetronem, erytromycyną, spiramycyną i winkaminą występuje tylko przy stosowaniu form leków do wstrzykiwania dożylnego.

Jednoczesne stosowanie dwóch leków, z których każdy sprzyja wystąpieniu „torsades de pointes”, jest zazwyczaj przeciwwskazane.

Jednak metadon, leki przeciwpasożytnicze (halofantryna, lumefantryna, pentamidyna) i neuroleptyki, których stosowanie uznaje się za absolutnie konieczne, nie są przeciwwskazane, ale nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z innymi środkami sprzyjającymi wystąpieniu „torsades de pointes”.

Leki spowalniające rytm serca.

Wiele leków może powodować bradykardię, w szczególności leki przeciwarytmiczne klasy Ia, beta-blokery, niektóre leki przeciwarytmiczne klasy III, niektóre blokery kanałów wapniowych, digitalis, pilokarpina i inhibitory cholinesterazy.

Działania amiodaronu na inne leki.

Amiodaron i/lub jego metabolit, dezetyloamiodaron, hamują CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 oraz P-glikoproteinę i mogą zwiększać ekspozycję na ich substraty. Ze względu na długotrwały efekt amiodaronu, takie interakcje mogą występować przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia amiodaronem.

Działania innych leków na amiodaron.

Inhibitory CYP3A4 i CYP2C8 potencjalnie mogą hamować metabolizm amiodaronu i w ten sposób zwiększać jego ekspozycję.

Inhibitory CYP3A4 (np. sok grejpfrutowy i niektóre leki) zazwyczaj nie powinny być stosowane podczas leczenia amiodaronem.

Kombinacje przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Leki mogące wywołać rozwój „torsades de pointes” (z wyjątkiem leków przeciwpasożytniczych, neuroleptyków i metadonu; patrz podrozdział „Niezalecane kombinacje”):

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, disopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (dofetylid, ibutilid, sotalol);
• inne leki, takie jak: związki arsenu, beprydyl, cizapryda, citalopram, escytalopram, difemanil, dolasetron wstrzyknięciowy, domperidon, dronedaron, erytromycyna wstrzyknięciowa, lewofloksacyna, mekhitazyna, mizolastyna, wincamina wstrzyknięciowa, moxifloksacyna, prukalopryd, spiramycyna wstrzyknięciowa, toremifenu.

Zwiększone ryzyko rozwoju komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes”.

Telaprewir. Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa kardiomiocytów z ryzykiem nadmiernej bradykardii.

Kobicystat. Istnieje ryzyko zwiększenia częstości powikłań wywołanych amiodaronem z powodu obniżenia metabolizmu.

Niezalecane kombinacje (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Cyklosporyna. Zwiększenie stężenia cyklosporyny w surowicy z powodu obniżenia jej metabolizmu w wątrobie, z ryzykiem wystąpienia efektów nefrotoksycznych.

Ze względu na zawartość amiodaronu podczas leczenia Tiodaronem należy przeprowadzać ilościowe oznaczanie stężenia cyklosporyny we krwi, monitorować funkcję nerek i dostosowywać dawkę cyklosporyny.

Fluorochinolony, z wyjątkiem lewofloksacyny i moxifloksacyny (kombinacje przeciwwskazane). Zwiększone ryzyko rozwoju komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes”.

Diltiazem do wstrzykiwań. Ryzyko rozwoju bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego.

Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, należy prowadzić staranne monitorowanie kliniczne i ciągłe monitorowanie EKG.

Werapamil do wstrzykiwań. Ryzyko rozwoju bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego.

Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, nadzwyczaj ważne jest prowadzenie starannego monitorowania klinicznego i ciągłego monitorowania EKG.

Leki przeciwpasożytnicze mogące wywołać „torsades de pointes” (halofantryna, lumefantryna, pentamidyna). Zwiększone ryzyko rozwoju komorowych arytmii, szczególnie torsades de pointes. Jeśli to możliwe, należy odstawić jeden z dwóch leków. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, nadzwyczaj ważne jest wykonanie wstępnego oceny odcinka QT i prowadzenie monitorowania EKG.

Neuroleptyki mogące wywołać „torsades de pointes” (amisulpryd, chloropromazyna, tiotyazyna, droperydol, flupentyksole, flufenazyna, haloperidol, lewomepromazyna, pimozyd, pipamperyton, pipotyazyd, sertindol, sulpiryda, sulprydyd, tiapryd, zuklopentiksol). Zwiększone ryzyko rozwoju komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes”.

Metadon. Zwiększone ryzyko rozwoju komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes”.

Sofosbuvir. Tylko u pacjentów otrzymujących podwójną terapię skojarzoną daklataswir/sofosbuvir lub ledypaswir/sofosbuvir: bradykardia, potencjalnie objawowa lub nawet śmiertelna. Jeśli nie można uniknąć stosowania tej kombinacji, konieczne jest staranne monitorowanie kliniczne i monitorowanie EKG, szczególnie w pierwszych tygodniach podwójnej terapii.

Substraty CYP3A4. Amiodaron jest inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenia substratów CYP3A4 w osoczu krwi, co prowadzi do potencjalnego zwiększenia toksyczności tych substratów.

Fingolimod. Wzmocnienie efektów wywołanych bradykardią, potencjalnie śmiertelnych. Szczególnie dotyczy to beta-blokerów hamujących mechanizmy kompensacyjne adrenergiczne. Po podaniu pierwszej dawki leku należy prowadzić monitorowanie kliniczne i ciągłe monitorowanie EKG przez 24 godziny.

Leki przeczyszczające pobudzające. Zwiększony ryzyko wystąpienia komorowych arytmii, szczególnie tachyarytmii komorowej „torsades de pointes” (w tym przypadku czynnikiem wywołującym jest hipokaliemia). Przed podaniem leku należy skorygować wszelką hipokaliemię i prowadzić monitorowanie EKG, monitorowanie kliniczne oraz kontrolę poziomów elektrolitów.

Fidaksomycyna. Zwiększenie stężenia fidaksomycyny w osoczu krwi.

Kombinacje wymagające środków ostrożności przy stosowaniu.

Beta-blokery, z wyjątkiem sotalolu (kombinacja przeciwwskazana) i esmololu (kombinacja wymagająca środków ostrożności przy stosowaniu). Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa (hamowanie kompensacyjnych mechanizmów sympatycznych). Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne.

Beta-blokery stosowane w niewydolności serca (bisoprolol, karwedilol, metoprolol, nebivolol). Zaburzenia automatyzmu i przewodnictwa mięśnia sercowego z ryzykiem nadmiernej bradykardii. Zwiększone ryzyko rozwoju komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes”. Zalecane jest regularne monitorowanie kliniczne i EKG.

Dabigatran. Zwiększenie stężenia dabigatranu w osoczu krwi z podwyższonym ryzykiem krwawień. Jeśli dabigatran jest stosowany po zabiegach chirurgicznych, należy prowadzić monitorowanie kliniczne i dostosować dawkę dabigatranu w razie potrzeby, ale nie więcej niż 150 mg/dobę.

Ponieważ amiodaron ma długi okres półtrwania, występowanie interakcji może być obserwowane przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia amiodaronem.

Substraty P-glikoproteiny. Amiodaron jest inhibitorem P-glikoproteiny. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie z substratami P-glikoproteiny będzie zwiększać ich stężenie we krwi.

Leki z grupy digitalis. Hamowanie automatyzmu (nadmierna bradykardia) i zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

Przy stosowaniu digoksyny obserwuje się zwiększenie poziomu digoksyny we krwi z powodu zmniejszenia klirensu digoksyny, co wymaga monitorowania EKG i stanu klinicznego. W razie potrzeby należy monitorować poziom digoksyny we krwi i dostosować dawkę digoksyny.

Diltiazem do stosowania doustnego. Ryzyko rozwoju bradykardii lub bloku przedsionkowo-komorowego, szczególnie u pacjentów starszych. Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne.

Niektóre makrolidy (azytromycyna, klaritromycyna, roksytromycyna). Zwiększone ryzyko rozwoju komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes”.

Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne podczas jednoczesnego stosowania tych leków z amiodaronem.

Werapamil do stosowania doustnego. Ryzyko rozwoju bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego, szczególnie u pacjentów starszych. Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne.

Esmolol. Zaburzenia kurczliwości, automatyzmu i przewodnictwa (hamowanie kompensacyjnych mechanizmów sympatycznych). Zalecane jest monitorowanie EKG i kliniczne.

Leki obniżające stężenie potasu: diuretyki obniżające stężenie potasu (samodzielnie lub w kombinacji), leki przeczyszczające pobudzające, amfoterycyna B (przy wstrzykiwaniu dożylnej), glikokortykosteroidy (przy stosowaniu ogólnoustrojowym), tetrakosaktyd.

Zwiększone ryzyko komorowych arytmii, szczególnie „torsades de pointes” (hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym). Należy usunąć hipokaliemię przed podaniem leku i prowadzić monitorowanie EKG, poziomu elektrolitów i monitorowanie kliniczne.

Lidokaina. Ryzyko zwiększenia stężenia lidokainy w osoczu krwi, co może prowadzić do powikłań neurologicznych i sercowych z powodu hamowania przez amiodaron metabolizmu wątrobowego. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne i EKG, a także, w razie potrzeby, ilościowe oznaczanie stężenia lidokainy w osoczu krwi. W razie potrzeby – dostosowanie dawki lidokainy podczas leczenia amiodaronem i po jego odstawieniu.

Orlistat. Ryzyko zmniejszenia stężenia amiodaronu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi. Zalecane jest monitorowanie kliniczne i, w razie potrzeby, monitorowanie EKG.

Fenytoina (przez ekstrapolację – również fosfenoitoina). Zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu krwi z objawami przedawkowania, szczególnie objawami neurologicznymi (hamowanie metabolizmu fenytoiny w wątrobie). Należy prowadzić monitorowanie kliniczne, monitorować stężenie fenytoiny w osoczu krwi i, w razie potrzeby, dostosować dawkę fenytoiny.

Takrolimus. Zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi z powodu hamowania jego metabolizmu przez amiodaron. Należy przeprowadzać ilościowe oznaczanie stężenia takrolimusu we krwi, monitorować funkcję nerek i dostosowywać dawkę takrolimusu przy jednoczesnym stosowaniu z amiodaronem i po odstawieniu tego ostatniego.

Leki spowalniające rytm serca. Zwiększone ryzyko rozwoju komorowych arytmii, szczególnie torsades de pointes. Zalecane jest monitorowanie kliniczne i EKG.

Substraty CYP2D6:

• Flekainid. Amiodaron zwiększa stężenie flekainidu w osoczu krwi poprzez hamowanie cytochromu CYP2D6. Dlatego należy dostosować dawkę flekainidu.

Substraty CYP3A4: amiodaron jest inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie w osoczu substratów tego cytochromu, w rezultacie zwiększa toksyczne działanie tych substratów.

− Statyny (symwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna). Przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu i statyn metabolizowanych za pomocą CYP3A4, takich jak symwastatyna, atorwastatyna i lowastatyna, zwiększa się ryzyko wystąpienia toksyczności mięśniowej (np. rabdomiolizy). W przypadku jednoczesnego stosowania z amiodaronem zaleca się stosowanie statyn, które nie są metabolizowane za pomocą CYP3A4.

− Inne leki metabolizowane za pomocą CYP3A4: lidokaina, sirolimus, takrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, dihydroergotamina, ergotamina, kolchicyna. Amiodaron jest inhibitorem CYP3A4 i zwiększa stężenie tych cząsteczek w osoczu krwi, co prowadzi do potencjalnego zwiększenia ich toksyczności.

Substraty CYP2C9. Amiodaron zwiększa stężenie w osoczu krwi substancji będących substratami CYP2C9, takich jak antagoniści witaminy K lub fenytoina, poprzez hamowanie enzymów cytochromu P4502C9.

Antagoniści witaminy K. Wzmocnienie działania antagonistów witaminy K i zwiększone ryzyko krwawień. Monitorowanie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) powinno być przeprowadzane częściej. Dawka antagonisty witaminy K powinna być dostosowywana podczas leczenia amiodaronem i przez 8 dni po zakończeniu leczenia.

Tamsulozyna. Ryzyko nasilenia niepożądanych działań wywołanych przez tamsulozynę z powodu hamowania jej metabolizmu w wątrobie. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne i, w razie potrzeby, dostosować dawkę tamsulozyny podczas leczenia inhibitorem enzymu i po zakończeniu jego stosowania.

Worykonazol. Zwiększony ryzyko wystąpienia komorowych arytmii, szczególnie tachyarytmii komorowej „torsades de pointes”, ponieważ może występować spowolnienie metabolizmu amiodaronu. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne i EKG oraz, w razie potrzeby, dostosować dawkę amiodaronu.

Kombinacje wymagające szczególnej uwagi.

Pilokarpina. Ryzyko rozwoju nadmiernej bradykardii (efekty addytywne leków spowalniających rytm serca).

Особливости stosowania.

Efekty ze strony serca. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy wykonać EKG.

U pacjentów w podeszłym wieku w trakcie leczenia może nasilać się spowolnienie rytmu serca.

Amiodaron wywołuje zmiany na EKG. Obejmują one wydłużenie odcinka QT spowodowane przedłużoną repolaryzacją, z możliwym pojawieniem się zęba U. Jest to objaw działania terapeutycznego leku, a nie jego toksyczności.

Wystąpienie bloku AV II lub III stopnia, bloku sinowo-komorowego lub bloku dwupęczkowego w trakcie leczenia wymaga odstawienia leku. Rozwój bloku AV I stopnia wymaga wzmocnienia obserwacji pacjenta.

Zgłaszano przypadki pojawienia się nowej arytmii lub pogorszenia istniejącej arytmii, którą leczono (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Taki efekt proarytmiogenny może występować szczególnie przy obecności czynników sprzyjających wydłużeniu odcinka QT, w szczególności stosowanie niektórych kombinacji leków oraz hipokaliemia (patrz sekcje „Działania niepożądane” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Ryzyko wystąpienia wywołanej lekami tachyarytmii typu „torsades de pointes” podczas stosowania amiodaronu uważa się za niższe w porównaniu z innymi lekami przeciwarytmicznymi u pacjentów z takim samym stopniem wydłużenia odcinka QT.

Zaburzenia ze strony tarczycy. Ten lek zawiera jod, w związku z czym wpływa na wyniki niektórych wskaźników funkcji tarczycy (pochłanianie radioaktywnego jodu, poziom jodu związanej z białkami). Wyniki badań funkcji tarczycy T3, T4 oraz wysokiej czułości analizy TSH pozostają interpretowalne.

Amiodaron może powodować zaburzenia funkcji tarczycy, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami tarczycy w wywiadzie. Oznaczenie stężenia TSH zaleca się u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, następnie regularnie w trakcie terapii oraz przez kilka miesięcy po odstawieniu leku, a także w przypadku klinicznego podejrzenia zaburzeń funkcji tarczycy (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia ze strony płuc. Pojawienie się duszności lub nieproduktywnego kaszlu, zarówno izolowanego, jak i w połączeniu z pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia, należy traktować jako możliwy objaw toksyczności leku dla płuc, np. rozwoju zapalenia śródmiąższowego płuc, i wymaga przeprowadzenia badania rentgenowskiego pacjenta (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia ze strony wątroby. Zaleca się regularne monitorowanie funkcji wątroby na początku przyjmowania leku, a następnie okresowo w trakcie leczenia amiodaronem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia nerwowo-mięśniowe. Amiodaron może powodować obwodową czuciowo-ruchową lub mieszaną neuropatię oraz miopatię (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. W przypadku wystąpienia nieostrości widzenia lub obniżenia ostrości wzroku należy natychmiast przeprowadzić pełne badanie okulistyczne, w tym badanie fundus oculi. Rozwój neuropatii lub zapalenia nerwu wzrokowego spowodowanych amiodaronem wymaga odstawienia leku, ponieważ kontynuacja leczenia może prowadzić do postępującego zaburzenia aż do ślepoty („Działania niepożądane”).

Ciężkie reakcje skórne. Mogą wystąpić zagrażające życiu lub nawet śmiertelne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka. W przypadku pojawienia się objawów lub symptomów wskazujących na te stany (np. postępujące wysypki skórne z pęcherzami lub zmiany błon śluzowych) należy natychmiast przerwać leczenie amiodaronem.

Ciężka bradykardia. U pacjentów przyjmujących amiodaron w połączeniu z sofosbuvirem, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi bezpośredniego działania stosowanymi w leczeniu zapalenia wątroby typu C, takimi jak daklataswir, simprevir lub ledipaswir, zgłaszano wystąpienie ciężkiej, potencjalnie zagrażającej życiu bradykardii oraz ciężkich zaburzeń przewodnictwa sercowego. W związku z tym jednoczesne stosowanie tych leków z amiodaronem nie jest zalecane.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z amiodaronem, należy dokładnie monitorować pacjentów na początku leczenia sofosbuvirem, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi bezpośredniego działania. Pacjenci z znanym wysokim ryzykiem wystąpienia bradyarytmii powinni być poddawani odpowiedniemu ciągłemu monitorowaniu przez co najmniej 48 godzin od rozpoczęcia leczenia sofosbuvirem.

Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu odpowiednie monitorowanie powinno być również przeprowadzane u pacjentów, którzy odstawili amiodaron kilka miesięcy przed rozpoczęciem leczenia sofosbuvirem, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi bezpośredniego działania.

Pacjentów przyjmujących te leki w leczeniu zapalenia wątroby typu C w połączeniu z amiodaronem, niezależnie od przyjmowania innych leków obniżających częstość skurczów serca, należy poinstruować o objawach bradykardii i ciężkich zaburzeń przewodnictwa sercowego oraz o konieczności natychmiastowego skorzystania z pomocy medycznej w razie ich wystąpienia.

Zaburzenia związane z interakcjami z innymi lekami. Kombinacje (patrz sekcja „Współdziałanie z lekami i inne rodzaje interakcji”) z następującymi lekami:

• beta-blokerami, z wyjątkiem sotalolu (przeciwwskazana kombinacja) i esmololu (kombinacja wymagająca środków ostrożności);
• werapamilem i diltiazemem – należy rozważać wyłącznie w celu zapobiegania zagrażającym życiu arytmii komorowej.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amiodaronu z następującymi lekami:

cyklosporyna, diltiazem (do wstrzykiwań) lub werapamil (do wstrzykiwań), niektóre leki przeciwpasożytnicze (halofantryna, lumefantryna i pentamidyna), niektóre neuroleptyki (amisulpryd, chloropromazyna, cyamemazyna, droperydol, flupentiksol, flufenazyna, haloperidol, lewomepromazyna, pimozyd, pipamperon, pipotiazyna, sertindol, sulpiryda, sultopryd, tiapryd, zuklopentiksol), fluorochinolony (z wyjątkiem lewofloksacyny i moxifloksacyny), stymulujące środki przeczyszczające, metadon lub fingolimod (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zaburzenia elektrolitowe, szczególnie hipokaliemia: należy uwzględnić każdą sytuację, w której u pacjenta może wystąpić hipokaliemia, ponieważ hipokaliemia może wywoływać efekty proarytmiogenne.

Hipokaliemię należy skorygować przed rozpoczęciem stosowania amiodaronu.

Niepożądane efekty wymienione poniżej są najczęściej związane z nadmiernym przyjmowaniem leku; można ich uniknąć lub zminimalizować poprzez staranne przestrzeganie minimalnej dawki utrzymawczej.

Podczas leczenia pacjentom zaleca się unikanie napromienienia słonecznego lub stosowanie środków ochronnych przed działaniem promieni słonecznych.

Bezpieczeństwo i skuteczność amiodaronu u dzieci nie zostały ocenione w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Ze względu na możliwe podniesienie progu defibrylacji i/lub progu stymulacji u pacjentów z wszczepionymi kardiowerterami-defibrylatorami lub stymulatorami serca, należy sprawdzić ten próg przed zastosowaniem amiodaronu oraz kilkakrotnie po rozpoczęciu jego stosowania, a także za każdym razem przy korekcie dawki leku.

Znieczulenie. Anestezjolog powinien być poinformowany przed operacją, że pacjent przyjmuje amiodaron.

Działania niepożądane przewlekłego leczenia amiodaronem mogą nasilać ryzyko hemodynamiczne związane z znieczuleniem ogólnym lub miejscowym. Obejmują one w szczególności bradykardię, hipotensję tętniczą, zmniejszenie rzutu serca oraz zaburzenia przewodnictwa sercowego. Ponadto obserwowano niektóre przypadki ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej w wczesnym okresie popołożnym u pacjentów przyjmujących amiodaron. W związku z tym zaleca się dokładne monitorowanie tych pacjentów podczas sztucznej wentylacji płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono żadnych efektów teratogennych, dlatego nie przewiduje się efektów malformacyjnych u ludzi. Obecnie substancje powodujące wady rozwojowe u ludzi okazały się teratogenne u zwierząt w dobrze przeprowadzonych badaniach na dwóch gatunkach.

Brakuje odpowiednich danych klinicznych do oceny możliwych efektów teratogennych lub fetotoksycznych amiodaronu po jego podaniu w dawkach terapeutycznych w I trymestrze ciąży.

Ponieważ tarczyca płodu zaczyna wiązać jod od 14 tygodnia ciąży, nie przewiduje się wpływu na gruczoł tarczowy embrionalny, jeśli lek był stosowany przed tym okresem.

Nadmierna ilość jodu dostająca się do organizmu w trakcie stosowania tego leku może prowadzić do wystąpienia hipotyreozu u płodu lub nawet do rozwoju obrazu klinicznego hipotyreozu płodu (rozwoju wola).

Ze względu na wpływ amiodaronu na tarczycę płodu lek ten jest przeciwwskazany od II trymestru ciąży.

Okres karmienia piersią. Amiodaron i jego metabolity, wraz z jodem, wydzielają się w mleku matki w większej ilości niż występuje w osoczu matki. Ze względu na ryzyko rozwoju hipotyreozu u niemowlęcia karmienie piersią jest przeciwwskazane w okresie leczenia amiodaronem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego i narządu wzroku.

Sposób stosowania i dawki.

Tiodaron® należy przyjmować doustnie w dawkach przeliczonych na hydrochloran amiodaronu.

Leczenie wstępnego okresu. Zwykłą zalecaną dawką leku jest 1 tabletka (200 mg amiodaronu) 3 razy dziennie przez 8–10 dni. W niektórych przypadkach do leczenia wstępnego stosuje się wyższe dawki (4–5 tabletek dziennie), jednak zawsze przez krótki okres czasu i pod kontrolą elektrokardiograficzną.

Leczenie utrzymanie. Należy stosować minimalną dawkę skuteczną, która jest indywidualna dla każdego pacjenta i może wynosić od ½ tabletki dziennie (1 tabletka co 2 dni) do 2 tabletek dziennie.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amiodaronu u dzieci, dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci.

Przedawkowanie.

Amiodaron.
Przypadki ostrego przedawkowania amiodaronu przy stosowaniu doustnym nie są wystarczająco udokumentowane. Zanotowano kilka przypadków wystąpienia bradykardii zatokowej, arytmii komorowych, szczególnie „torsades de pointes”, oraz uszkodzenia wątroby. Leczenie powinno być objawowe. Ze względu na profil farmakokinetyczny tego leku, zaleca się monitorowanie stanu pacjenta, szczególnie funkcji serca, przez stosunkowo długi okres czasu. Amiodaron i jego metabolity nie są usuwane za pomocą dializy.

Morfolinowa sól kwasu tioksydowego.

Przy przedawkowaniu w moczu stwierdza się podwyższone stężenie sodu i potasu. W takich przypadkach należy odstawić lek. Leczenie jest objawowe.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne sklasyfikowano według narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 10 %); często (≥ 1 %, < 10 %); rzadko (≥ 0,1 %, < 1 %); nieczęsto (≥ 0,01 %, < 0,1 %); bardzo rzadko (< 0,01 %), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Amiodaron:

Zaburzenia ze strony narządów wzroku.

Bardzo często. Mikrodepozyty w rogówce, występujące u niemal wszystkich dorosłych, zazwyczaj lokalizowane w obszarze pod źrenicą, nie wymagają odstawienia amiodaronu. W wyjątkowych przypadkach mogą występować powidoki barwne w świetle oślepiającym lub zamazanie widzenia.

Mikrodepozyty w rogówce to złożone odkładania lipidowe, które po odstawieniu leku zawsze są całkowicie odwracalne.

Bardzo rzadko. Neuropatia nerwu wzrokowego (zapalenie nerwu wzrokowego), z rozmyciem i pogorszeniem wzroku, a także z zapaleniem tarczy nerwu wzrokowego stwierdzonym podczas badania dna oka, co może prowadzić do bardziej lub mniej nasilonego obniżenia ostrości wzroku. Obecnie związek przyczynowo-skutkowy tego efektu ubocznego z przyjmowaniem amiodaronu nie został potwierdzony. Jednak w przypadku braku innych oczywistych przyczyn rozwoju tego efektu ubocznego zaleca się odstawienie amiodaronu.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Bardzo często. Fotouczulenie. Zaleca się unikanie ekspozycji na promieniowanie słoneczne (oraz promieniowanie ultrafioletowe w ogóle) podczas leczenia lekiem.

Często. Odstawienie barwne skóry w odcieniu niebieskim lub niebiesko-szarym, pojawiające się na tle długotrwałego przyjmowania wysokich dawek dobowych leku i powoli zanikające po odstawieniu leku (w ciągu 10–24 miesięcy).

Bardzo rzadko. Rumień w obszarze napromieniania. Wysypki skórne, zazwyczaj niespecyficzne. Dermatyt egzfoliatywny, choć związek przyczynowo-skutkowy tego efektu ubocznego z przyjmowaniem leku nie został obecnie jednoznacznie potwierdzony. Łysienie.

Częstość nieznana. Zakażenie.

Ciężkie, czasem śmiertelne reakcje skórne, w tym toksyczny epidermalny nekroliz (zespołu Lyella) oraz zespół Stevensa–Johnsona.

Dermatyt pęcherzowy.

Zespół DRESS (wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi).

Zaburzenia ze strony układu endokrynnego.

Efekty uboczne ze strony tarczycy.

Bardzo często. Z wyjątkiem przypadków, gdy występują objawy kliniczne dysfunkcji tarczycy, „niezwiązane z przyjmowaniem leku” zmiany stężenia hormonów tarczycy we krwi (podwyższony poziom T4, normalny lub nieco obniżony poziom T3) nie wymagają odstawienia leku.

Często. Hipotyreozę charakteryzują typowe objawy: przyrost masy ciała, nietolerancja zimna, apatia, senność. Istotne podwyższenie poziomu TSH potwierdza tę diagnozę. Po przerwaniu leczenia lekiem normalna funkcja tarczycy stopniowo wraca w ciągu 1–3 miesięcy. Odstawienie leku nie jest konieczne: w przypadku, gdy stosowanie amiodaronu jest konieczne, leczenie tym lekiem można kontynuować w połączeniu z terapią zastępczą hormonami tarczycy z zastosowaniem lewotyroksyny. Dawkę L-tyroksyny można dostosować w zależności od poziomu TSH.

Hipertyreozę trudniej rozpoznać: objawy są mniej wyraźne (nieznaczna utrata masy ciała bez wyraźnej przyczyny, niewystarczająca skuteczność leków przeciwwijątkowych i/lub przeciwarytmicznych); u pacjentów starszych występują objawy psychiczne, a nawet tężycy.

Istotne obniżenie poziomu TSH o wysokiej czułości potwierdza tę diagnozę. W takim przypadku Tiodaron® jako lek zawierający amiodaron należy koniecznie odstawić, co zazwyczaj wystarcza do osiągnięcia normalizacji klinicznej w ciągu 3–4 tygodni. Ponieważ poważne przypadki tego efektu ubocznego mogą być śmiertelne, należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednią terapię.

W przypadku, gdy przyczyną problemów jest tężycy (bezpośrednio lub poprzez jego wpływ na wrażliwą równowagę mięśnia sercowego), zmienność skuteczności syntetycznych leków przeciwtarczycowych wymaga zalecenia stosowania wysokich dawek kortykosteroidów (1 mg/kg) przez wystarczająco długi okres (3 miesiące). Opisywano przypadki hipertyreoidy trwającej kilka miesięcy po odstawieniu amiodaronu.

Inne zaburzenia endokrynne.

Bardzo rzadkie przypadki zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSAH), szczególnie jeśli lek stosuje się jednocześnie z lekami, które mogą indukować hiponatremię. Zobacz również „Wyniki badań”.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia.

Często. Opisywano przypadki dyfuzyjnego zapalenia międzywęzłowego lub alveolarne zapalenie płuc oraz obturacyjny zapalenie oskrzelików z zapaleniem płuc typu sklerotycznego, czasem zakończone śmiercią. Pojawienie się duszności podczas wysiłku lub suchego kaszlu, zarówno izolowanego, jak i w połączeniu z pogorszeniem ogólnego stanu (zwiększona zmęczalność, spadek masy ciała i nieznaczny wzrost temperatury ciała), wymaga badania rentgenowskiego oraz, w razie potrzeby, odstawienia leku, ponieważ te choroby płuc mogą prowadzić do włóknienia płuc.

Wczesne odstawienie amiodaronu, razem z terapią kortykosteroidami lub bez niej, prowadzi do stopniowego zaniku objawów. Objawy kliniczne zazwyczaj zanikają w ciągu 3–4 tygodni; poprawa obrazu rentgenowskiego i funkcji płuc następuje wolniej (w ciągu kilku miesięcy).

Zanotowano kilka przypadków rozwoju zapalenia opłonka, zazwyczaj w połączeniu z pneumopatią międzywęzłową.

Bardzo rzadko. Skurcz oskrzeli u pacjentów z ostrą niewydolnością oddechową, szczególnie u pacjentów z astmą oskrzelową. Ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, w pojedynczych przypadkach zakończony śmiercią, czasem w wczesnym okresie po zabiegu chirurgicznym (podejrzewano możliwą interakcję z wysokimi dawkami tlenu) (zobacz sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Opisywano przypadki krwawienia płucnego, które w niektórych przypadkach mogą objawiać się kaszlem z krwią. Te efekty uboczne płucne często są związane z pneumopatią indukowaną amiodaronem.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Często. Drżenie lub inne objawy ekstrapiramidowe. Zaburzenia snu, w tym koszmary nocne. Neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa lub mieszana neuropatia obwodowa.

Rzadko. Miopatia. Neuropatia obwodowa czuciowa, ruchowa lub mieszana oraz miopatia mogą się rozwinąć po kilku miesiącach leczenia, ale czasem pojawiają się po kilku latach. Te efekty uboczne są zazwyczaj odwracalne po przerwaniu leczenia. Jednakże powrót do zdrowia może być niepełny, bardzo powolny i obserwowany dopiero po kilku miesiącach od przerwania przyjmowania leku.

Bardzo rzadko. Ataksja móżdżkowa. Dobrostanowe wewnątrzczaszkowe nadciśnienie, ból głowy. W przypadku wystąpienia izolowanego bólu głowy należy wykonać badania w celu ustalenia możliwej przyczyny.

Częstość nieznana. Zespół Parkinsona, parosmia.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych.

Opisywano przypadki uszkodzenia wątroby; te przypadki rozpoznawano na podstawie podwyższonych poziomów transaminaz w surowicy krwi. Opisywano następujące efekty uboczne:

Bardzo często. Zazwyczaj umiarkowane i izolowane podwyższenie poziomu transaminaz (1,5–3 razy wyższe niż norma), które ustępuje po zmniejszeniu dawki leku lub nawet spontanicznie.

Często. Oste uszkodzenie wątroby z podwyższeniem poziomu transaminaz w surowicy krwi i/lub z żółtaczką, w tym niewydolność wątroby, czasem śmiertelna, wymagające odstawienia leku.

Bardzo rzadko. Przewlekłe uszkodzenie wątroby, wymagające długotrwałego leczenia. Zmiany histologiczne odpowiadają obrazowi zapalenia wątroby typu alkoholowego lub marskości wątroby. Ponieważ objawy kliniczne i laboratoryjne nie są wyraźne (zmienne powiększenie wątroby, podwyższenie poziomu transaminaz we krwi 1,5–5 razy wyższe niż norma), wskazane jest regularne monitorowanie funkcji wątroby. W przypadku podwyższenia poziomu transaminaz we krwi, nawet umiarkowanego, pojawiającego się po przyjmowaniu leku przez ponad 6 miesięcy, należy podejrzewać rozwój przewlekłego uszkodzenia wątroby. Te objawy kliniczne i biologiczne zazwyczaj ustępują po odstawieniu leku. Zanotowano kilka odwracalnych przypadków takich zmian.

Zaburzenia ze strony serca.

Często. Bradykardia, zazwyczaj umiarkowana i zależna od dawki.

Rzadko. Zaburzenia przewodnictwa mięśnia sercowego (blok SA, blok AV różnego stopnia).

Bardzo rzadko. Nasilona bradykardia oraz, w wyjątkowych przypadkach, niewydolność węzła zatokowego, o których donoszono w kilku przypadkach (na tle dysfunkcji węzła zatokowego, u pacjentów starszych). Pojawienie się lub pogorszenie istniejącej arytmii, czasem towarzyszące zatrzymaniu serca.

Częstość nieznana. Paroksystyczna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często. Umiarkowane zaburzenia trawienia (nudności, wymioty, dysgezja), które zazwyczaj pojawiają się na początku leczenia lekiem i ustępują po zmniejszeniu jego dawki.

Częstość nieznana. Zapalenie trzustki/ostre zapalenie trzustki, suchość w ustach, zaparcia.

Zaburzenia ze strony gruczołów mlekowych i układu rozrodczego.

Bardzo rzadko. Zapalenie przydworników. Obecnie związek przyczynowo-skutkowy z przyjmowaniem tego leku nie został jednoznacznie potwierdzony.

Częstość nieznana. Utrata libido.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego.

Bardzo rzadko. Zapalenie naczyń.

Wyniki badań.

Rzadko. Rzadkie przypadki hiponatremii mogą wskazywać na rozwój ZNSAH.

Bardzo rzadko. Uszkodzenie nerek z podwyższeniem poziomu kreatyniny w surowicy.

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego.

Bardzo rzadko. Trombocytopenia.

Częstość nieznana. Neutropenia, agranulocytoza.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego.

Częstość nieznana. Zanotowano przypadki obrzęku naczynioruchowego i/lub pokrzywki.

Zaburzenia ogólne.

Częstość nieznana. Zanotowano przypadki gruźlicy, głównie gruźlicy szpiku kostnego.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania.

Częstość nieznana. Spadek apetytu.

Zaburzenia psychiczne.

Częstość nieznana. Zaburzenia świadomości, majaczenie, halucynacje.

Często. Spadek libido.

Zaburzenia ze strony tkanki kostno-mięśniowej i tkanki łącznej.

Częstość nieznana. Czerwony wilcze.

Morfolinian kwasu tiazotowego:

Lek jest zazwyczaj dobrze tolerowany.

U chorych z podwyższoną indywidualną wrażliwością rzadko mogą wystąpić:

ze strony skóry i tkanki podskórnej: świąd, zaczerwienienie skóry, wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy.

Podczas stosowania w terapii skojarzonej, głównie u pacjentów starszych, mogą wystąpić:

ze strony układu odpornościowego: szok anafilaktyczny;

ze strony ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: zawroty głowy, szumy w uszach;

ze strony przewodu pokarmowego: objawy dyspeptyczne, w tym suchość w ustach, nudności, wymioty; wzdęcia brzucha;

ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: duszność, astma;

zaburzenia ogólne: gorączka, osłabienie ogólne.

W okresie nadzoru po rejestracji obserwowano również reakcje, których związek z przyjmowaniem leku Tiodaron® nie został potwierdzony:

ze strony układu sercowo-naczyniowego: nadciśnienie tętnicze, tachykardia.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych w okresie po rejestracji jest ważnym działaniem. Pozwala to kontynuować monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych efektów ubocznych zgodnie z wymogami prawa.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. W oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Tabletki nr 10 w blisterze, 3 lub 6 blisterów w paczce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

1. SP „Halychfarm”;
2. SP „Kijewmedpreparat”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1. SP „Halychfarm”, Ukraina, 79024, Lwów, ul. Opryshkowska 6/8;
2. SP „Kijewmedpreparat”, Ukraina, 01032, Kijów, ul. Saksaganskiego 139.