LEVETIRACETAM TILLOMED

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Levetiracetam Tillomed 100 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml contiene 100 mg di levetiracetam.
Ogni flaconcino da 5 ml contiene 500 mg di levetiracetam.
Eccipiente con effetto noto:
Ogni flaconcino contiene 17,13 mg di sodio.
Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione
Liquido limpido, incolore.
pH: da 5,00 a 6,00
Osmolarità: non più di 1150 mOsmol/kg

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1. Indicazioni terapeutiche
Levetiracetam è indicato come monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza
generalizzazione secondaria in adulti e adolescenti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova
diagnosi.
Levetiracetam è indicato come terapia aggiuntiva

• nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia
• nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile
• nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Generalizzata Idiopatica.

Levetiracetam concentrato per soluzione per infusione rappresenta un’alternativa per i pazienti quando
la terapia orale non è temporaneamente possibile.
4.2. Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La terapia con levetiracetam può essere iniziata sia per via endovenosa sia per via orale.
Il passaggio dalla via orale alla endovenosa e viceversa può essere fatto direttamente senza titolazione.
La dose giornaliera totale e la frequenza di somministrazione devono essere mantenute.
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Crisi a esordio parziale
Il dosaggio raccomandato per la monoterapia (a partire dai 16 anni di età) e per la terapia aggiuntiva è
lo stesso come indicato di seguito.
Tutte le indicazioni
Adulti (≥18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso uguale o superiore a 50 kg
La dose terapeutica iniziale è di 500 mg due volte al giorno. Questa dose può essere iniziata dal primo
giorno di trattamento. Tuttavia, potrà essere somministrata una dose iniziale inferiore di 250 mg due
volte al giorno su valutazione del medico della riduzione delle crisi rispetto ai possibili effetti
indesiderati. Questa potrà essere aumentata a 500 mg due volte al giorno dopo due settimane.
Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino a un
massimo di 1500 mg due volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici possono essere fatti con aumenti
o diminuzioni di 250 mg o 500 mg due volte al giorno, ogni due fino a quattro settimane.
Adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore a 50 kg e bambini dai 4 anni di età
Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, la formulazione e il dosaggio più appropriati in base
al peso, all’età e alla dose. Per gli aggiustamenti del dosaggio in base al peso, fare riferimento al
paragrafo Popolazione pediatrica.
Durata del trattamento
Non c’è alcuna esperienza relativa alla somministrazione endovenosa di levetiracetam per un periodo
superiore a 4 giorni.
Interruzione del trattamento
Se si deve interrompere il trattamento con levetiracetam si raccomanda una sospensione graduale ( per
es. negli adulti e negli adolescenti di peso superiore a 50 kg: diminuzione di 500 mg due volte al giorno
a intervalli di tempo compresi tra due e quattro settimane; nei bambini e negli adolescenti di peso
inferiore a 50 kg: la diminuzione della dose non deve superare i 10 mg/kg due volte al giorno ogni due
settimane).
Popolazioni speciali
Anziani (dai 65 anni in poi)
Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzionalità renale
(vedere “Compromissione renale” di seguito).
Compromissione renale
La dose giornaliera deve essere personalizzata in base alla funzionalità renale.
Per i pazienti adulti, fare riferimento alla tabella seguente e modificare la posologia come indicato. Per
utilizzare questa tabella posologica è necessario valutare la clearance della creatinina (CLcr) del paziente
in ml/min. La CL in ml/min può essere calcolata dalla determinazione della creatinina sierica (mg/dl)
utilizzando, per adulti ed adolescenti di peso superiore o uguale a 50 kg, la seguente formula:
[140-età (anni)] x peso (kg)
CL (ml/min) = -------------------------------------- (x 0,85 nelle donne)
72 x creatinina sierica (mg/dl)
Inoltre, la CL è aggiustata per l’area della superficie corporea (BSA) come segue:
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CL (ml/min)
CL (ml/min/1,73 m ) = -------------------------------- x 1,73
BSA del soggetto (m )
Aggiustamento posologico per pazienti adulti e adolescenti di peso superiore a 50 kg con funzionalità
renale alterata
Gruppo Clearance della creatinina Dose e numero di
(ml/min/1,73 m ) somministrazioni
Normale ≥80 da 500 a 1500 mg due volte al dì
Lieve 50-79 da 500 a 1000 mg due volte al dì
Moderato 30-49 da 250 a 750 mg due volte al dì
Grave <30 da 250 a 500 mg due volte al dì
Pazienti con malattia renale allo -- da 500 a 1000 mg una volta al dì
stadio finale sottoposti a dialisi
Una dose di carico pari a 750 mg è raccomandata nel primo giorno di trattamento con levetiracetam.
Dopo la dialisi si raccomanda una dose supplementare compresa tra 250 e 500 mg.
Per i bambini con danno renale, la dose di levetiracetam deve essere adattata sulla base della funzionalità
renale dal momento che la clearance del levetiracetam è correlata alla funzionalità renale. Questa
raccomandazione si basa su uno studio eseguito su pazienti adulti con danno renale.
Nei giovani adolescenti e nei bambini, la CL , in ml/min/1,73 m , può essere stimata dalla
determinazione della creatinina sierica (mg/dl), utilizzando la seguente formula (formula di
Schwartz):
Altezza (cm) x ks
CL (ml/min/1,73 m ) = -------------------------------------------
Creatinina sierica (mg/dl)
ks= 0,55 nei bambini di età inferiore a 13 anni e nelle femmine adolescenti; ks= 0,7 nei maschi
adolescenti
Aggiustamento posologico per bambini e adolescenti di peso inferiore ai 50 kg con funzionalità renale
compromessa:

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Si raccomanda una dose di carico di 15 mg/kg (0,15 ml/kg) il primo giorno di trattamento con
levetiracetam.
Dopo la dialisi, si raccomanda una dose supplementare da 5 a 10 mg/kg (da 0,05 a 0,10 ml/kg).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun adeguamento posologico nei pazienti con compromissione epatica di grado da
lieve a moderato. In pazienti con compromissione epatica grave, la clearance della creatinina può far
sottostimare il grado di insufficienza renale. Pertanto quando la clearance della creatinina è
<60 ml/min/1,73 m si raccomanda una riduzione del 50% della dose di mantenimento giornaliera.
Popolazione pediatrica
Il medico deve prescrivere la forma farmaceutica, la via di somministrazione e il dosaggio più
appropriati in base all’età, al peso e alla dose.
Monoterapia
La sicurezza e l’efficacia di Levetiracetam somministrato in monoterapia a bambini e adolescenti di età
inferiore ai 16 anni non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Adolescenti (16 e 17 anni di età) di peso uguale o superiore a 50 kg con crisi a esordio parziale con o
senza generalizzazione secondaria con epilessia di nuova diagnosi
Fare riferimento al paragrafo di cui sopra su Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso
uguale o superiore a 50 kg.
Terapia aggiuntiva per bambini da 4 a 11 anni e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso inferiore ai
50 kg
La dose terapeutica iniziale è di 10 mg/kg due volte al giorno.
Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose può essere aumentata fino a 30 mg/kg due
volte al giorno. Gli aggiustamenti posologici non devono superare aumenti o diminuzioni di 10 mg/kg
due volte al giorno ogni due settimane. Deve essere usata la dose minima efficace per tutte le
indicazioni.
La dose in bambini di peso pari o superiore a 50 kg è la stessa degli adulti per tutte le indicazioni.
Fare riferimento al paragrafo di cui sopra su Adulti (≥ 18 anni) e adolescenti (da 12 a 17 anni) di peso
uguale o superiore a 50 kg per tutte le indicazioni.
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Dose raccomandata per bambini e adolescenti:

I bambini di peso pari o inferiore a 25 kg devono preferibilmente iniziare il trattamento con
levetiracetam 100 mg/ml soluzione orale.
La dose in bambini e adolescenti di peso pari o superiore a 50 kg o superiore è la stessa degli adulti.
Terapia aggiuntiva per lattanti e bambini di età inferiore a 4 anni
La sicurezza e l’efficacia di Levetiracetam concentrato per soluzione per infusione in lattanti e bambini
con meno di 4 anni non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna
raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Levetiracetam concentrato per soluzione per infusione è solo per uso endovenoso e la dose raccomandata
deve essere diluita in almeno 100 ml di un diluente compatibile e somministrata per via endovenosa
mediante infusione endovenosa della durata di 15 minuti (vedere paragrafo 6.6).
4.3. Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad altri derivati pirrolidonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati al paragrafo 6.1.
4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Danno renale
La somministrazione di levetiracetam in pazienti con danno renale può richiedere un aggiustamento
posologico. In pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa, si raccomanda di valutare
la funzionalità renale prima di stabilire la posologia (vedere paragrafo 4.2).
Lesione traumatica renale acuta
L’uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione traumatica renale acuta, con un
tempo d’insorgenza che varia da pochi giorni a diversi mesi.
Conta delle cellule ematiche
Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi,
leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam,
generalmente all’inizio del trattamento. Si consiglia emocromo completo in pazienti che presentano
debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (paragrafo 4.8).
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Suicidio
Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti
trattati con farmaci antiepilettici (incluso levetiracetam). Una meta-analisi di studi randomizzati e
controllati verso placebo, condotti con medicinali antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del
rischio di ideazione e comportamento suicida. Il meccanismo di tale rischio non è noto.
Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di
depressione e/o ideazione e comportamento suicida e un trattamento appropriato deve essere preso in
considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in
cui emergano segni di depressione e/o ideazione o comportamento suicida, è necessario consultare un
medico.
Comportamenti anormali e aggressivi
Levetiracetam può causare sintomi psicotici e comportamenti anormali comprese irritabilità e
aggressività. I pazienti trattati con levetiracetam devono essere monitorati per lo sviluppo di segni
psichiatrici che indichino cambiamenti importanti di umore e/o personalità. Se si notano questi
cambiamenti, si deve considerare la modifica o la sospensione graduale del trattamento. In caso di
sospensione del trattamento, bisogna fare riferimento al paragrafo 4.2.
Peggioramento delle crisi convulsive
Come per altri tipi di medicinali antiepilettici, levetiracetam può raramente peggiorare la frequenza o
la gravità delle crisi convulsive. Questo effetto paradosso è stato segnalato principalmente entro il
primo mese dopo l’inizio del trattamento con levetiracetam o l’aumento della dose ed è risultato
reversibile dopo l’interruzione del medicinale o la riduzione della dose. I pazienti devono essere
avvertiti della necessità di consultare immediatamente il proprio medico in caso di aggravamento
dell’epilessia.
La mancanza di efficacia o il peggioramento delle crisi sono stati riportati, ad esempio, in pazienti con
epilessia associata a mutazioni del gene codificante per la subunità alfa-8 del canale voltaggio
dipendente del sodio (SCN8A).
Prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma
Rari casi di prolungamento dell’intervallo QT all’ECG sono stati osservati durante la sorveglianza
post-marketing. Levetiracetam deve essere usato con cautela in pazienti con prolungamento
dell’intervallo QTc, in pazienti trattati contemporaneamente con medicinali che influenzano
l’intervallo QTc o in pazienti con patologie cardiache pre-esistenti rilevanti o alterazioni elettrolitiche.
Popolazione pediatrica
Dai dati disponibili nei bambini non si evince un’influenza sulla crescita e sulla pubertà. Tuttavia, gli
effetti a lungo termine sull’apprendimento, l’intelligenza, la crescita, la funzione endocrina, la pubertà
e sul potenziale riproduttivo nei bambini non sono noti.
Eccipienti
Questo medicinale contiene 19,1 mg di sodio per flaconcino (5 ml), equivalenti allo 0,796%
dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un
adulto.".
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4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Medicinali antiepilettici
I dati provenienti da studi clinici pre-marketing, condotti negli adulti, indicano che levetiracetam non
influenza le concentrazioni sieriche dei medicinali antiepilettici esistenti (fenitoina, carbamazepina,
acido valproico, fenobarbitale, lamotrigina, gabapentin e primidone) e che questi antiepilettici non
influenzano la farmacocinetica di levetiracetam.
Come negli adulti, nei pazienti pediatrici a cui sono state somministrate dosi fino a 60 mg/kg/die di
levetiracetam, non c’è evidenza di interazioni clinicamente significative con altri medicinali.
Una valutazione retrospettiva di interazioni farmacocinetiche in bambini e adolescenti affetti da
epilessia (da 4 a 17 anni) ha confermato che la terapia aggiuntiva con levetiracetam somministrato per
via orale non aveva influenzato le concentrazioni sieriche allo steady-state di carbamazepina e
valproato somministrati contemporaneamente. Tuttavia, i dati hanno suggerito una clearance del
levetiracetam del 20% più elevata nei bambini che assumono medicinali antiepilettici con un effetto di
induzione enzimatica. Non è richiesto un adattamento della dose.
Probenecid
Probenecid (500 mg quattro volte al giorno), un agente bloccante della secrezione tubulare renale, ha
mostrato di inibire la clearance renale del metabolita primario ma non di levetiracetam. Tuttavia, la
concentrazione di questo metabolita rimane bassa.
Metotressato
È stato riportato che la somministrazione concomitante di levetiracetam e metotressato diminuisce la
clearance di metotressato, risultante in una concentrazione ematica di metotressato
aumentata/prolungata fino a livelli potenzialmente tossici. I livelli ematici di metotressato e
levetiracetam devono essere monitorati attentamente nei pazienti trattati con entrambe le sostanze.
Contraccettivi orali e altre interazioni farmacocinetiche
Levetiracetam 1000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica dei contraccettivi orali
(etinilestradiolo e levonorgestrel); i parametri endocrini (ormone luteinizzante e progesterone) non
sono stati modificati. Levetiracetam 2000 mg al giorno non ha influenzato la farmacocinetica di
digossina e warfarin; i tempi di protrombina non sono stati modificati. La somministrazione
concomitante di digossina, contraccettivi orali e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di
levetiracetam.
Alcool
Non sono disponibili dati sulle interazioni di levetiracetam con alcool.
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4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Deve essere richiesto il parere di uno specialista nel caso di donne in età fertile. Il trattamento con
levetiracetam deve essere riconsiderato quando una donna sta pianificando una gravidanza. Come per
tutti i medicinali antiepilettici, deve essere evitata l’interruzione improvvisa di levetiracetam, in quanto
ciò potrebbe portare alla comparsa di crisi convulsive subentranti che potrebbero avere gravi
conseguenze per la donna e per il nascituro. Laddove possibile si deve sempre preferire la
monoterapia, poiché la terapia con più medicinali antiepilettici può essere associata a un maggiore
rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda degli antiepilettici dati in
associazione.
Gravidanza
Una grande quantità di dati post-marketing relativi a donne in gravidanza esposte a levetiracetam in
monoterapia (più di 1800, in più di 1500 delle quali l’esposizione si è verificata durante il 1° trimestre)
non suggerisce un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori. Sono disponibili solo
limitate evidenze sullo sviluppo neurologico di bambini esposti a levetiracetam in monoterapia in
utero. Tuttavia, studi epidemiologici recenti (su circa 100 bambini) non suggeriscono un aumento del
rischio di disturbi o ritardi del neurosviluppo.
Levetiracetam può essere usato durante la gravidanza, se, dopo attenta valutazione, ciò viene
considerato clinicamente necessario. In tal caso, si raccomanda la minima dose efficace.
I fisiologici cambiamenti osservati nel corso della gravidanza possono influenzare le concentrazioni
plasmatiche di levetiracetam. Durante la gravidanza, è stata osservata una riduzione delle
concentrazioni plasmatiche di levetiracetam. Questa riduzione è più pronunciata durante il terzo
trimestre (fino al 60% della concentrazione basale prima della gravidanza). Deve essere garantita
un’adeguata gestione clinica delle donne in gravidanza trattate con levetiracetam.
Allattamento
Levetiracetam è escreto nel latte materno umano. Pertanto, l’allattamento con latte materno non è
raccomandato.
Tuttavia, se il trattamento con levetiracetam si rendesse necessario durante l’allattamento, il rapporto
rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato, tenendo in considerazione l’importanza
dell’allattamento con latte materno.
Fertilità
Non è stato rilevato alcun impatto sulla fertilità negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non
sono disponibili dati clinici; il rischio potenziale nell’uomo non è noto.
4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Levetiracetam ha un’influenza bassa o moderata sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di
macchinari. Data la possibile differente sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare
sonnolenza o altri sintomi legati all’azione sul sistema nervoso centrale, specialmente all’inizio del
trattamento o in seguito a un incremento della dose. Si raccomanda pertanto cautela nei pazienti che
sono impegnati in attività che richiedono elevata concentrazione, quali guidare autoveicoli o azionare
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macchinari. I pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari finché non sia
accertato che la loro abilità ad eseguire queste attività non sia influenzata.
4.8. Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state rinofaringite, sonnolenza, cefalea,
affaticamento e capogiro. Il profilo delle reazioni avverse di seguito presentato si basa sull’analisi
degli studi clinici controllati verso placebo aggregati, relativi a tutte le indicazioni studiate, per un
totale di 3.416 pazienti trattati con levetiracetam. Questi dati sono integrati con l’uso di levetiracetam
in corrispondenti studi di estensione in aperto, così come dall’esperienza post-marketing. Il profilo di
sicurezza del levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi di età (pazienti adulti
e pediatrici) e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia. Poiché l’esposizione di
levetiracetam per via endovenosa è limitata e poiché le formulazioni orale ed endovenosa sono
bioequivalenti, le informazioni di sicurezza di levetiracetam per uso endovenoso si baseranno sull’uso
di levetiracetam per via orale.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse segnalate nel corso di studi clinici (adulti, adolescenti, bambini e lattanti di età
superiore ad 1 mese) e nell’esperienza post-marketing sono elencate nella seguente tabella in base alla
classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le reazioni avverse sono riportate in ordine
decrescente di gravità e la loro frequenza è così definita: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e
<1/10); non comune (≥1/1.000 e <1/100); rara (≥1/10.000 e <1/1.000); molto rara (<1/10.000).

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Vedere il paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”.
Durante la sorveglianza post marketing sono stati osservati casi molto rari di sviluppo di disturbi
ossessivo-compulsivi (OCD) in pazienti con pregressa anamnesi di OCD o disturbi psichiatrici.
La prevalenza è significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non
giapponesi.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni di ipersensibilità multiorgano
Reazioni di ipersensibilità multiorgano (note anche come reazione da farmaco con eosinofilia e
sintomi sistemici, DRESS) sono state segnalate raramente in pazienti trattati con levetiracetam. Le
manifestazioni cliniche possono svilupparsi da 2 a 8 settimane dopo l’inizio della terapia. Queste
reazioni sono di espressione variabile, ma tipicamente si presentano con febbre, eruzione cutanea,
edema facciale, linfoadenopatie, anomalie ematologiche e possono essere associate al coinvolgimento
di diversi sistemi d’organo, soprattutto il fegato. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità
multiorgano, levetiracetam deve essere interrotto.
Il rischio di anoressia è più elevato quando il levetiracetam è somministrato insieme a topiramato.
In numerosi casi di alopecia, è stata osservata guarigione dopo la sospensione del trattamento con
levetiracetam.
In alcuni dei casi di pancitopenia è stata identificata soppressione del midollo osseo.
Si sono verificati casi di encefalopatia, in genere all’inizio del trattamento (da pochi a giorni a qualche
mese), e sono risultati reversibili dopo l’interruzione del trattamento.
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Popolazione pediatrica
In pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, un totale di 190 pazienti è stato trattato con
levetiracetam in studi controllati con placebo e in studi di estensione in aperto. Sessanta di questi
pazienti sono stati trattati con levetiracetam in studi controllati con placebo. In pazienti di età
compresa tra 4 e 16 anni, un totale di 645 pazienti è stato trattato con levetiracetam in studi controllati
con placebo e in studi di estensione in aperto. 233 di questi pazienti sono stati trattati con
levetiracetam in studi controllati con placebo. In entrambi questi intervalli di età pediatrica, questi dati
sono integrati con l’esperienza post-marketing relativa all’uso di levetiracetam.
Inoltre, 101 lattanti di età inferiore ai 12 mesi sono stati sottoposti a uno studio sulla sicurezza post
autorizzazione. Nessun nuovo problema di sicurezza per il levetiracetam è stato identificato per i
lattanti di età inferiore a 12 mesi con epilessia.
Il profilo delle reazioni avverse del levetiracetam è generalmente simile nell’ambito dei diversi gruppi
di età e delle indicazioni approvate nel trattamento dell’epilessia. Negli studi clinici controllati con
placebo, i risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici sono stati coerenti con il profilo di sicurezza di
levetiracetam negli adulti, ad eccezione delle reazioni avverse comportamentali e psichiatriche, che
sono state più comuni nei bambini rispetto che negli adulti. Nei bambini e negli adolescenti di età
compresa tra 4 e 16 anni, sono stati riportati più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo
di sicurezza complessivo vomito (molto comune, 11,2%), agitazione (comune, 3,4%), sbalzi d’umore
(comune, 2,1%), labilità affettiva (comune, 1,7%), aggressività (comune, 8,2%), comportamento
anormale (comune, 5,6%) e letargia (comune, 3,9%). In lattanti e bambini di età compresa tra 1 mese e
meno di 4 anni, sono state riportate più frequentemente che in altri gruppi di età o nel profilo di
sicurezza complessivo, irritabilità (molto comune, 11,7%) e coordinazione anormale (comune, 3,3%).
Uno studio di sicurezza sui pazienti pediatrici, condotto secondo un disegno di non inferiorità, in
doppio cieco e controllato verso placebo, ha valutato gli effetti cognitivi e neuropsicologici di
levetiracetam in bambini da 4 a 16 anni di età con crisi ad esordio parziale. Levetiracetam si è
dimostrato non differente (non inferiore) rispetto al placebo per quanto riguarda la modifica rispetto al
basale nel punteggio ottenuto ai subtest “Attenzione e Memoria” della scala di Leiter-R ( Memory
Screen Composite score ) nella popolazione per-protocollo. I risultati correlati alle funzioni
comportamentali ed emozionali hanno indicato un peggioramento, nei pazienti trattati con
levetiracetam, del comportamento aggressivo misurato in maniera standardizzata e sistematica, con
l’utilizzo di uno strumento convalidato (CBCL – Achenbach Child Behaviour Checklist ).
Tuttavia, i soggetti che hanno assunto levetiracetam nello studio in aperto di follow-up a lungo termine
non hanno manifestato, mediamente, un peggioramento delle loro funzioni comportamentali ed
emozionali; in particolare, le valutazioni del comportamento aggressivo non sono peggiorate rispetto
al basale.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sito: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.
4.9. Sovradosaggio
Sintomi
Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono
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stati osservati con sovradosaggi di levetiracetam.
Trattamento del sovradosaggio
Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam. Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam
dovrà essere sintomatico e può includere l’emodialisi. L’efficienza di estrazione mediante dialisi è del
60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita primario.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1. Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, altri antiepilettici, codice ATC: N03AX14.
Il principio attivo, levetiracetam, è un derivato pirrolidonico (S-enantiomero dell’α-etil-2-oxo-1-
pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente con sostanze ad attività antiepilettica esistenti.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato. Esperimenti in vitro e in
vivo suggeriscono che levetiracetam non altera le caratteristiche cellulari di base e la normale
neurotrasmissione.
Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca attraverso la
parziale inibizione delle correnti di Ca di tipo N e riducendo il rilascio di Ca dai siti di deposito
intraneuronali. In aggiunta, inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e β-carboline, delle
correnti indotte da GABA e glicina. Studi in vitro hanno inoltre evidenziato che levetiracetam si lega a
uno specifico sito nel tessuto cerebrale dei roditori. Questo sito di legame è la proteina 2A della
vescicola sinaptica, che si ritiene sia coinvolta nella fusione della vescicola e nell’esocitosi del
neurotrasmettitore. Levetiracetam e i relativi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla
proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato con la potenza della loro protezione antiepilettica
nel modello audiogenico di epilessia nel topo. Questa scoperta suggerisce che l’interazione tra
levetiracetam e la proteina 2A della vescicola sinaptica sembra aver parte nel meccanismo d’azione
antiepilettica del medicinale.
Effetti farmacodinamici
Levetiracetam induce un’azione di protezione in un ampio spettro di modelli animali di epilessia
parziale e generalizzata primaria, senza avere un effetto pro-convulsivante. Il metabolita primario è
inattivo. Nell’uomo l’attività in condizioni di epilessia sia parziale sia generalizzata (scarica
epilettiforme/risposta fotoparossistica) ha confermato l’ampio spettro del profilo farmacologico del
levetiracetam.
Efficacia e sicurezza clinica
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione
secondaria in adulti, adolescenti e bambini dai 4 anni di età con epilessia
Negli adulti l’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in 3 studi in doppio cieco, controllati con
placebo con dosi di 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/die, suddivise in 2 somministrazioni, per una durata
di trattamento fino a 18 settimane. In un’analisi globale, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una
riduzione della frequenza delle crisi ad esordio parziale per settimana, nel periodo di trattamento a
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dose stabile (12/14 settimane), uguale o superiore al 50% rispetto al basale, è stata pari al 27,7%,
31,6% e 41,3% per i pazienti trattati rispettivamente con 1000, 2000 o 3000 mg di levetiracetam e pari
al 12,6% per i pazienti trattati con placebo.
Popolazione pediatrica
L’efficacia di levetiracetam nei pazienti pediatrici (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno
studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti e ha avuto una durata di
trattamento di 14 settimane. In questo studio i pazienti hanno assunto levetiracetam alla dose fissa di
60 mg/kg/die (con due somministrazioni giornaliere).
Il 44,6% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6% dei pazienti trattati con placebo ha avuto,
rispetto al basale, una riduzione della frequenza delle crisi ad esordio parziale per settimana uguale o
superiore al 50%. Con il trattamento continuato a lungo termine, l’11,4% dei pazienti è stato libero da
crisi per almeno 6 mesi e il 7,2% è stato libero da crisi per almeno 1 anno.
35 lattanti di età inferiore a un anno, dei quali solo 13 di età inferiore a 6 mesi, con crisi ad esordio
parziale sono stati sottoposti a studi clinici controllati con placebo.
Monoterapia nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria
in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi.
L’efficacia del levetiracetam in monoterapia è stata dimostrata in uno studio comparativo di non
inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli verso carbamazepina a rilascio controllato (CR), in 576
pazienti di età pari o superiore a 16 anni, con epilessia di nuova o recente diagnosi. I pazienti
dovevano presentare solo crisi parziali non provocate oppure crisi tonico-cloniche generalizzate. I
pazienti sono stati randomizzati ad assumere carbamazepina CR 400 – 1200 mg/die o levetiracetam
1000 – 3000 mg/die in base alla risposta il trattamento ha avuto una durata fino a 121 settimane.
Nel 73,0% dei pazienti trattati con levetiracetam e nel 72,8% dei pazienti trattati con carbamazepina
CR è stata ottenuta la libertà dalle crisi per un periodo di 6 mesi; la differenza assoluta corretta tra i
trattamenti è stata dello 0,2% (IC 95%: 7,8-8,2). Più della metà dei soggetti sono rimasti liberi da crisi
per 12 mesi (56,6% e 58,5% dei soggetti trattati rispettivamente con levetiracetam e carbamazepina
CR).
In uno studio che riflette la pratica clinica, il trattamento antiepilettico concomitante ha potuto essere
sospeso in un numero limitato di pazienti che avevano risposto alla terapia aggiuntiva con
levetiracetam (36 pazienti adulti su 69).
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni
di età con Epilessia Mioclonica Giovanile.
L’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo,
della durata di 16 settimane, in pazienti di età pari o superiore ai 12 anni, affetti da epilessia
generalizzata idiopatica con crisi miocloniche in differenti sindromi. La maggioranza dei pazienti
presentava epilessia mioclonica giovanile.
In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/die, somministrata in due dosi separate.
Il 58,3% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 23,3% dei pazienti trattati con placebo ha avuto
almeno una riduzione del 50% dei giorni con crisi miocloniche per settimana. A seguito del
trattamento continuato a lungo termine, il 28,6% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per
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almeno 6 mesi e il 21,0% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 1 anno.
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e
adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica.
L’efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco,
controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti e un numero limitato di bambini affetti da
epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC) in differenti
sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da assenza,
oppure epilessia con crisi da Grande Male al risveglio). In questo studio la dose di levetiracetam è
stata di 3000 mg/die per adulti ed adolescenti, oppure di 60 mg/kg/die per i bambini, somministrata in
due dosi separate.
Il 72,2% dei pazienti trattato con levetiracetam e il 45,2% dei pazienti trattato con placebo ha avuto
una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50%. A seguito del
trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per
almeno 6 mesi e il 31,5% è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 1 anno.
5.2. Proprietà farmacocinetiche
Il profilo farmacocinetico è stato descritto a seguito della somministrazione orale. Una singola dose di
1500 mg di levetiracetam diluita in 100 ml di un diluente compatibile e somministrata per via
endovenosa nell’arco di 15 minuti è bioequivalente a 1500 mg di levetiracetam somministrato per via
orale, assunto sotto forma di tre compresse da 500 mg.
Sono state valutate somministrazioni endovenose di dosi fino a 4000 mg diluite in 100 ml di sodio
cloruro 0,9%, infuse nell’arco di 15 minuti e dosi fino a 2500 mg diluite in 100 ml di sodio cloruro
0,9% infuse in più di 5 minuti. I profili di farmacocinetica e di sicurezza non hanno evidenziato
problemi di sicurezza.
Levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile. Il profilo farmacocinetico è lineare con
una scarsa variabilità intra- e inter-individuale. Non c’è modificazione della clearance dopo
somministrazioni ripetute. Il profilo farmacocinetico di levetiracetam indipendente dal tempo è stato
confermato anche a seguito di una infusione endovenosa di 1500 mg per 4 giorni con due
somministrazioni giornaliere.
Non c’è evidenza di alcuna rilevante variabilità circadiana, di genere o razza. Il profilo
farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia.
Adulti e adolescenti
Distribuzione
La concentrazione plasmatica di picco (C ) osservata in 17 soggetti a seguito di una singola dose
endovenosa di 1500 mg infusa nell’arco di 15 minuti è stata pari a 51 ± 19 μg/ml (media aritmetica ±
deviazione standard).
Non sono disponibili dati sulla distribuzione tissutale nell’uomo.
Né levetiracetam né il suo metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche
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(<10%).
Il volume di distribuzione di levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/kg, ed è un valore
prossimo al volume totale corporeo di acqua.
Biotrasformazione
Levetiracetam non è ampiamente metabolizzato nell’uomo. La principale via metabolica (24% della
dose) è l’idrolisi enzimatica del gruppo acetamide. La produzione del metabolita primario, ucb L057,
non è supportata dalle isoforme del citocromo P epatico. L’idrolisi del gruppo acetamide è stata
misurabile in numerosi tessuti, comprese le cellule ematiche. Il metabolita ucb L057 è
farmacologicamente inattivo.
Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori.
Uno è stato ottenuto dall’idrossilazione dell’anello pirrolidonico (1,6% della dose) e l’altro
dall’apertura dell’anello pirrolidonico (0,9% della dose).
Altri componenti non noti erano responsabili soltanto dello 0,6% della dose.
In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo
metabolita primario.
In vitro , levetiracetam e il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle
principali isoforme del citocromo P epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2),
della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell’epossido idrossilasi. Inoltre, levetiracetam
non influenza la glucuronidazione in vitro dell’acido valproico.
In colture di epatociti umani, levetiracetam ha avuto un effetto minimo o nullo su CYP1A2, SULT1E1
o UGT1A1. Levetiracetam ha causato una lieve induzione del CYP2B6 e del CYP3A4. I dati in vitro e
i dati in vivo relativi all’interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin, indicano che non è
attesa alcuna significativa induzione enzimatica in vivo . Quindi, l’interazione di levetiracetam con
altre sostanze, o viceversa, è improbabile.
Eliminazione
L’emivita plasmatica negli adulti è di 7±1 ore e non si modifica in relazione alla dose, alla via di
somministrazione o alla somministrazione ripetuta. La clearance totale corporea media è di
0,96 ml/min/kg.
La principale via di escrezione è la via urinaria, responsabile in media dell’eliminazione del 95% della
dose somministrata (approssimativamente il 93% della dose viene escreta nelle 48 ore).
L’eliminazione fecale rappresenta solo lo 0,3% della dose.
L’escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita primario è responsabile
rispettivamente dell’eliminazione del 66% e del 24% della dose, nell’arco delle prime 48 ore.
La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/min/kg, indicando
che levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e
che il metabolita primario è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione
glomerulare. L’eliminazione di levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina.
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Anziani
Nell’anziano l’emivita è aumentata di circa il 40% (da 10 a 11 ore). Ciò è dovuto alla riduzione della
funzionalità renale in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).
Danno renale
La clearance corporea apparente sia di levetiracetam sia del suo metabolita primario è correlata con la
clearance della creatinina. Nei pazienti con danno renale di grado moderato e grave si raccomanda
pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di levetiracetam, basandosi sulla clearance
della creatinina (vedere paragrafo 4.2).
Nei soggetti adulti anurici con malattia renale allo stadio finale l’emivita è risultata
approssimativamente pari a 25 e 3,1 ore, rispettivamente nei periodi tra le dialisi e durante la dialisi.
La frazione di levetiracetam rimossa era del 51% nel corso di una dialisi tipica di 4 ore.
Compromissione epatica
In soggetti con compromissione epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa
modificazione della clearance del levetiracetam. Nella maggioranza dei soggetti con compromissione
epatica grave, la clearance di levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50% a causa del concomitante
danno renale (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica
Bambini (dai 4 ai 12 anni)
Non sono state eseguite indagini sulla farmacocinetica nei pazienti pediatrici a seguito di
somministrazione endovenosa. Tuttavia, sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche del
levetiracetam, della farmacocinetica negli adulti dopo somministrazione endovenosa e della
farmacocinetica nei bambini dopo somministrazione orale, ci si attende che l’esposizione (AUC) di
levetiracetam nei pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 12 anni sia simile dopo somministrazione
endovenosa e somministrazione orale.
In seguito a una singola somministrazione orale (20 mg/kg) in bambini (da 6 a 12 anni) con epilessia,
l’emivita di levetiracetam è risultata di 6,0 ore. La clearance apparente corretta in funzione del peso
corporeo è risultata approssimativamente maggiore del 30% rispetto agli adulti con epilessia.
In seguito a somministrazione orale per dosi ripetute (da 20 a 60 mg/kg/die) a bambini epilettici (da 4
a 12 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito. Il picco di concentrazione plasmatica è stato
osservato da 0,5 a 1,0 ore dopo il dosaggio. Sono stati osservati aumenti lineari e proporzionali alla
dose per il picco delle concentrazioni plasmatiche e per l’area sotto la curva. L’emivita di eliminazione
è risultata pari a circa 5 ore. La clearance corporea apparente è stata di 1,1 ml/min/kg.
5.3. Dati preclinici di sicurezza
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di
sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Gli eventi avversi non osservati negli studi clinici, ma riscontrati nel ratto e in minore entità nel topo, a
livelli di esposizione analoghi ai livelli di esposizione nell’uomo e con possibile rilevanza per l’uso
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clinico, sono stati delle variazioni epatiche, indici di risposta adattativa, quali aumento ponderale e
ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa e innalzamento degli enzimi epatici nel plasma.
Non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile e femminile o sulla capacità
riproduttiva nei ratti a dosi fino a 1800 mg/kg/die (6 volte la dose massima giornaliera raccomandata
nell’uomo (MRHD, Maximum Recommended Human Daily Dose ) in base ai mg/m o in base
all’esposizione), sia nella generazione parentale sia nella generazione F1.
Due studi sullo sviluppo embrio-fetale (EFD) sono stati condotti in ratti a 400, 1200 e 3600 mg/kg/die.
A 3600 mg/kg/die, in uno solo dei 2 studi EFD, si è registrato un lieve calo di peso fetale associato a
un aumento marginale delle alterazioni scheletriche/anomalie minori. Non si è verificato alcun effetto
sulla mortalità embrionale né vi è stato un aumento dell’incidenza di malformazioni. Il NOAEL ( No
Observed Adverse Effect Level ) è stato di 3600 mg/kg/die per femmine di ratto gravide (12 volte la
dose massima giornaliera raccomandata nell’uomo (MRHD) in base ai mg/m ) e 1200 mg/kg/die per i
feti.
Quattro studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti sui conigli utilizzando dosi di 200, 600,
800, 1200 e 1800 mg/kg/die. La dose di 1800 mg/kg/die ha indotto una marcata tossicità materna e una
diminuzione del peso fetale in associazione a una maggiore incidenza di feti con anomalie
cardiovascolari/scheletriche. Il NOAEL è stato <200 mg/kg/die per le gravide e di 200 mg/kg/die per i
feti (equivalente alla MRHD in base ai mg/m ).
Uno studio sullo sviluppo peri- e post-natale è stato condotto su ratti con dosi di levetiracetam di 70,
350, 1800 mg/kg/die. Il NOAEL è stato ≥1800 mg/kg/die per le femmine F0 e per la generazione F1
per quanto riguarda la sopravvivenza, la crescita e lo sviluppo fino allo svezzamento (6 volte la
MRHD in base ai mg/m ).
Studi in ratti e cani, nell’animale neonato e giovane, hanno dimostrato che non si manifestano effetti
avversi in alcuno degli endpoint standard di sviluppo o di maturazione a dosi fino a 1800 mg/kg/die
(6-17 volte la MRHD in base ai mg/m ).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1. Elenco degli eccipienti
Sodio cloruro
Sodio acetato triidrato
Acido acetico glaciale
Acqua per preparazioni iniettabili
6.2. Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati
nel paragrafo 6.6.
6.3. Periodo di validità
Flaconcino chiuso: 3 anni.
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C e ± 2 °C (temperatura
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ambiente) in flaconi in polipropilene e sacche flessibili in PVC.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la
diluizione. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni di
conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare
le 24 ore a 2-8 °C, a meno che non sia stato diluito in condizioni asettiche controllate e convalidate.
6.4. Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione, vedere il paragrafo 6.3.
6.5. Natura e contenuto del contenitore
Flaconcino da 5 ml di vetro (Tipo I) con tappo in gomma bromobutilica e sigillo a strappo in
alluminio.
I flaconcini contengono 5 ml di concentrato per soluzione per infusione e sono confezionati in una
scatola di cartone.
Ogni scatola contiene 1 o 10 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Consultare la Tabella 1 per la preparazione e la somministrazione raccomandate di Levetiracetam
concentrato per soluzione per infusione per raggiungere una dose totale giornaliera di 500 mg,
1000 mg, 2000 mg o 3000 mg in due dosi separate.
Tabella 1. Preparazione e somministrazione di levetiracetam concentrato per soluzione per infusione

Questo medicinale è esclusivamente per un uso singolo, eventuale soluzione residua deve essere
eliminata.
Levetiracetam concentrato per soluzione per infusione è risultato compatibile dal punto di vista fisico
e stabile dal punto di vista chimico per almeno 24 ore quando miscelato ai seguenti diluenti e
conservato in sacche in PVC a temperatura ambiente controllata di 15-25°C.
Diluenti:

• Sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile
• Ringer lattato soluzione iniettabile Pagina 20 di 21
• Destrosio 50 mg/ml (5%) soluzione iniettabile

Il medicinale che presenti particolato o decolorazione non deve essere utilizzato.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità
alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Tillomed Italia S.r.l.
viale Richard 1, Torre A
20143, Milano
Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

046275018 - “100 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 1
FLACONCINO IN VETRO DA 5 ML
046275020 - “100 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE” 10
FLACONCINI IN VETRO DA 5 ML

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21/03/2019
Data del rinnovo più recente: 09/04/2023

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

09/2025
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