FALVAX

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FALVAX (FALVAX)

Composición:

principio activo: fulvestrant;

1 jeringa precargada (5 ml) contiene 250 mg de fulvestrant;

excipientes: etanol 96 %, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, aceite de ricino.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: líquido transparente, de incoloro a amarillo, viscoso, sin inclusiones visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas hormonales y sustancias análogas. Agentes antiestrógenos. Código ATC L02BA03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción y efecto farmacodinámico

El fulvestranto es un antagonista de los receptores de estrógenos (RE) cuya afinidad puede compararse con la del estradiol. El fulvestranto bloquea el efecto trófico de los estrógenos sin mostrar actividad agonista parcial (efecto estrogénico). Su mecanismo de acción está relacionado con la supresión de los niveles de proteínas de los receptores de estrógenos.

Estudios clínicos realizados en mujeres en período postmenopáusico con cáncer de mama primario demostraron que el fulvestranto inhibe significativamente las proteínas de RE en tumores positivos para RE en comparación con placebo. También se observó una reducción significativa en la expresión del receptor de progesterona, lo que confirma la ausencia de actividad agonista estrogénica intrínseca. Además, se ha demostrado que el fulvestranto a la dosis de 500 mg inhibe los RE y el marcador de proliferación Ki67 en mayor grado que el fulvestranto a la dosis de 250 mg en el tratamiento neoadyuvante de tumores de mama en mujeres postmenopáusicas.

Seguridad clínica y eficacia del medicamento en fases avanzadas de cáncer de mama

Monoterapia

Se realizó un estudio clínico de fase III con 736 mujeres en período postmenopáusico con cáncer de mama avanzado que habían presentado recidiva durante o después de un tratamiento endocrino adyuvante, o progresión tras un tratamiento endocrino para enfermedad avanzada. El estudio incluyó a 423 pacientes cuya enfermedad recidivó o progresó durante un tratamiento antiestrógeno (subgrupo AE) y 313 pacientes cuya enfermedad recidivó o progresó durante tratamiento con inhibidores de la aromatasa (subgrupo IA). Este estudio comparó la eficacia y seguridad del fulvestranto a una dosis de 500 mg (n = 362) frente a 250 mg (n = 374). El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP); los criterios secundarios principales de eficacia incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO), la tasa de beneficio clínico (TBC) y la supervivencia global (SG). Los resultados del estudio CONFIRM sobre eficacia se resumen a continuación en la tabla 1.

Resumen de los resultados del análisis del criterio principal de eficacia (SLP) y de los criterios secundarios principales de eficacia en el estudio CONFIRM

Tabla 1

a Fulvestrant está indicado en pacientes cuya enfermedad haya recaído o progresado tras terapia antiestrógena. Los resultados en el subgrupo de inhibidores de la aromatasa (AI) no son concluyentes.

b El valor de HR se presenta para el análisis final de supervivencia con un 75 % de madurez.

c Valor p nominal sin ajustes por comparaciones múltiples entre los análisis primarios de supervivencia global con un 50 % de madurez y los análisis actualizados de supervivencia con un 75 % de madurez.

d La TCO (tasa de respuesta objetiva) se analizó en pacientes que eran evaluable al inicio (es decir, tenían lesiones mensurables al inicio: 240 pacientes en el grupo de fulvestrant 500 mg y 261 pacientes en el grupo de fulvestrant 250 mg).

e Pacientes con mejor respuesta objetiva definida como respuesta completa, respuesta parcial o estabilización de la enfermedad durante ≥24 semanas.

PFS: supervivencia sin progresión de la enfermedad; ORR: tasa de respuesta objetiva; OR: respuesta objetiva; CBR: tasa de beneficio clínico; CE: beneficio clínico; OS: supervivencia global; K-M: Kaplan-Meier; CI: intervalo de confianza; AI: inhibidor de la aromatasa; AE: antiestrógeno.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, con doble enmascaramiento, multicéntrico, de Fase III, para evaluar la eficacia de fulvestrant 500 mg frente a anastrozol 1 mg en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, con receptores de estrógenos y/o progesterona positivos, que no habían recibido previamente terapia hormonal. En total, 462 pacientes fueron aleatorizadas secuencialmente en una proporción 1:1 a recibir fulvestrant 500 mg o anastrozol 1 mg.

La aleatorización se estratificó según el estado de la enfermedad (cáncer localmente avanzado o metastásico), quimioterapia previa en caso de enfermedad diseminada y manifestaciones clínicas de la enfermedad.

El criterio principal de eficacia fue la supervivencia sin progresión de la enfermedad (PFS) evaluada por el investigador de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos). Los criterios secundarios clave de eficacia fueron la supervivencia global (OS) y la tasa de respuesta objetiva (ORR).

La mediana de edad de las pacientes incluidas en este estudio fue de 63 años (rango entre 36 y 90 años). La mayoría de las pacientes (87,0 %) presentaban enfermedad metastásica al inicio del estudio. El 55 % de las pacientes tenían metástasis en órganos internos al inicio del estudio. En total, el 17,1 % de las pacientes habían recibido quimioterapia previa por enfermedad diseminada; el 84,2 % de las pacientes tenían lesiones medibles.

Se observaron resultados significativos en la mayoría de los subgrupos predefinidos de pacientes. En el subgrupo de pacientes con metástasis fuera de órganos internos (n=208) que recibieron fulvestrant, la HR fue de 0,592 (IC del 95 %: 0,419; 0,837) en comparación con las pacientes que recibieron anastrozol. En el subgrupo de pacientes con metástasis en órganos internos (n=254) que recibieron fulvestrant, la HR fue de 0,993 (IC del 95 %: 0,740; 1,331), en comparación con las pacientes que recibieron anastrozol. Los resultados de eficacia del estudio FALCON se presentan en la Tabla 2 y en el Gráfico 1.

Resumen de los resultados del análisis del criterio principal de eficacia (PFS) y de los criterios secundarios clave de eficacia en el estudio FALCON (evaluación por el investigador, población de «todos los pacientes aleatorizados según tratamiento asignado»)

Tabla 2

* - (31 % procesamiento) – el análisis de SLD no es definitivo.

** - Para pacientes con enfermedad mensurable.

Gráfico 1
Curva de SLD según Kaplan-Meier (evaluación del investigador, población de «todos los pacientes aleatorizados según tratamiento asignado»), estudio FALCON

Dos estudios clínicos de fase III se llevaron a cabo en conjunto con la participación de 851 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios avanzados que habían tenido una recaída de la enfermedad durante o después de una terapia hormonal adyuvante, o progresión tras la terapia hormonal por enfermedad avanzada. El 77 % de la población estudiada tenía cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos. Estos estudios compararon la seguridad y eficacia de la administración mensual de fulvestranto en dosis de 250 mg frente a la administración diaria de 1 mg de anastrozol (inhibidor de la aromatasa). En general, el fulvestranto en dosis mensual de 250 mg fue al menos tan eficaz como el anastrozol en cuanto a supervivencia libre de progresión de la enfermedad, respuesta objetiva y tiempo hasta el desenlace fatal. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en ninguno de estos puntos finales. El punto final principal fue la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. Un análisis combinado de ambos estudios mostró que la progresión se observó en el 83 % de las pacientes que recibieron fulvestranto en comparación con el 85 % de las pacientes que recibieron anastrozol. El análisis combinado de ambos estudios reveló que la razón de riesgos para fulvestranto 250 mg frente a anastrozol respecto al parámetro de supervivencia libre de progresión de la enfermedad fue de 0,95 (IC del 95 %: 0,82–1,10). La tasa de respuesta objetiva para fulvestranto 250 mg fue del 19,2 % en comparación con el 16,5 % para anastrozol. La mediana del tiempo hasta el desenlace fatal fue de 27,4 meses en las pacientes que recibieron fulvestranto y de 27,6 meses en las pacientes que recibieron anastrozol. La razón de riesgos de fulvestranto 250 mg frente a anastrozol respecto al tiempo hasta el desenlace fatal fue de 1,01 (IC del 95 %: 0,86–1,19).

Terapia combinada con palbociclib

Se realizó un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de fase III, con grupos paralelos para evaluar el uso de fulvestranto 500 mg con palbociclib 125 mg en comparación con fulvestranto 500 mg con placebo, en mujeres con cáncer de mama localmente avanzado, HR-positivo y HER2-negativo, no susceptible de resección quirúrgica ni de radioterapia con intención curativa, independientemente del estado menopáusico, cuya enfermedad había progresado tras una terapia endocrina previa, ya fuera como terapia (neo)adyuvante o en enfermedad metastásica.

En total, 521 mujeres en período pre-/peri- o posmenopáusico con progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses o después de finalizar la terapia endocrina adyuvante, o dentro de 1 mes o después de finalizar la terapia endocrina previa para enfermedad avanzada, fueron aleatorizadas en una proporción 2:1 para recibir fulvestranto con palbociclib o fulvestranto con placebo, y estratificadas según sensibilidad previa documentada a la terapia hormonal, estado menopáusico en el momento de la inclusión (pre-/peri- o posmenopáusico) y presencia de metástasis en órganos internos. Las mujeres en período pre-/perimenopáusico recibieron el agonista del LH-RH goserelina. No se permitió la inclusión de pacientes con enfermedad extensa/metastásica, sintomática, visceral, con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluyendo pacientes con derrame masivo no controlado [pleural, pericárdico, peritoneal], linfangitis pulmonar o afectación hepática superior al 50 %).

Las pacientes continuaron recibiendo el tratamiento asignado hasta la progresión objetiva de la enfermedad, empeoramiento de los síntomas, toxicidad inaceptable, desenlace fatal o retirada del consentimiento para participar en el estudio. No se permitió el cambio cruzado de tratamiento entre los grupos.

Las pacientes fueron bien equilibradas según características demográficas y pronósticas iniciales entre los grupos de fulvestranto más palbociclib y fulvestranto más placebo. La mediana de edad de las pacientes incluidas fue de 57 años (rango: 29–88). En cada grupo de tratamiento, la mayoría de las participantes eran de raza caucásica, tenían sensibilidad previa documentada a la terapia hormonal y estaban en período posmenopáusico. Aproximadamente el 20 % de las pacientes estaban en período pre-/perimenopáusico. Todas las pacientes habían recibido previamente terapia sistémica, y la mayoría de las pacientes de cada grupo de tratamiento habían recibido quimioterapia por el diagnóstico primario. Más de la mitad de las pacientes (62 %) tenían un estado funcional ECOG PS 0, el 60 % tenían metástasis en órganos internos y el 60 % habían recibido más de un tratamiento hormonal previo por el diagnóstico primario.

El punto final primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión de la enfermedad definida según los criterios RECIST 1.1, evaluada por el investigador. Los análisis adicionales de SLP fueron determinados mediante evaluación radiológica central independiente. Los puntos finales secundarios incluyeron la respuesta objetiva (RO), la duración de la respuesta (DDR), la supervivencia global (SG) y la seguridad, así como el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas (TTD) según el punto final de intensidad del dolor.

El estudio alcanzó su punto final principal: una SLP prolongada según la evaluación del investigador en un análisis intermedio con el 82 % de los datos de SLP planificados; los resultados superaron el umbral de eficacia previamente definido según Haybittle–Peto (α=0,00135), demostrando una prolongación estadísticamente significativa de la SLP y un efecto clínicamente relevante del tratamiento. La mediana de supervivencia libre de progresión con la combinación de fulvestranto más palbociclib y con fulvestranto más placebo fue de 11,2 meses y 4,6 meses, respectivamente. Información más detallada sobre la eficacia se presenta en la tabla 3.

Después de un período medio de seguimiento adicional de 45 meses, se realizó un análisis final de la SG basado en 310 eventos adversos (60 % de los pacientes aleatorizados). Se observó una diferencia en la SG media de 6,9 meses a favor del grupo que recibió palbociclib con fulvestranto en comparación con placebo con fulvestranto; sin embargo, este resultado no fue estadísticamente significativo al nivel de significación preestablecido de 0,0235 (unilateral). En el grupo que recibió placebo con fulvestranto, el 15,5 % de los pacientes aleatorizados recibieron palbociclib u otros inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina como tratamientos posteriores tras la progresión de la enfermedad.

Los resultados de los análisis de SLP y los datos finales de SG, evaluados por el investigador, en el estudio PALOMA3 se presentan en la tabla 3.

Resultados de eficacia, estudio PALOMA3 (evaluación del investigador, población de pacientes «todos los pacientes aleatorizados según tratamiento asignado»)

Tabla 3

CER – tasa de efectividad clínica; IC – intervalo de confianza; N – número de pacientes; OR – respuesta objetiva.

Los resultados de los puntos finales secundarios se basan en respuestas confirmadas y no confirmadas según los criterios RECIST 1.1.

* Estadísticamente no significativo.

† Valores p unilaterales, estratificados según el test log-rank según la presencia de metástasis viscerales y la sensibilidad a la terapia endocrina previa en el momento de la aleatorización.

Se observó una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte a favor del grupo que recibió fulvestrant más palbociclib en todos los subgrupos individuales de pacientes definidos por los factores de estratificación y las características basales. El efecto fue evidente tanto en mujeres en pre-/perimenopausia (HR 0,46 [IC del 95 %: 0,28; 0,75]) como en mujeres en postmenopausia (HR 0,52 [IC del 95 %: 0,40; 0,66]), así como en pacientes con metástasis en órganos viscerales (HR 0,50 [IC del 95 %: 0,38; 0,65]) y en pacientes sin metástasis en órganos viscerales (HR 0,48 [IC del 95 %: 0,33; 0,71]). El beneficio también se observó independientemente del número de líneas previas de tratamiento en presencia de metástasis, con 0 (HR 0,59 [IC del 95 %: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [IC del 95 %: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [IC del 95 %: 0,30; 0,76]) o ≥3 líneas previas (HR 0,59 [IC del 95 %: 0,28; 1,22]). Se muestran en la Tabla 4 medidas adicionales de eficacia (OR y SLP), evaluadas en subgrupos de pacientes con o sin enfermedad visceral.

Resultados del estudio PALOMA-3 sobre eficacia en enfermedad visceral y no visceral
(población de «todos los pacientes aleatorizados según tratamiento asignado»)

Tabla 4

* – Resultados de respuestas basados en respuestas confirmadas y no confirmadas.

N – número de pacientes; IC – intervalo de confianza; OR – respuesta objetiva; TTR – tiempo hasta la primera respuesta tumoral.

Se recopiló información sobre los síntomas comunicados por los pacientes y se realizó una evaluación general de la calidad de vida mediante el cuestionario desarrollado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) (QLQ)-C30 y el módulo específico para cáncer de mama (EORTC QLQ-BR23). En total, 335 pacientes del grupo tratado con fulvestrant más palbociclib y 166 pacientes del grupo tratado con fulvestrant más placebo respondieron al cuestionario al inicio del estudio y al menos durante la primera visita posterior al inicio.

El tiempo hasta el empeoramiento se definió previamente como el tiempo transcurrido entre el nivel basal de dolor y el primer aumento ≥10 puntos respecto al valor basal en la escala de síntomas de dolor. La adición de palbociclib al tratamiento con fulvestrant provocó un retraso significativo en el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas de dolor en comparación con el tratamiento con fulvestrant más placebo (8,0 meses de media frente a 2,8 meses, HR 0,64 [IC del 95 %: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Efecto sobre el endometrio en la postmenopausia

Los datos preclínicos indican la ausencia de un efecto estimulante del fulvestrant sobre el endometrio en la postmenopausia. Un estudio de dos semanas con voluntarias sanas postmenopáusicas que recibieron etinilestradiol a una dosis de 20 µg/día mostró que, en comparación con el tratamiento previo con placebo, la administración previa de fulvestrant a una dosis de 250 mg redujo significativamente el efecto estimulante sobre el endometrio en la postmenopausia, según mediciones ecográficas del grosor endometrial.

El tratamiento neoadyuvante durante hasta 16 semanas en pacientes con cáncer de mama que recibieron tratamiento con fulvestrant a una dosis de 500 mg o con fulvestrant a una dosis de 250 mg no provocó cambios clínicamente significativos en el grosor endometrial, lo que indica la ausencia de un efecto agonista. Hasta la fecha, no existen evidencias de efectos adversos sobre el endometrio en pacientes tratadas por cáncer de mama. No hay datos disponibles sobre la estructura morfológica del endometrio.

En dos estudios a corto plazo (1 y 12 semanas) con pacientes en edad premenopáusica con enfermedades ginecológicas benignas, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el grosor endometrial entre los grupos tratados con fulvestrant y placebo, según confirmaron los datos ecográficos.

Efecto sobre el hueso

No existen datos a largo plazo sobre el efecto del fulvestrant sobre el hueso. El tratamiento neoadyuvante durante hasta 16 semanas en pacientes con cáncer de mama que recibieron fulvestrant a una dosis de 500 mg o fulvestrant a una dosis de 250 mg no provocó cambios clínicamente significativos en los niveles séricos de marcadores de remodelación ósea.

Población pediátrica

El medicamento no está indicado para el tratamiento de niños. La Agencia Europea de Medicamentos ha dispensado la presentación de resultados de estudios con fulvestrant en todos los subgrupos de pacientes pediátricos con cáncer de mama (para más información sobre el uso del medicamento en niños, véase la sección «Posología y forma de administración»).

En un estudio abierto de Fase II se evaluó la seguridad, eficacia y farmacocinética del fulvestrant en 30 niñas de 1 a 8 años de edad con pubertad precoz progresiva asociada al síndrome de Albright-McCune (MAS). Los niños recibieron mensualmente fulvestrant por vía intramuscular a una dosis de 4 mg/kg. En este estudio de 12 meses se evaluó un conjunto de puntos finales relacionados con la eficacia del medicamento en el MAS. Los resultados mostraron una reducción en la frecuencia de hemorragias vaginales y una disminución en la velocidad de avance de la edad ósea. Las concentraciones mínimas estables de fulvestrant en niños en este estudio correspondieron a las concentraciones en adultos (véase la sección «Farmacocinética»). No surgieron nuevos problemas de seguridad durante la realización de este pequeño estudio, aunque aún no están disponibles datos a cinco años.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración del medicamento Falvax en forma de inyección intramuscular de acción prolongada, el fulvestrant se absorbe lentamente, alcanzando la concentración máxima en plasma (Cmax) aproximadamente a los 5 días. La administración de la dosis de 500 mg permite alcanzar o aproximarse al nivel de exposición y a la concentración estable durante el primer mes de dosificación (valores medios [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng·día/mL, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/mL, respectivamente). En estado de equilibrio, la concentración de fulvestrant en plasma se mantiene en un rango relativamente estrecho, con aproximadamente una diferencia de tres veces entre las concentraciones máxima y mínima. Tras la administración intramuscular en un rango de dosis de 50 a 500 mg, la exposición es aproximadamente proporcional a la dosis.

Distribución

El fulvestrant se distribuye rápida y extensivamente. Un volumen aparente de distribución en estado de equilibrio (Vdss) considerable, de aproximadamente 3 a 5 L/kg, indica una distribución predominantemente extravascular. El fulvestrant se une en gran medida (99 %) a las proteínas plasmáticas. Los principales componentes responsables de esta unión son las fracciones de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). No se ha establecido el papel de la globulina que une hormonas sexuales.

Biotransformación

El metabolismo del fulvestrant no se ha estudiado completamente, pero incluye una combinación de múltiples vías metabólicas posibles de biotransformación, similares a las de los esteroides endógenos. Los metabolitos identificados (incluyendo el 17-cetona, sulfona, 3-sulfato, 3- y 17-glucurónido) son menos activos o tienen la misma actividad que el fulvestrant en modelos antiestrógenos. Estudios con preparaciones hepáticas humanas y enzimas humanas recombinantes indican que el citocromo (CYP3A4) es el único isoenzima P450 implicado en la oxidación del fulvestrant; sin embargo, se considera que in vivo predominan las vías no relacionadas con P450. Los datos de estudios in vitro indican que el fulvestrant no inhibe la actividad de los isoenzimas CYP450.

Eliminación

El fulvestrant se elimina principalmente en forma metabolizada. La vía principal de eliminación es fecal, con menos del 1 % excretado en orina. El fulvestrant tiene un alto aclaramiento, 11±1,7 mL/min/kg, lo que indica un alto coeficiente de extracción hepática. El período final de semivida (t1/2) tras la administración intramuscular está determinado por la velocidad de absorción y dura aproximadamente 50 días.

Categorías especiales de pacientes

No se han detectado diferencias en el perfil farmacocinético del fulvestrant en función de la edad (rango de 33 a 89 años), peso corporal (de 40 a 127 kg) o raza.

Pacientes con alteración de la función renal

La alteración leve y moderada de la función renal no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del fulvestrant.

Pacientes con alteración de la función hepática

La farmacocinética del fulvestrant se evaluó en pacientes con alteración hepática leve y moderada (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh). Se administraron dosis altas mediante inyección intramuscular durante un período breve. En sujetos con alteración hepática, el área media bajo la curva aumentó casi 2,5 veces en comparación con voluntarios sanos. Es probable que un aumento de esta magnitud en la exposición en pacientes que reciben fulvestrant sea bien tolerado.

Pacientes pediátricos

La farmacocinética del fulvestrant se evaluó clínicamente en 30 niñas con pubertad precoz progresiva asociada al síndrome de Albright-McCune-Sternberg. Los pacientes pediátricos (de 1 a 8 años) recibieron una dosis mensual de fulvestrant de 4 mg/kg por vía intramuscular. La media geométrica (desviación estándar) de la concentración mínima en estado de equilibrio (Cmin,ss) y la AUCss fue de 4,2 (0,9) ng/mL y 3680 (1020) ng·h/mL, respectivamente. Aunque los datos son limitados, las concentraciones mínimas en equilibrio del fulvestrant en niños parecen corresponder a las concentraciones en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Fulvax está indicado:

• como monoterapia para el tratamiento de mujeres en posmenopausia con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo para receptores de estrógenos:
  • que previamente no hayan recibido terapia hormonal, o
  • con recurrencia de la enfermedad durante o después del tratamiento adyuvante con antiestrógenos o con progresión de la enfermedad durante el tratamiento con antiestrógenos;
• en combinación con palbociclib para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo para receptores hormonales (HR-positivo) y negativo para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2-negativo) en mujeres que hayan recibido previamente terapia endocrina.

En mujeres en premenopausia o perimenopausia, el tratamiento combinado con palbociclib debe administrarse junto con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Periodo de embarazo o lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Insuficiencia hepática grave (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Se ha informado que fulvestranto no inhibe el CYP3A4 en interacciones con midazolam (un sustrato del CYP3A4). No se han observado cambios clínicamente relevantes en el aclaramiento de fulvestranto cuando se administra junto con rifampicina (inductor del CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor del CYP3A4). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes que reciban simultáneamente fulvestranto e inhibidores o inductores del CYP3A4.

Características de aplicación.

Fulvax debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática de leve a moderada.

Fulvax debe administrarse con precaución a pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).

Debido a la vía de administración intramuscular, Fulvax debe administrarse con precaución a pacientes con diatesis hemorrágica, trombocitopenia o a aquellos que estén tomando medicamentos anticoagulantes.

Generalmente se observan fenómenos tromboembólicos en mujeres con cáncer de mama avanzado y se han descrito en ensayos clínicos con fulvestranto (ver sección «Reacciones adversas»). Esto debe tenerse en cuenta al prescribir fulvestranto a pacientes que pertenecen a grupos de riesgo.

Al administrar el medicamento Fulvax se han notificado reacciones en el lugar de inyección, incluyendo radiculopatía lumbosacra, ciática, neuralgias, dolor neuropático y neuropatía periférica. Debido a la proximidad del nervio ciático, se debe tener precaución al administrar el medicamento Fulvax en el cuadrante superior externo de la región glútea (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

No existen datos a largo plazo sobre el efecto del fulvestranto sobre el tejido óseo. Dado el mecanismo de acción del fulvestranto, existe un riesgo potencial de desarrollo de osteoporosis.

No se ha investigado la seguridad y eficacia del medicamento Fulvax (como monoterapia o en combinación con palbociclib) en pacientes con enfermedad grave de órganos internos.

Cuando se combine el medicamento Fulvax con palbociclib, véase también la ficha técnica del medicamento palbociclib.

Efecto sobre las pruebas de estradiol mediante anticuerpos

Debido a la similitud estructural entre el fulvestranto y el estradiol, el fulvestranto puede interferir en las pruebas de niveles de estradiol basadas en reacciones con anticuerpos, provocando resultados falsamente elevados.

Etanol

El medicamento contiene un 10 % p/v de etanol (alcohol) como excipiente, es decir, equivalente a 10 ml de cerveza o 4 ml de vino en una inyección de 500 mg. Esto puede ser perjudicial para quienes padecen alcoholismo y debe tenerse en cuenta en grupos de riesgo elevado, como pacientes con enfermedad hepática y epilepsia.

Alcohol bencílico

El medicamento contiene alcohol bencílico como excipiente, que puede provocar reacciones alérgicas.

Niños

Fulvax no se recomienda para su uso en niños y adolescentes, ya que la seguridad y eficacia del medicamento en este grupo de edad no han sido establecidas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Se debe recomendar a las pacientes en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con el medicamento y durante los 2 años posteriores a la administración de la última dosis.

Embarazo

Fulvax está contraindicado durante el embarazo. En estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva, incluyendo aumento de la frecuencia de anomalías y muerte fetal. Asimismo, se ha demostrado que el fulvestranto atraviesa la barrera placentaria tras una administración intramuscular única en ratas y conejos. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con fulvestranto, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto y el riesgo potencial de interrupción del embarazo.

Período de lactancia

Durante el tratamiento con Fulvax se debe suspender la lactancia. Actualmente no se sabe si el fulvestranto pasa a la leche materna humana. En estudios en animales se ha observado que el fulvestranto atraviesa la leche de ratas lactantes. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en recién nacidos lactantes, el uso de fulvestranto durante la lactancia está contraindicado.

Efecto sobre la función reproductiva

No se ha estudiado el efecto de Fulvax sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Fulvax tiene un efecto insignificante o nulo sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dado que durante el tratamiento con fulvestranto se ha notificado muy frecuentemente astenia, los pacientes que experimenten esta reacción adversa deben tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Adultas (incluidos pacientes de edad avanzada)

La dosis recomendada es de 500 mg con intervalos de un mes, con una dosis adicional de 500 mg administrada dos semanas después de la primera dosis.

Las mujeres en período pre-/perimenopáusico deben recibir agonistas del LH-RH (hormona liberadora de la hormona luteinizante) antes y durante el tratamiento combinado con el medicamento Falvax y palbociclib, de acuerdo con las normas locales de práctica clínica.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes con alteraciones de la función renal

Los pacientes con alteración de la función renal de leve a moderada (depuración de la creatinina > 30 ml/min) no requieren ajuste de la dosis. No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del medicamento en pacientes con alteración grave de la función renal (depuración de la creatinina < 30 ml/min); por lo tanto, se debe administrar el medicamento con precaución en estos pacientes.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Los pacientes con alteración de la función hepática de leve a moderada no requieren ajuste de la dosis. Sin embargo, se debe administrar el medicamento con precaución en estos pacientes debido al posible aumento de la exposición al fulvestrant. No existen datos sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración grave de la función hepática.

Vía de administración

El medicamento Falvax debe administrarse mediante dos inyecciones intramusculares lentas consecutivas (1-2 minutos por inyección), de 5 ml cada una, en cada nalga (zona glútea).

Debido a la proximidad del nervio ciático, se debe tener precaución al inyectar el medicamento Falvax en el cuadrante superior externo de la región glútea.

Instrucciones para la administración

¡Atención! No esterilizar las agujas de seguridad en autoclave antes de su uso. Durante la aplicación y la eliminación, las manos deben mantenerse siempre detrás de la aguja.

Para cada una de las dos jeringas:

Eliminación

Las jeringas precargadas están destinadas exclusivamente para uso único.

Cualquier medicamento no utilizado o desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de Fulvax en niños desde el nacimiento hasta los 18 años no han sido establecidas. Los datos actualmente disponibles descritos en las secciones «Farmacocinética» y «Farmacodinámica» son insuficientes para establecer recomendaciones de dosificación en niños.

Sobredosis.

Se han notificado casos aislados de sobredosis en seres humanos. En caso de sobredosis, se recomienda un tratamiento sintomático de soporte. Los estudios en animales indican que las dosis más altas de fulvestranto, directa o indirectamente, están relacionadas con efectos antiestrógenos.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Monoterapia

Esta sección contiene información basada en todas las reacciones adversas notificadas procedentes de estudios clínicos, estudios poscomercialización o notificaciones espontáneas. En la muestra combinada de datos de monoterapia con fulvestranto, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron reacciones en el sitio de inyección, astenia, náuseas y aumento de las enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina).

En la Tabla 5, las categorías de frecuencia de las reacciones adversas se calcularon a partir de los datos del grupo de tratamiento con fulvestranto 500 mg del análisis combinado de seguridad de los estudios que compararon fulvestranto 500 mg frente a fulvestranto 250 mg [CONFIRM (estudio D6997C00002), FINDER 1 (estudio D6997C00004), FINDER 2 (estudio D6997C00006) y NEWEST (estudio D6997C00003)], o del estudio individual FALCON (estudio D699BC00001), que comparó fulvestranto 500 mg frente a anastrozol 1 mg. Cuando la frecuencia de las reacciones adversas difería entre el análisis combinado de seguridad y el estudio FALCON, se tomó la frecuencia más alta. La frecuencia indicada en la Tabla 5 se determinó a partir de los datos de todas las reacciones adversas notificadas, independientemente de la evaluación del investigador sobre la relación causal. La mediana de duración del tratamiento con fulvestranto 500 mg en la muestra combinada de datos (incluidos los estudios mencionados anteriormente y el estudio FALCON) fue de 6,5 meses.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación se clasifican según la frecuencia de aparición y por clasificación por órganos y sistemas (COS). La clasificación por frecuencia se realizó según las siguientes convenciones generalmente aceptadas: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (de >1/100 a <1/10), poco frecuentes (de >1/1 000 a <1/100). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas notificadas en pacientes durante la monoterapia con el medicamento

Tabla 5

a Incluye reacciones adversas al medicamento cuyo impacto debido al fulvestranto no puede evaluarse con precisión debido a la enfermedad de base.

b El término «reacciones en el lugar de inyección» no incluye los términos «hemorragia en el lugar de inyección» y «hematoma en el lugar de inyección», «ciática», «neuralgia», «neuropatía periférica».

c La reacción no se observó en los grandes estudios clínicos (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La frecuencia se calculó como 3/560 (donde 560 es el número de pacientes en los estudios clínicos principales), lo que corresponde a la categoría de frecuencia «poco frecuente».

d Incluye artralgia y con menor frecuencia dolor músculo-esquelético, mialgia y dolor en las extremidades.

e Existen algunas diferencias entre las frecuencias de reacciones adversas en las categorías correspondientes según los datos combinados de seguridad y el estudio FALCON.

f No se observaron reacciones adversas en el estudio FALCON.

Descripción de reacciones adversas individuales.

La descripción siguiente se basa en el análisis de seguridad del grupo de 228 pacientes que recibieron al menos una (1) dosis de fulvestrant y del grupo de 232 pacientes que recibieron al menos una (1) dosis de anastrozol en el estudio de fase 3 FALCON.

Dolor articular y dolor músculo-esquelético

Según los datos del estudio FALCON, el número de pacientes que informaron dolor articular y dolor músculo-esquelético fue de 65 (31,2 %) y 48 (24,1 %) con fulvestrant y anastrozol, respectivamente. De las 65 pacientes que recibieron fulvestrant, el 40 % (26/65) presentaron dolor articular y músculo-esquelético durante el primer mes de tratamiento, y el 66,2 % (43/65) durante los primeros 3 meses de tratamiento. Ningún paciente informó casos de grado ≥ 3 según CTCAE ni casos que requirieran reducción de la dosis del medicamento, suspensión temporal o interrupción del tratamiento debido a estas reacciones adversas.

Terapia combinada con palbociclib

El perfil general de seguridad del fulvestrant cuando se utiliza en combinación con palbociclib se basa en datos de 517 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HR-positivo y HER2-negativo en un estudio aleatorizado PALOMA3 (ver sección «Farmacodinámica»). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) de cualquier grado notificadas en pacientes que recibieron fulvestrant en combinación con palbociclib fueron neutropenia, leucopenia, infecciones, fatiga, náuseas, anemia, estomatitis, diarrea, trombocitopenia y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) de grado ≥ 3 fueron neutropenia, leucopenia, infecciones, anemia, aumento de los niveles de AST, trombocitopenia y fatiga.

En la Tabla 6 se presentan los datos sobre las reacciones adversas observadas en el estudio PALOMA3.

La duración media del tratamiento con fulvestrant fue de 11,2 meses en el grupo que recibió fulvestrant + palbociclib y de 4,8 meses en el grupo que recibió fulvestrant + placebo. La duración media del tratamiento con palbociclib en el grupo que recibió fulvestrant + palbociclib fue de 10,8 meses.

Reacciones adversas según datos del estudio PALOMA3 (N=517)

Tabla 6

ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; N/n = número de pacientes

a Se indican los términos preferentes (TP) para los eventos según MedDRA 17.1.

b Todos los TP pertenecientes a la clase de órganos y sistemas: infecciones e infestaciones.

c La neutropenia incluye los siguientes TP: neutropenia, recuento bajo de neutrófilos.

d La leucopenia incluye los siguientes TP: leucopenia, recuento bajo de leucocitos.

e La anemia incluye los siguientes TP: anemia, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del nivel de hematocrito.

f La trombocitopenia incluye los siguientes TP: trombocitopenia, recuento bajo de plaquetas.

g La estomatitis incluye los siguientes TP: estomatitis aftosa, queilitis, glossitis, glosodinia, úlceras en la cavidad oral, inflamación de las mucosas, dolor en la cavidad oral, molestias orofaríngeas, dolor orofaríngeo, estomatitis.

h Las erupciones cutáneas incluyen los siguientes TP: erupción, erupción maculopapular, erupción con prurito, erupción eritematosa, erupción papular, dermatitis, dermatitis acnéiforme, erupciones cutáneas tóxicas.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Neutropenia.

En pacientes que recibieron fulvestranto en combinación con palbociclib en el estudio PALOMA3, se notificó neutropenia de cualquier grado en 290 pacientes (84,1 %), neutropenia de grado III en 200 pacientes (58,0 %) y neutropenia de grado IV en 40 pacientes (11,6 %). En el grupo que recibió fulvestranto + placebo (n=172), se notificó neutropenia de cualquier grado en 6 pacientes (3,5 %). No se notificaron casos de neutropenia de grado III o IV en el grupo que recibió fulvestranto + placebo.

En los pacientes que recibieron fulvestranto en combinación con palbociclib, la mediana del tiempo hasta el primer episodio de neutropenia fue de 15 días (rango: 13-512), y la mediana de duración de la neutropenia de grado ≥III fue de 16 días. En 3 pacientes (0,9 %) que recibieron fulvestranto en combinación con palbociclib se notificaron casos de neutropenia febril.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite continuar con el control de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/, así como a la dirección de correo electrónico del titular.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en nevera a una temperatura comprendida entre 2 °C y 8 °C.

Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

5 ml en jeringa precargada; 2 jeringas precargadas junto con dos agujas seguras en un envase blíster o en envase con compartimentos; 1 envase blíster o 1 envase con compartimentos en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

D-r. Reddy’s Laboratories Limited, Unidad de producción - 9.

Dirección del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Unidad N.º Q1 – Q5, Fase III, Duvada, SEZ, Visakhapatnam, Andhra Pradesh 530 046, India.