DUOPROST

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento DUOPROST

Composición:

Principios activos: latanoprost, timolol;

1 ml de solución contiene latanoprost 50 mcg; maleato de timolol equivalente a timolol 5 mg;

Excipientes: fosfato disódico dihidrato, fosfato sódico dodecahidrato, cloruro de sodio, cloruro de benzalconio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico 1M, agua purificada.

Forma farmacéutica. Solución oftálmica en gotas.

Propiedades físicas y químicas principales: solución prácticamente transparente y prácticamente libre de partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiguacoma y agentes mióticos. Agentes betabloqueantes. Timolol, combinaciones. Código ATC S01ED51.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El medicamento Duoprost contiene dos principios activos: latanoprost y maleato de timolol. Ambos componentes reducen la presión intraocular elevada mediante mecanismos de acción diferentes. Su efecto aditivo produce una reducción más pronunciada de la presión intraocular en comparación con la monoterapia con cualquiera de estos componentes por separado. El latanoprost, análogo de la prostaglandina F2α, es un agonista selectivo de los receptores prostaglandínicos FP que reduce la presión intraocular al aumentar el drenaje del humor acuoso. El mecanismo principal consiste en el incremento del drenaje uveoescleral. Además, se ha informado de un drenaje ligeramente aumentado (disminución de la resistencia al drenaje en las trabéculas) en humanos. El latanoprost no tiene un efecto significativo sobre la producción de humor acuoso ni sobre la barrera hematoacuosa o la circulación sanguínea intraocular. La administración prolongada de latanoprost en monos a los que se había realizado una extracción extracapsular del cristalino no afectó a los vasos de la retina según los datos de la angiografía con fluoresceína. El latanoprost no indujo fuga de fluoresceína en el segmento posterior del ojo en pacientes con pseudofaquia durante un tratamiento corto.

El timolol es un bloqueador (no selectivo) de los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2, sin efecto simpaticomimético directo significativo, sin efecto depresor directo sobre el miocardio ni actividad estabilizadora de membranas. El timolol reduce la presión intraocular al disminuir la producción de humor acuoso en el epitelio ciliar. El mecanismo exacto de acción no se conoce completamente, pero probablemente implica la inhibición de la síntesis aumentada de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) provocada por la estimulación endógena de los receptores adrenérgicos beta.

El timolol no tiene un efecto significativo sobre la permeabilidad de la barrera hematoacuosa respecto a las proteínas plasmáticas. En conejos, el timolol no afectó al flujo sanguíneo local ocular tras su administración prolongada.

En estudios de selección de dosis, Duoprost mostró una reducción significativamente mayor del valor medio diurno de la presión intraocular en comparación con la monoterapia con latanoprost o timolol administrados una vez al día. En dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y bien controlados de seis meses de duración, el grado de reducción de la presión intraocular con Duoprost se comparó con el de la monoterapia con latanoprost y timolol en pacientes con una presión intraocular de al menos 25 mm Hg. Tras un período inicial de tratamiento con timolol durante 2–4 semanas (con una reducción media de la presión intraocular de 5 mm Hg respecto al valor basal), se observó una reducción adicional del valor medio diurno de la presión intraocular de 3,1, 2,0 y 0,6 mm Hg a los 6 meses de tratamiento con Duoprost, latanoprost y timolol (dos veces al día), respectivamente. El efecto reductor de la presión intraocular elevada con Duoprost se mantuvo durante los siguientes estudios abiertos ampliados de 6 meses.

Los datos disponibles indican que la administración vespertina del medicamento puede ser más eficaz para reducir la presión intraocular que la administración matutina. Sin embargo, al considerar las recomendaciones sobre si administrar el medicamento por la mañana o por la noche, se debe tener en cuenta el estilo de vida del paciente y la probabilidad de cumplimiento.

Debe tenerse en cuenta que, si la eficacia del medicamento combinado no es suficiente, puede ser eficaz prescribir por separado timolol dos veces al día y latanoprost una vez al día, lo cual ha sido confirmado en estudios clínicos.

El inicio de acción de Duoprost se produce dentro de la primera hora, y el efecto máximo dura entre 6 y 8 horas. El efecto de reducción adecuada de la presión intraocular dura hasta 24 horas con administración repetida.

Farmacocinética.

Latanoprost

Absorción

El latanoprost es un profármaco del éster isopropílico que es esencialmente inactivo, pero que tras la hidrólisis por esterasas en la córnea se convierte en el ácido latanoprost biológicamente activo. El profármaco se absorbe bien a través de la córnea y, como todos los fármacos que entran en el humor acuoso, se hidroliza al atravesar la córnea.

Disposición

Estudios con voluntarios humanos mostraron que la concentración máxima en el humor acuoso (aproximadamente 15–30 ng/ml) se alcanza aproximadamente 2 horas después de la administración tópica de latanoprost como monoterapia. Tras la administración tópica en monos, el latanoprost se distribuye principalmente en el segmento anterior del ojo, conjuntiva y párpados.

El aclaramiento plasmático del ácido latanoprost es de 0,4 l/h/kg; el volumen de distribución es pequeño (0,16 l/kg), lo que conduce a un corto periodo de semivida plasmática (17 minutos). Tras la administración tópica en oftalmología, la biodisponibilidad sistémica del latanoprost es del 45 %. El ácido latanoprost se une a las proteínas plasmáticas en un 87 %.

Biocatransformación y eliminación

El metabolismo del ácido latanoprost en el ojo es prácticamente inexistente. El metabolismo principal tiene lugar en el hígado. Los principales metabolitos (1,2-dinor y 1,2,3,4-tetranor) carecen de actividad biológica o tienen solo una actividad débil (estudios en animales) y se excretan principalmente por orina.

Timolol

Absorción y distribución

La concentración máxima de timolol en el humor acuoso se alcanza aproximadamente 1 hora después de la administración tópica de colirios. Una parte de la dosis se absorbe sistémicamente; la concentración máxima en plasma es de 1 ng/ml y se alcanza entre 10 y 20 minutos tras la administración tópica de una gota en cada ojo una vez al día (300 µg/día).

Biocatransformación

El periodo de semivida del timolol en plasma es de aproximadamente 6 horas. El timolol se metaboliza ampliamente en el hígado.

Eliminación

Los metabolitos se excretan por orina en forma de timolol sin cambios.

Combinación de dosis fijas de latanoprost y timolol

No se han observado interacciones farmacológicas entre latanoprost y timolol, a pesar de que la concentración del ácido latanoprost en el humor acuoso aumenta casi 2 veces entre 1 y 4 horas tras la administración de latanoprost/timolol en comparación con la monoterapia.

Características clínicas.

Indicaciones. Reducción de la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto y presión intraocular elevada cuando no se obtiene una respuesta adecuada al tratamiento con betabloqueadores o análogos de prostaglandinas de administración tópica.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
• enfermedades respiratorias reactivas, incluyendo asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave;
• bradicardia sinusal; síndrome del nódulo sinusal; bloqueo sinoauricular; bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado no controlado con marcapasos; insuficiencia cardíaca; shock cardiogénico.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios específicos sobre la interacción del medicamento Duoprost con otros medicamentos.

Se han notificado casos de aumento paradójico de la presión intraocular tras la administración concomitante de dos fármacos análogos de prostaglandinas. Por lo tanto, no se recomienda el uso simultáneo de dos o más prostaglandinas, análogos de prostaglandinas o derivados de prostaglandinas.

Existe la posibilidad de un efecto aditivo que puede provocar hipotensión arterial y/o bradicardia marcada cuando los betabloqueadores en forma de colirios se administran simultáneamente con bloqueadores de los canales de calcio por vía oral, betabloqueadores sistémicos, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona), glucósidos digitálicos, parasimpatomiméticos y guanetidina.

Se ha observado un aumento del bloqueo beta sistémico (especialmente reducción de la frecuencia cardíaca, depresión) durante la administración combinada de inhibidores del CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol.

El efecto sobre la presión intraocular o los efectos conocidos del bloqueo beta sistémico pueden intensificarse si se administra Duoprost conjuntamente con betabloqueadores orales ya en uso. No se recomienda la administración concomitante de dos o más betabloqueadores de acción local.

En casos aislados se ha notificado el desarrollo de midriasis tras la administración concomitante de betabloqueadores oftálmicos y adrenalina (epinefrina).

La administración de betabloqueadores puede provocar un aumento de la hipertensión como respuesta a la interrupción repentina de la clonidina.

Los betabloqueadores pueden intensificar el efecto hipoglucemiante de los fármacos antidiabéticos. La administración de betabloqueadores puede enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

Características de uso.

Efectos sistémicos.

Como otros medicamentos oftálmicos de uso local, Duoprost es absorbido sistémicamente. Dado que el medicamento contiene el betabloqueador timolol, pueden producirse los mismos tipos de reacciones adversas en el sistema pulmonar, cardiovascular y otros sistemas que con los betabloqueadores de acción sistémica. La frecuencia de reacciones adversas sistémicas tras la administración local es menor que tras la administración sistémica del fármaco. Las medidas para reducir la absorción sistémica se describen en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Alteraciones cardiovasculares.

Debe evaluarse cuidadosamente la necesidad de tratamiento con betabloqueadores en pacientes con enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad coronaria, angina de Prinzmetal e insuficiencia cardíaca) e hipotensión, considerando la posibilidad de tratamiento con otros medicamentos. Es necesario supervisar a los pacientes con enfermedades cardiovasculares para detectar signos de empeoramiento de estas condiciones y reacciones adversas.

Dado que los betabloqueadores prolongan el tiempo de excitación, deben administrarse con precaución a pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado.

Se han descrito casos de reacciones cardiovasculares que, en algunos casos, han sido fatales por insuficiencia cardíaca tras la administración de timolol.

Alteraciones del sistema vascular

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con trastornos graves de la circulación periférica (es decir, pacientes con formas graves de enfermedad de Raynaud o síndrome de Raynaud).

Alteraciones del sistema respiratorio.

Con el uso de algunos betabloqueadores oftálmicos se han descrito reacciones en el sistema respiratorio, incluyendo casos fatales por broncoespasmo en pacientes con asma. El medicamento Duoprost debe usarse con precaución en el tratamiento de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve o moderada, y debe administrarse únicamente cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial del tratamiento.

Hipoglucemia/diabetes

Los betabloqueadores deben administrarse con precaución a pacientes con riesgo de hipoglucemia espontánea o con diabetes inestable, ya que los betabloqueadores pueden enmascarar los síntomas y signos de hipoglucemia.

Los betabloqueadores también pueden enmascarar los signos de hipertiroidismo.

Enfermedades de la córnea

Los medicamentos oftálmicos betabloqueadores pueden causar sequedad ocular, por lo que deben administrarse con precaución a pacientes con enfermedad corneal.

Otros betabloqueadores

El efecto sobre la presión intraocular o los efectos conocidos de la betabloqueo sistémico pueden intensificarse cuando el timolol se administra simultáneamente a pacientes que ya están tomando betabloqueadores sistémicos. Dichos pacientes requieren una supervisión cuidadosa. No se recomienda el uso simultáneo de dos betabloqueadores de acción local (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones anafilácticas

Durante el tratamiento con betabloqueadores, los pacientes con antecedentes de enfermedades atópicas o reacciones anafilácticas graves a diversos alérgenos pueden reaccionar más intensamente al contacto repetido con dichos alérgenos y no responder a las dosis habituales de adrenalina utilizadas para tratar reacciones anafilácticas.

Desprendimiento de la coroides ocular

Se han descrito casos de desprendimiento de la coroides ocular durante el tratamiento dirigido a suprimir la producción de humor acuoso (por ejemplo, con timolol, acetazolamida) tras trabeculectomía.

Anestesia quirúrgica

Los medicamentos oftálmicos betabloqueadores pueden bloquear los efectos sistémicos de los agonistas de los receptores beta-adrenérgicos, como la adrenalina. Si el paciente está tomando timolol, debe informarse al anestesista.

Tratamiento concomitante

El timolol puede interactuar con otros medicamentos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otros análogos de prostaglandinas

No se recomienda el uso simultáneo de dos betabloqueadores locales ni de dos prostaglandinas locales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efectos sobre los órganos de la visión

El latanoprost puede aumentar progresivamente la cantidad de pigmento marrón en el iris y, por tanto, cambiar el color de los ojos. Al igual que con el uso de latanoprost en forma de gotas oftálmicas, un 16-20 % de los pacientes tratados con Duoprost durante un año presentaron un aumento de la pigmentación (basado en fotografías). Este efecto se observa principalmente en pacientes con iris de color mixto, como verde-marrón, amarillo-marrón o azul/verde-marrón, y se debe al aumento del contenido de melanina en los melanocitos del estroma del iris. Generalmente, la pigmentación marrón alrededor de la pupila del ojo afectado se extiende concéntricamente hacia la periferia, aunque también puede oscurecerse todo el iris o parte de él. En pacientes con ojos de color homogéneo azul, verde, gris o marrón, tales cambios se observaron raramente durante dos años de tratamiento con latanoprost en estudios clínicos.

El cambio de color del iris ocurre lentamente y puede pasar inadvertido durante varios meses o años. Este cambio no está asociado con síntomas ni con el desarrollo de alteraciones patológicas.

No se ha observado un aumento adicional de la pigmentación marrón del iris tras la interrupción del tratamiento, pero los cambios de color que han ocurrido pueden ser permanentes.

El tratamiento no afecta a los nevos ni a las pecas del iris.

No se ha observado acumulación de pigmento en el sistema trabecular ni en otras zonas de la cámara anterior del ojo, pero los pacientes deben ser examinados regularmente. Dependiendo del cuadro clínico, el tratamiento puede interrumpirse si se observa un aumento de la pigmentación del iris.

Antes de iniciar el tratamiento, el paciente debe informarse sobre la posibilidad de cambios en el color de los ojos. Si se trata un solo ojo, puede desarrollarse heterocromía permanente.

Cambios en los párpados y pestañas

Se ha notificado oscurecimiento de la piel de los párpados, que puede ser reversible, asociado al uso de latanoprost.

El latanoprost puede cambiar progresivamente las pestañas y el vello alrededor del ojo tratado. Estos cambios incluyen aumento de la longitud, grosor, pigmentación y número de pestañas o vello, así como crecimiento en dirección anormal. Los cambios en las pestañas son reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Glaucoma

No existe experiencia confirmada con el uso de latanoprost en glaucoma inflamatorio, neovascular, glaucoma crónico de ángulo cerrado o congénito, glaucoma de ángulo abierto en pacientes con artifacía ni en glaucoma pigmentario. El latanoprost tiene poco o ningún efecto sobre la pupila del ojo, pero no existe experiencia confirmada en el tratamiento del glaucoma agudo de ángulo cerrado. Por tanto, hasta obtener más experiencia, se recomienda administrar latanoprost con precaución en estas condiciones.

Ceratitis herpética

El latanoprost debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis herpética y debe evitarse en caso de queratitis activa causada por el virus del herpes simple o en presencia de queratitis herpética recurrente en la historia clínica asociada al uso de análogos de prostaglandinas.

Edema macular

Se ha notificado el desarrollo de edema macular, incluyendo edema macular quístico, con el uso de latanoprost. Estos casos se observaron principalmente en pacientes afáquicos, en pacientes con artifacía y desprendimiento de la cápsula posterior del cristalino o en pacientes con factores de riesgo conocidos para el desarrollo de edema macular. Duoprost debe administrarse con precaución a estos pacientes.

Uso de lentes de contacto

Duoprost contiene cloruro de benzalconio, que se utiliza frecuentemente como conservante en preparaciones oftálmicas. Se ha notificado que el cloruro de benzalconio puede causar queratitis punteada y/o queratopatía ulcerosa tóxica, puede provocar irritación ocular y se sabe que altera el color de las lentes de contacto blandas. En pacientes con sequedad de la mucosa ocular o con afecciones que cursan con lesión corneal, un uso frecuente y prolongado de Duoprost requiere una supervisión cuidadosa. Las lentes de contacto pueden absorber el cloruro de benzalconio; por tanto, deben retirarse antes de instilar Duoprost y pueden volverse a colocar 15 minutos después (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Fertilidad

En estudios en animales no se observó que latanoprost ni timolol afectaran la función reproductiva de machos o hembras.

Latanoprost

No existen datos adecuados sobre el uso de latanoprost en mujeres embarazadas. Estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Timolol

No existen datos adecuados sobre el uso de timolol en mujeres embarazadas. En ausencia de necesidad clara, este medicamento no debe administrarse durante el embarazo. Para reducir la absorción sistémica, ver la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Estudios epidemiológicos no han mostrado efectos malformativos, pero se ha demostrado un riesgo de retardo del desarrollo intrauterino con el uso sistémico de betabloqueadores. Además, en recién nacidos cuyas madres tomaron betabloqueadores durante el embarazo se han observado signos y síntomas de bloqueo de receptores beta-adrenérgicos (por ejemplo, bradicardia, hipotensión, dificultad respiratoria e hipoglucemia). Si Duoprost se administra a mujeres embarazadas durante el tercer trimestre del embarazo, antes del parto, debe controlarse cuidadosamente al recién nacido durante los primeros días de vida.

Por tanto, Duoprost no debe usarse durante el embarazo.

Periodo de lactancia

El maleato de timolol se ha detectado en la leche materna humana tras la administración oral y oftálmica. Los betabloqueadores penetran en la leche materna. Sin embargo, las dosis terapéuticas de timolol en gotas oftálmicas no son suficientes para que la cantidad que pase a la leche materna cause síntomas clínicos de bloqueo beta-adrenérgico en el recién nacido. Para reducir la absorción sistémica, ver la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Latanoprost y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna; por tanto, Duoprost no debe administrarse a mujeres que amamantan.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Duoprost tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. La instilación de gotas oftálmicas puede causar una visión borrosa transitoria. Hasta que la visión se normalice, no se debe conducir ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos, incluyendo pacientes de edad avanzada.

La dosis recomendada es de 1 gota en el ojo (ojos) afectado(s) una vez al día.

Si se omite una dosis, el tratamiento debe continuarse con la siguiente dosis programada. La dosis no debe exceder de 1 gota en el ojo (ojos) afectado(s) una vez al día.

Las lentes de contacto deben retirarse antes de instilar las gotas oftálmicas. Las lentes pueden colocarse nuevamente solo 15 minutos después de la instilación de las gotas.

Si al paciente se le ha prescrito más de un medicamento oftálmico para uso tópico, los medicamentos deben administrarse con un intervalo mínimo de 5 minutos entre ellos.

Si el paciente realiza la oclusión del conducto nasolagrimal o cierra los párpados durante 2 minutos después de la instilación, se reduce la absorción sistémica del medicamento. Esto puede contribuir a disminuir la intensidad de los efectos adversos sistémicos y aumentar la eficacia de la acción local del fármaco.

Niños.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso del medicamento Duoprost en niños (menores de 18 años).

Sobredosificación.

No existen datos sobre sobredosificación de latanoprost/timolol en humanos.

Síntomas de sobredosificación sistémica por timolol: bradicardia, hipotensión arterial, broncoespasmo, paro cardíaco.

Además de irritación ocular e hiperemia conjuntival, no se han observado otros efectos adversos oculares tras la sobredosificación con latanoprost.

Tratamiento. Si aparecen síntomas, debe administrarse terapia sintomática y de soporte.

En caso de ingestión accidental por vía oral:

Estudios han demostrado que el timolol no se elimina completamente mediante diálisis. Si es necesario, debe realizarse lavado gástrico. El latanoprost se metaboliza en gran medida durante el primer paso hepático. En voluntarios sanos, la infusión intravenosa de 3 mcg/kg no produjo síntomas, mientras que la dosis de 5,5–10 mcg/kg se asoció con náuseas, dolor abdominal, mareo, fatiga, sofocos y sudoración excesiva. Estos síntomas fueron de intensidad leve a moderada y desaparecieron sin tratamiento dentro de las 4 horas posteriores a la finalización de la infusión.

Reacciones adversas.

Al utilizar latanoprost, la mayoría de los efectos adversos ocurren a nivel de los órganos de la visión. Los datos de la fase ampliada del estudio principal con el medicamento Duoprost indican que entre el 16 % y el 20 % de los pacientes desarrollaron un aumento de la pigmentación del iris, que puede ser irreversible. En un estudio abierto de 5 años sobre la seguridad del latanoprost, se observó pigmentación del iris en el 33 % de los pacientes (véase la sección «Instrucciones de uso»). Otros efectos adversos oculares suelen ser transitorios y dependientes de la dosis administrada. Al utilizar timolol, los efectos adversos más graves son sistémicos, incluyendo bradicardia, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, broncoespasmo y reacciones alérgicas.

Como otros medicamentos oftálmicos de acción local, el timolol se absorbe en la circulación sistémica. Esto puede provocar efectos adversos sistémicos similares a los que se producen con el uso sistémico de betabloqueadores. La frecuencia de aparición de reacciones adversas sistémicas tras la administración local de medicamentos oftálmicos es menor que con la administración sistémica. Las reacciones adversas enumeradas corresponden a las típicas de los betabloqueadores oftálmicos.

A continuación se indican las reacciones adversas asociadas con el uso del medicamento Duoprost, observadas durante estudios clínicos.

Las reacciones adversas se agrupan según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000) y muy raras (< 1/10000).

Del sistema nervioso: poco frecuentes — cefalea.

De los órganos de la visión: muy frecuentes — aumento de la pigmentación del iris; frecuentes — irritación ocular (incluyendo escozor, inflamación, picazón, sensación de cuerpo extraño), dolor ocular; poco frecuentes — enrojecimiento ocular, conjuntivitis, visión borrosa, lagrimeo excesivo, blefaritis, alteraciones de la córnea, alteraciones conjuntivales.

De la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes — erupción cutánea, picazón.

Latanoprost.

Infecciones e infestaciones: queratitis herpética.

Del sistema nervioso: mareo.

De los órganos de la visión: cambios en las pestañas y en el vello de los párpados (aumento de longitud, grosor, número y pigmentación); queratitis punteada; edema periorbitario; iritis/uveítis; edema macular, incluyendo edema macular quístico; sequedad de la mucosa ocular; queratitis, edema y erosiones corneales; tricíase; quiste del iris; fotofobia; cambios periorbitales y cambios en los párpados como consecuencia del acentuamiento del surco orbitario; edema de párpados; reacción cutánea localizada en los párpados; pseudopénfigoide de la conjuntiva del ojo*; oscurecimiento de la piel palpebral.

Del sistema cardiovascular: angina de pecho, angina inestable; empeoramiento de la angina; palpitaciones.

Del aparato respiratorio, órganos del mediastino y tórax: asma, empeoramiento del asma, disnea.

Del sistema músculo-esquelético, tejido conjuntivo y huesos: dolor articular, dolor muscular.

Alteraciones generales: dolor en el pecho.

Del tubo digestivo: náuseas**, vómitos**.

* Puede ocurrir debido a la presencia del conservante cloruro de benzalconio en la formulación.

** Observado durante el período poscomercialización con frecuencia poco frecuente.

Timolol.

Del sistema inmunitario: reacciones alérgicas sistémicas, incluyendo reacción anafiláctica, angioedema, urticaria, erupciones localizadas y generalizadas, picazón.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: hipoglucemia.

Del estado psíquico: depresión, pérdida de memoria, insomnio, pesadillas, alucinaciones.

Del sistema nervioso: trastornos de la circulación cerebral, isquemia cerebral, empeoramiento de los síntomas y signos de miastenia gravis, mareo, parestesias, cefalea, síncope.

De los órganos de la visión: síntomas y signos de irritación ocular (sensación de ardor, picor, lagrimeo, enrojecimiento), blefaritis, queratitis, visión nublada, así como desprendimiento de la coroides tras trabeculectomía (véase la sección «Instrucciones de uso»), disminución de la sensibilidad corneal, sequedad de la mucosa ocular, erosión corneal, ptosis, cambios en la refracción, diplopía.

Del oído: acúfenos.

Del sistema cardiovascular: bradicardia, dolor en el pecho, palpitaciones, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo auriculoventricular, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca; edemas.

Del sistema vascular: hipotensión arterial, fenómeno de Raynaud, sensación de frío en manos y pies.

Del sistema respiratorio, órganos del mediastino y tórax: broncoespasmo (principalmente en pacientes con enfermedad broncoespástica preexistente), disnea, tos.

Del tubo digestivo: disgeusia, náuseas, dispepsia, diarrea, sequedad bucal, dolor abdominal, vómitos.

De la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, erupciones similares a psoriasis o empeoramiento de la psoriasis, erupciones cutáneas.

Del sistema músculo-esquelético y tejidos conjuntivos: mialgia.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias: trastornos de la función sexual, disminución de la libido.

Alteraciones generales: astenia/fatiga.

Se han notificado casos aislados de calcificación de la córnea tras el uso de colirios que contienen fosfato en algunos pacientes con daño corneal significativo.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura de 2-8 °C en un lugar protegido de la luz.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C y utilizar dentro de las 4 semanas posteriores a la primera apertura del frasco. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 2,5 ml en un frasco cuentagotas de polietileno. 1 frasco cuentagotas por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. C.T. Rompharm Company S.R.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Eroilor nº 1A, Otopeni, 075100, distrito de Ilfov, Rumanía – edificios Rompharm 1 y Rompharm 2.