ВАЕСТ

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ВАЄСТ (WYOST®)

Состав:

действующее вещество: деносумаб;

1 мл раствора содержит 70 мг деносумаба;

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, сорбит (Е 420), полисорбат 20, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или слегка желтоватый, или слегка коричневатый раствор с рН от 4,9 до 5,5 и осмоляльностью 245–345 мОсмоль/кг.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства для лечения заболеваний костей. Другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.

Код АТХ М05ВХ04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

RANKL существует в виде трансмембранного или растворимого белка. RANKL необходим для образования, функционирования и выживания остеокластов — единственного типа клеток, ответственных за резорбцию костной ткани. Повышенная активность остеокластов, стимулируемая RANKL, является основным медиатором разрушения костей при их метастатическом поражении и при множественной миеломе. Деносумаб — это моноклональное антитело человека (IgG2), которое с высокой аффинностью и специфичностью направлено на связывание с RANKL, предотвращая взаимодействие RANKL/RANK, что приводит к снижению количества и ослаблению функции остеокластов, тем самым уменьшая индуцированную раком резорбцию и разрушение костей.

Гигантоклеточные опухоли костей характеризуются экспрессией лиганда RANK неопластическими стромальными клетками и RANK — гигантскими клетками, подобными остеокластам. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости деносумаб связывается с лигандом RANK, значительно уменьшая количество или полностью устраняя гигантские клетки, подобные остеокластам. В результате снижается остеолиз, а пролиферирующая опухолевая строма замещается непролиферирующей дифференцированной плотной тканью новой кости.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях фазы II у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, подкожное введение деносумаба каждые 4 недели (Q4W) или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей (uNTx/Cr, сывороточный CTx), со средним снижением примерно на 80 % для uNTx/Cr, достигаемым в течение 1 недели независимо от предыдущего лечения бисфосфонатами или исходного уровня uNTx/Cr. В клинических исследованиях фазы III у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, среднее снижение uNTx/Cr на уровне примерно 80 % поддерживалось вплоть до 49-й недели лечения деносумабом (по 120 мг каждые 4 недели (Q4W)).

Иммуногенность

В клинических исследованиях нейтрализующие антитела к деносумабу у пациентов с распространённой стадией рака или с гигантоклеточной опухолью кости выявлены не были. При использовании иммуноферментного анализа менее 1 % пациентов, получавших деносумаб до 3 лет, были положительными по нейтрализующим связывающим антителам, без признаков нарушения фармакокинетики, токсичности или клинической реакции.

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с метастазами твёрдых опухолей в кости

Эффективность и безопасность подкожного введения деносумаба в дозе 120 мг каждые 4 недели и внутривенного введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг (с коррекцией дозы при нарушении функции почек) каждые 4 недели сравнивались в трёх рандомизированных, двойных слепых, активно контролируемых исследованиях у пациентов, ранее не получавших внутривенных бисфосфонатов и имевших позднюю стадию злокачественной опухоли с поражением костей: взрослые с раком молочной железы (исследование 1), другие твёрдые опухоли или множественная миелома (исследование 2) и рак предстательной железы, резистентный к кастрации (исследование 3). В этих активно контролируемых клинических исследованиях безопасность оценивалась у 5931 пациента. Пациенты с анамнезом остеонекроза челюсти (ОНЧ) или остеомиелита челюсти, пациенты с активным заболеванием зубов или челюстей, которым требовалось стоматологическое хирургическое вмешательство, пациенты с незажившими ранами после стоматологического или хирургического вмешательства в полости рта, а также пациенты с любыми запланированными инвазивными процедурами не соответствовали критериям включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали наступление одной или более костных событий (КС). В исследованиях, демонстрирующих большую эффективность деносумаба по сравнению с золедроновой кислотой, пациентам предлагался открытый режим применения деносумаба в заранее определённой 2-летней расширенной фазе лечения. Костные события (КС) определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (включая применение радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга.

Деносумаб снижал риск развития костных событий и множественных костных событий (первое и последующие) у пациентов с метастазами твёрдых опухолей в кости (см. таблицу 1).

Таблица 1. Результаты исследования эффективности у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости

Примечания

НД – не достигнуто; ДВ – данные отсутствуют; ГКЗ – гиперкальциемия при злокачественной опухоли; ПКП – распространенность костных событий; ВР – отношение рисков; ЗВР – снижение относительного риска.

† Скорректированные p-значения представлены из исследований 1, 2 и 3 (первая КП, а также конечные точки первой и последующих КП).

* Учитывает все костные события в динамике; учитываются только события, возникшие через ≥ 21 день после предыдущего события.

** Включая НДРЛ (немелкоклеточный рак легкого), почечно-клеточный рак, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак ЖКТ / мочеполовой системы и других локализаций, за исключением рака молочной железы и рака предстательной железы.

Рис. 1. Графики Каплана – Мейера для времени до первой КП, возникшей в ходе исследования

Примечания

Дмаб – деносумаб 120 мг каждые 4 недели (Q4W).

ЗК – золедроновая кислота 4 мг каждые 4 недели (Q4W).

N – количество рандомизированных пациентов.

* – статистически значимо в пользу большей эффективности.

** – статистически значимо в пользу не меньшей эффективности.

Прогрессирование заболевания и общая выживаемость при метастазах солидных опухолей в кости

Прогрессирование заболевания было сопоставимым в группе применения деносумаба и группе применения золедроновой кислоты во всех трех исследованиях и в заранее определенном объединенном анализе трех исследований.

В исследованиях 1, 2 и 3 общая выживаемость была сопоставимой в группе применения деносумаба и группе применения золедроновой кислоты у пациентов с распространенными стадиями злокачественных опухолей с поражением костей: пациенты с раком молочной железы (отношение рисков [95 % ДИ] 0,95 [0,81; 1,11]), пациенты с раком предстательной железы (отношение рисков [95 % ДИ] 1,03 [0,91; 1,17]) и пациенты с другими солидными опухолями или множественной миеломой (отношение рисков [95 % ДИ] 0,95 [0,83; 1,08]). Post-hoc анализ в исследовании 2 (пациенты с другими солидными опухолями или множественной миеломой) оценивал общую выживаемость при наличии одной из 3 типов опухолей с использованием стратификации (немелкоклеточный рак легкого, множественная миелома и другие). Общая выживаемость была выше в группе деносумаба при немелкоклеточном раке легкого (отношение рисков [95 % ДИ] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), в группе золедроновой кислоты при множественной миеломе (отношение рисков [95 % ДИ] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) и сопоставимой в группе деносумаба и группе золедроновой кислоты при других типах опухолей (отношение рисков [95 % ДИ] 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Это исследование не контролировалось по прогностическим факторам и противоопухолевому лечению. В объединенном заранее определенном анализе исследований 1, 2 и 3 общая выживаемость была сопоставимой в группе деносумаба и группе золедроновой кислоты (отношение рисков [95 % ДИ] 0,99 [0,91; 1,07]).

Влияние на боль

Время до уменьшения боли (т.е. снижение на ≥ 2 балла от исходных значений по шкале оценки боли модифицированного короткого опросника оценки боли [BPI-SF]) было сопоставимым при применении деносумаба и при применении золедроновой кислоты в каждом исследовании и в интегрированных анализах. В post-hoc анализе объединенных данных медиана времени до усиления боли (> 4 баллов усиления по шкале оценки боли) у пациентов со слабой болью или без боли на исходном уровне была больше при применении деносумаба по сравнению с применением золедроновой кислоты (198 против 143 дней) (p = 0,0002).

Клиническая эффективность у пациентов с множественной миеломой

В международном рандомизированном (1:1) двойном слепом активно контролируемом исследовании деносумаб сравнивали с золедроновой кислотой у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (исследование 4).

В этом исследовании 1718 пациентов с множественной миеломой с не менее чем одним костным очагом были рандомизированы для подкожного введения деносумаба в дозе 120 мг каждые 4 недели (Q4W) или внутривенного введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг каждые 4 недели (коррекция дозы проводилась с учетом функции почек). Первичной конечной точкой исследования была демонстрация не меньшей эффективности деносумаба по сравнению с золедроновой кислотой по времени до первой КП. К вторичным конечным точкам относились более высокая эффективность по времени до первой КП, до первой и последующей КП и общей выживаемости. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т.ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга.

В обеих группах исследования 54,5 % пациентов прошли автологическую трансплантацию стволовых клеток периферической крови (PBSC), 95,8 % использовали / планировали использовать новый противомиеломный лекарственный препарат (бортезомиб, леналидомид или талидомид) в качестве терапии первой линии, а 60,7 % уже имели КП ранее. В обеих группах количество пациентов с множественной миеломой на стадиях I, II и III по Международной системе стадирования на момент постановки диагноза составляло 32,4 %, 38,2 % и 29,3 % соответственно.

Медиана количества введенных доз деносумаба составила 16, золедроновой кислоты – 15.

Результаты эффективности в исследовании 4 представлены на рис. 2 и в таблице 2.

Рис. 2. Графики Каплана – Мейера для времени до первой КП, возникшей у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой

Примечания

N – количество рандомизированных пациентов.

Таблица 2. Результаты эффективности для деносумаба по сравнению с золедроновой кислотой у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой

Примечания

НО – непригодно для оценки.

ГКЗ – гиперкальциемия при злокачественных опухолях.

Клиническая эффективность и безопасность у взрослых и детей со зрелой костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль кости

Безопасность и эффективность применения деносумаба изучались в двух открытых нерандомизированных исследованиях фазы II (исследования 5 и 6) с участием 554 пациентов, имеющих нерезектабельные гигантоклеточные опухоли костей или у которых хирургическое вмешательство было связано с тяжелыми последствиями. Также было проведено проспективное многоцентровое открытое исследование IV фазы (исследование 7), обеспечивавшее долгосрочное наблюдение за безопасностью пациентов, завершивших исследование 6. Деносумаб вводили подкожно в дозе 120 мг каждые 4 недели с нагрузочными дозами по 120 мг на 8-й и 15-й день. После прекращения лечения деносумабом пациенты переходили к следующей фазе дальнейшего наблюдения продолжительностью не менее 60 месяцев для оценки безопасности препарата. Возобновление лечения деносумабом в период наблюдения для оценки безопасности разрешалось проводить участникам исследования, у которых наблюдался первоначальный ответ на применение деносумаба (например, при рецидиве заболевания).

Исследование 5 включало 37 взрослых пациентов с гистологически подтвержденными нерезектабельными или рецидивирующими гигантоклеточными опухолями костей. Основной конечной точкой исследования была объективная ответная реакция у пациентов, определяемая как элиминация гигантских клеток не менее чем на 90 % по сравнению с исходным уровнем (или полная элиминация гигантских клеток, если их доля составляла менее 5 % опухолевых клеток), либо отсутствие прогрессирования целевого опухолевого очага, подтвержденное результатами рентгенологического исследования при отсутствии данных гистопатологического исследования. Из 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7 % (95 % ДИ: 69,7; 95,2) ответили на лечение деносумабом. Критерии ответа на лечение выполнялись у всех 20 пациентов (100 %), у которых были получены данные гистопатологического исследования. Из оставшихся 15 пациентов у 10 (67 %) не наблюдалось прогрессирования целевого опухолевого очага по результатам рентгенологических исследований.

Исследование 6 включало 535 взрослых и детей со зрелой костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль кости. Возраст 28 пациентов из этой группы составлял от 12 до 17 лет. Пациенты были распределены по одной из трёх когорт: в когорту 1 входили пациенты с неоперабельным заболеванием (например, крестцовые, позвоночные или множественные опухолевые очаги, включая метастазы в лёгкие); в когорту 2 входили пациенты с операбельным заболеванием, у которых запланированное хирургическое вмешательство было связано с тяжелыми последствиями (например, резекция сустава, ампутация конечности или гемипельвэктомия); в когорту 3 входили пациенты, перешедшие в это исследование после участия в исследовании 5. Основной целью было оценка профиля безопасности применения деносумаба у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. К вторичным конечным точкам исследования относились: для когорты 1 – время до прогрессирования заболевания (по оценке исследователя); для когорты 2 – доля пациентов, которым до 6-го месяца не проводилось никакого хирургического вмешательства.

По результатам заключительного анализа данных в когорте 1 прогрессирование заболевания было зафиксировано у 28 из 260 пациентов, получавших лечение (10,8 %). В когорте 2 до месяца 6 не проводилось хирургическое вмешательство у 219 из 238 (92,0 % ДИ, 95 % ДИ: 87,8 %, 95,1 %) пациентов, подлежащих оценке и получавших лечение деносумабом. В когорте 2 у 82 (34,3 %) из 239 пациентов, у которых на исходном уровне или в период участия в исследовании целевой опухолевый очаг локализовался не в лёгких и не в мягких тканях, хирургическое вмешательство в ходе исследования не проводилось. В целом полученные результаты эффективности у детей со зрелой костной системой и у взрослых были схожими.

В исследовании 7 приняли участие 85 взрослых пациентов, ранее включённых и завершивших исследование 6. Пациентам разрешалось получать лечение деносумабом при гигантоклеточной опухоли кости, и все пациенты находились под наблюдением в течение 5 лет. Основной целью было оценка долгосрочного профиля безопасности применения деносумаба у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости.

Влияние на боль

В заключительном анализе данных в объединённой группе из 1-й и 2-й когорт сообщалось о клинически значимом уменьшении сильной боли (то есть снижение на ≥ 2 балла от исходного уровня) у 30,8 % пациентов из группы риска (то есть у тех, кто имел наихудший балл по шкале сильной боли ≥ 2 от исходного уровня) в течение 1 недели лечения и ≥ 50 % на 5-й неделе. Это ослабление боли сохранялось на всех последующих оценках.

Дети

Европейское агентство лекарственных средств временно воздержалось от обязательства представлять результаты исследований применения деносумаба во всех педиатрических подгруппах для профилактики костных событий у пациентов с метастазами в кости и в подгруппах детей в возрасте до 12 лет при лечении гигантоклеточных опухолей костей (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

В исследовании 6 деносумаб оценивался в подгруппе из 28 детей (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточными опухолями костей со зрелой костной системой. Зрелость определялась по завершённому созреванию по крайней мере одной трубчатой кости (например, закрытая пластинка эпифизарного роста плечевой кости) и показателю массы тела ≥ 45 кг. У одного ребёнка с неоперабельным заболеванием (N = 14) произошёл рецидив во время начального лечения. До месяца 6 хирургическое лечение не проходили 13 из 14 пациентов с операбельным заболеванием, у которых запланированное хирургическое вмешательство было связано с тяжёлыми последствиями.

Фармакокинетика

Всасывание

После подкожного введения биодоступность составляла 62 %.

Биотрансформация

Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он будет выводиться путём печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и выведение происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, приводя к распаду небольших белков на отдельные аминокислоты.

Выведение

У пациентов с распространённым раком при применении многократных доз по 120 мг каждые 4 недели наблюдалось увеличение сывороточной концентрации деносумаба почти в 2 раза, а равновесное состояние достигалось через 6 месяцев, что соответствует независимой от времени фармакокинетике. У лиц с множественной миеломой, получавших 120 мг каждые 4 недели, медианы минимальных остаточных концентраций различались менее чем на 8 % на 6 и 12 месяцах. У пациентов с гигантоклеточными опухолями костей, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозой на 8-й и 15-й день, равновесные уровни достигались в течение первого месяца лечения. На 9 и 49 неделях медианы минимальных остаточных концентраций различались менее чем на 9 %. У пациентов, прекративших получать 120 мг каждые 4 недели, средний период полувыведения составлял 28 дней (диапазон: 14–55 дней).

Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых изменений системного воздействия деносумаба в равновесном состоянии в зависимости от возраста (18–87 лет), расы/этнической группы (обследованные пациенты с тёмным цветом кожи, выходцы из Латинской Америки, пациенты азиатского происхождения и представители европеоидной расы), пола пациента или типов солидных опухолей, а также наличия у пациента множественной миеломы. Увеличение массы тела ассоциировалось со снижением системного воздействия и наоборот. Изменения не считались клинически значимыми, поскольку фармакодинамические эффекты на основе маркеров костного ремоделирования были соответствующими в широком диапазоне показателя массы тела.

Линейность/нелинейность

Деносумаб демонстрировал нелинейную фармакокинетику в широком диапазоне доз, но почти дозопропорциональное увеличение воздействия при дозах 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность, вероятно, связана с важным путём выведения, опосредствованным мишенью, который насыщается при низких концентрациях.

Почечная недостаточность

В исследованиях деносумаба у пациентов (60 мг, n = 55 и 120 мг, n = 32) без поздних стадий рака, но с различной степенью функции почек, включая пациентов на диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумаба; таким образом, коррекция дозы при почечной недостаточности не требуется. При лечении деносумабом мониторинг функции почек не нужен.

Печеночная недостаточность

Специальные исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. В целом моноклональные антитела не выводятся путём печеночного метаболизма. Не ожидается, что печеночная недостаточность будет влиять на фармакокинетику деносумаба.

Пациенты пожилого возраста

Между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами в целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности применения препарата. Контролируемые клинические исследования деносумаба с участием пациентов в возрасте от 65 лет с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей выявили аналогичную эффективность и безопасность как у пожилых, так и у более молодых пациентов. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Дети

У детей со зрелой костной системой (в возрасте от 12 до 17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозой на 8-й и 15-й день, фармакокинетика деносумаба не отличалась от аналогичных показателей, полученных у взрослых пациентов с гигантоклеточной опухолью кости.

Данные доклинических исследований по безопасности

Поскольку биологическая активность деносумаба у приматов специфична, для оценки фармакодинамических свойств деносумаба на моделях грызунов использовались генетически модифицированные мыши (технология knockout) или другие биологические ингибиторы пути RANK/RANKL, такие как OPG-Fc и RANK-Fc.

В моделях мышей с костными метастазами эстроген-рецептор-позитивного и негативного рака молочной железы, рака предстательной железы и недробноклеточного рака лёгких у человека OPG-Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические/остеобластические повреждения, задерживал формирование de novo костных метастазов и подавлял рост опухолей в костях. При сочетании OPG-Fc с гормональной терапией (тамоксифен) или химиотерапией (доцетаксел) отмечалось дополнительное подавление роста костных очагов рака молочной железы, предстательной железы или лёгких соответственно. В модели мыши с индуцированной опухолью молочной железы RANK-Fc снижал опосредованную гормоном пролиферацию эпителия молочной железы и задерживал формирование опухоли.

Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумаба не проводились, поскольку такие тесты не являются релевантными для данной молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб обладает каким-либо потенциалом генотоксичности.

Канцерогенный потенциал деносумаба не оценивался в длительных исследованиях на животных.

В исследованиях токсичности однократной и многократных доз на яванских макаках дозы деносумаба, приводившие к системному ответу и превышавшие рекомендованную дозу для человека в 2,7–15 раз, не влияли на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивную функцию самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.

В исследовании на яванских макаках, получавших деносумаб в течение периода, эквивалентного первому триместру беременности, дозы деносумаба, приводившие к системному ответу и превышавшие рекомендованную дозу для человека в 9 раз, не вызывали токсического действия на самку или плод в течение периода, эквивалентного первому триместру беременности, хотя лимфатические узлы плода не исследовались.

В другом исследовании на яванских макаках, получавших деносумаб в течение беременности с системным воздействием, превышавшим дозу для человека в 12 раз, отмечалось увеличение числа мертворождений и постнатальной смертности; патологический рост костей, приводивший к снижению прочности костей, сниженный гемопоэз и неправильный прикус; отсутствие периферических лимфоузлов; замедление неонатального роста. Максимальная доза, не вызывающая наблюдаемых нежелательных эффектов, не была установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, вернулись к норме, не отмечалось влияния на прорезывание зубов. Однако влияние на лимфатические узлы и прикус сохранилось, а у одной особи наблюдалась минимальная или умеренная минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевидна). Не было доказательств вреда для самки до родов; нежелательные реакции у самки возникали редко во время родов. Развитие молочной железы у самки было нормальным.

В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом замедление ремоделирования ассоциировалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей.

У самцов мышей, генетически модифицированных для экспрессии huRANKL (технология knock-in mice), подвергшихся транскортикальному перелому, деносумаб замедлял организацию хрящевой ткани и ремоделирование костной мозоли по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не подвергалась нежелательному влиянию.

В доклинических исследованиях мышей с заблокированным геном RANK или RANKL не было лактации в связи с подавлением созревания молочных желез (лобулярно-альвеолярное развитие желез во время беременности) и наблюдались нарушения формирования лимфоузлов. Новорождённые мыши с заблокированным геном RANK/RANKL демонстрировали снижение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушения зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушения зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорождённых крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимы после отмены ингибитора RANKL. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, превышавшей клиническую дозу в 2,7 и 15 раз (доза 10 и 50 мг/кг), были патологически изменены зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять прорезывание зубов.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Вайест показано для:

• Профилактики костных событий (патологический перелом, облучение костей, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на костях) у взрослых пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости (см. раздел «Фармакодинамика»).
• Лечения взрослых и детей с сформированной костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль кости, которая не может быть удалена или хирургическая резекция которой, вероятно, приведет к тяжелым последствиям.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов, указанных в разделе «Состав».

Нелеченная тяжелая гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения»).

Незаживающие поражения полости рта после стоматологических или хирургических вмешательств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия не проводились. В клинических исследованиях деносумаб применялся в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией и при предшествующем лечении бисфосфонатами. Не было выявлено клинически значимых изменений минимальной сывороточной концентрации и фармакодинамики деносумаба (N-телопептид мочи с поправкой на креатинин, uNTx/Cr) при одновременном применении химиотерапии и/или гормональной терапии или при предшествующем внутривенном введении бисфосфоната.

Особенности применения

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств необходимо чётко фиксировать наименование и серию применённого лекарственного средства.

Добавление кальция и витамина D. Добавление кальция и витамина D необходимо для всех пациентов, за исключением пациентов с гиперкальциемией (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гипокальциемия. Существующую гипокальциемию необходимо скорректировать до начала лечения лекарственным средством Вайест. Гипокальциемия может возникнуть в любой момент в течение лечения лекарственным средством Вайест. Мониторинг уровней кальция следует проводить перед введением начальной дозы лекарственного средства Вайест, в течение двух недель после введения начальной дозы, а также при появлении симптомов, указывающих на гипокальциемию (см. раздел «Побочные реакции» для ознакомления с симптомами). Необходимо рассмотреть дополнительный мониторинг уровня кальция во время лечения у пациентов с факторами риска развития гипокальциемии или в других случаях в зависимости от клинического состояния пациента.

Пациенты должны сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемию. Если гипокальциемия возникает во время лечения лекарственным средством Вайест, может потребоваться дополнительное применение кальциевых добавок и дополнительный мониторинг уровней кальция.

В период после регистрации применения сообщалось о тяжёлой симптоматической гипокальциемии (включая летальные случаи) (см. раздел «Побочные реакции»), при этом большинство случаев возникало в течение первых недель после начала лечения, но могли возникать и позже.

Почечная недостаточность. Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или пациенты на диализе относятся к группе риска развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения уровня паратиреоидного гормона возрастает с увеличением степени почечной недостаточности. Постоянный мониторинг уровней кальция особенно важен для этих пациентов.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). У пациентов, получавших деносумаб, часто сообщалось о развитии ОНЧ (см. раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения / новый курс лечения следует отложить у пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей полости рта. Рекомендуется стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальная оценка соотношения польза/риск перед началом применения деносумаба.

При оценке риска развития ОНЧ у пациента следует учитывать следующие факторы риска:

• эффективность лекарственного средства, вызывающего ингибирование костной резорбции (более высокий риск при применении высокоактивных лекарственных средств), путь введения (более высокий риск при парентеральном введении) и суммарная доза лекарственных средств, применявшихся для ингибирования костной резорбции;
• рак, сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение;
• сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;
• плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подогнанные зубные протезы, наличие стоматологического заболевания, инвазивные стоматологические вмешательства (например, удаление зуба).

Все пациенты должны поддерживать достаточную гигиену полости рта, проходить периодические стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль или отёк, незаживающие или прорывающиеся язвы, во время лечения деносумабом. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательного рассмотрения, таких процедур следует избегать непосредственно перед началом введения лекарственного средства Вайест.

План ведения отдельных пациентов, у которых развился ОНЧ, должен быть разработан в тесном сотрудничестве лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт лечения ОНЧ. Временное прекращение лечения лекарственным средством Вайест следует рассмотреть до момента завершения заболевания и при возможности уменьшения провоцирующих факторов.

Остеонекроз наружного слухового прохода. При применении деносумаба сообщалось об остеонекрозе наружного слухового прохода. Возможными факторами риска этого состояния являются применение стероидов и химиотерапии, а также локальные факторы риска, такие как инфекции и травмы. Вероятность остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих деносумаб и имеющих симптомы со стороны органов слуха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра. О атипичных переломах бедра сообщалось у пациентов, получавших деносумаб (см. раздел «Побочные реакции»). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительной травме или в её отсутствие в подвертельной или диафизарной области бедра. Специфические рентгенологические признаки характеризуют эти состояния. Также о атипичных переломах бедра сообщалось у пациентов с определёнными сопутствующими состояниями (такими как дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и при применении определённых лекарственных средств (например, бисфосфонатов, глюкокортикостероидов, ингибиторов протонной помпы). Эти состояния также возникали без антирезорбтивной терапии. Аналогичные переломы, о которых сообщалось в связи с применением бисфосфонатов, часто являются билатеральными; таким образом, необходимо обследовать противоположное бедро у пациентов, получающих деносумаб, с подтверждённым переломом тела бедренной кости. Необходимо рассмотреть отмену лекарственного средства Вайест для пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра при оценке состояния пациента на основе индивидуального соотношения польза/риск. Пациентам, получающим деносумаб, необходимо рекомендовать сообщать о новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациентов с такими симптомами следует обследовать на наличие неполного перелома бедра.

Гиперкальциемия после прекращения применения лекарственного средства у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей, а также у пациентов с растущей костной системой. О клинически значимой гиперкальциемии, требовавшей госпитализации и осложнявшейся острым поражением почек, сообщали при применении деносумаба у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей через недели или месяцы после прекращения лечения.

После прекращения лечения необходимо контролировать состояние пациентов на предмет возникновения признаков и симптомов гиперкальциемии с периодическим определением уровня кальция в сыворотке крови и повторной оценкой необходимости дополнительного применения препаратов кальция и витамина D (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственное средство Вайест не рекомендуется пациентам с растущей костной системой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Также сообщалось о клинически значимой гиперкальциемии у этой группы пациентов, возникающей через промежуток времени от недель до месяцев после прекращения применения лекарственного средства.

Другие патологии. Пациенты, получающие лекарственное средство Вайест, не должны одновременно применять другие лекарственные средства, содержащие деносумаб (в связи с остеопорозом).

Пациенты, получающие лекарственное средство Вайест, не должны одновременно применять бисфосфонаты.

Злокачественное перерождение гигантоклеточной опухоли или прогрессирование с метастазированием возникает редко и является известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей. Необходимо контролировать состояние пациентов на наличие рентгенологических признаков злокачественного перерождения, новых очагов просветления или остеолиза. Доступные клинические данные не указывают на повышенный риск злокачественного перерождения у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей, получающих деносумаб.

Вспомогательные вещества. Данное лекарственное средство содержит 78,9 мг сорбита в одном флаконе. Необходимо учитывать аддитивное действие одновременно применяемых препаратов, содержащих сорбит (или фруктозу), и приём сорбита (или фруктозы), получаемого с пищей.

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 120 мг, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации

Беременность. Отсутствуют достаточные данные по применению деносумаба у беременных женщин. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность (см. подраздел «Данные доклинических исследований безопасности»).

Лекарственное средство Вайест не рекомендуется для применения беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности в период лечения лекарственным средством Вайест и по крайней мере в течение 5 месяцев после этого. Любые эффекты лекарственного средства Вайест, вероятно, будут более выраженными во втором и третьем триместрах беременности, поскольку моноклональные антитела свободно проникают через плаценту в линейном порядке с развитием беременности, при этом наибольшее количество проникает в третьем триместре.

Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли деносумаб с грудным молоком человека. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев. Исследования на мышах с нокаутным геном показали, что отсутствие RANKL во время беременности может влиять на созревание молочных желез, приводя к нарушению лактации после родов (см. подраздел «Данные доклинических исследований безопасности»). Необходимо принять решение об отказе от грудного вскармливания или об отказе от терапии лекарственным средством Вайест, учитывая пользу грудного вскармливания для новорождённого/младенца и пользу лечения для женщины.

Репродуктивная функция. Данные о влиянии деносумаба на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или косвенного вредного влияния на репродуктивную функцию (см. подраздел «Данные доклинических исследований безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство Вайест не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство Вайест следует применять под наблюдением врача.

Дозировка.

Необходимо ежедневное добавление в рацион питания не менее 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D, за исключением случаев гиперкальциемии (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика костных событий у взрослых с злокачественными опухолями поздней стадии, поражающими кости. Рекомендуемая доза лекарственного средства Вайест составляет 120 мг, которую вводят в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в область бедра, передней брюшной стенки или плеча.

Гигантоклеточная опухоль кости. Рекомендуемая доза лекарственного средства Вайест составляет 120 мг, которую вводят в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в область бедра, передней брюшной стенки или плеча. Дополнительные дозы по 120 мг вводят на 8-й и 15-й день лечения в течение первого месяца терапии.

Пациенты в исследовании фазы II, которым была проведена полная резекция гигантоклеточной опухоли кости, получали дополнительное лечение в течение 6 месяцев после операции в соответствии с протоколом исследования.

Необходимо регулярно оценивать состояние пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу от лечения. У пациентов с заболеванием, контролируемым деносумабом, эффект от прекращения или временного приостановления лечения не изучался, однако ограниченные данные по этим пациентам не указывают на эффект рикошета после временного прекращения терапии.

Почечная недостаточность. Не требуется коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения» для получения рекомендаций по проверке уровня кальция, раздел «Побочные реакции» и подраздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность. Безопасность и эффективность применения деносумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет). Не требуется коррекция дозы для пациентов пожилого возраста (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для подкожного введения.

• Перед введением лекарственного средства Вайест раствор необходимо визуально проверить. Не вводить раствор, если он мутный или содержит видимые частицы.
• Не взбалтывать.
• Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, флакон следует нагреть до комнатной температуры (до 25 °C) и вводить лекарственное средство медленно.
• Вводить всё содержимое флакона.
• Для введения деносумаба рекомендуется игла калибра 27.
• Не вводить иглу в флакон повторно.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения деносумаба у детей (до 18 лет) не изучались, за исключением детей с сформированной костной системой (в возрасте от 12 до 17 лет), имеющих гигантоклеточную опухоль кости.

Деносумаб не рекомендуется для применения у детей (до 18 лет), за исключением детей с сформированной костной системой (в возрасте от 12 до 17 лет), имеющих гигантоклеточную опухоль кости (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение детей с сформированной костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль кости, которую невозможно удалить, или хирургическая резекция которой, вероятно, приведёт к тяжёлым последствиям: доза аналогична дозе для взрослых.

Подавление рецепторного активатора фактора-κB (receptor activator of nuclear factor-κB (RANK)) / лиганда RANK (RANKL) в исследованиях на животных сопровождалось подавлением роста костей и отсутствием прорезывания зубов; эти изменения были частично обратимыми после прекращения подавления RANKL (см. подраздел «Данные доклинических исследований безопасности»).

Передозировка

Опыт передозировки в клинических исследованиях отсутствует. Деносумаб вводился в клинических исследованиях в дозах до 180 мг каждые 4 недели и 120 мг каждые 3 недели.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности аналогичен при всех зарегистрированных показаниях к применению деносумаба.

Очень часто сообщалось о гипокальциемии, возникающей после введения деносумаба, в основном в течение первых двух недель. Гипокальциемия могла быть тяжелой и симптоматической (см. подраздел «Описание отдельных побочных реакций»). Как правило, снижение уровней кальция в сыворотке крови эффективно устранялось путем добавления препаратов кальция и витамина D. Наиболее частой побочной реакцией при применении деносумаба была скелетно-мышечная боль. У пациентов, получавших деносумаб, часто отмечались случаи остеонекроза челюсти (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных побочных реакций»).

Сводная таблица побочных реакций

Классификация частоты побочных реакций, о которых сообщалось в четырех клинических исследованиях фазы III и двух клинических исследованиях фазы II, а также во время пострегистрационного применения (см. таблицу 3): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе по частоте возникновения и по классу системы органов побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости, при множественной миеломе или гигантоклеточной опухоли кости

1 См. подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

2 См. подраздел «Другие особые группы пациентов».

3 См. раздел «Особенности применения».

4 Эффект, характерный для этого класса лекарственных средств.

Описание отдельных побочных реакций

Гипокальциемия. Более высокая частота развития гипокальциемии наблюдалась в клинических исследованиях профилактики КП у пациентов, получавших деносумаб, по сравнению с пациентами, получавшими золедроновую кислоту.

Наибольшая частота развития гипокальциемии наблюдалась в ходе исследования фазы II у пациентов с множественной миеломой. Случаи гипокальциемии отмечались у 16,9 % пациентов, получавших деносумаб, и у 12,4 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение уровня сывороточного кальция 3-й степени возникало у 1,4 % и 0,6 % пациентов, принимавших деносумаб и золедроновую кислоту соответственно, а 4-й степени — у 0,4 % и 0,1 % соответственно.

В трёх клинических исследованиях фазы III с активным контролем с участием пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей о гипокальциемии сообщалось у 9,6 % пациентов, получавших деносумаб, и у 5,0 % пациентов, получавших золедроновую кислоту.

Снижение 3-й степени уровней сывороточного кальция возникало у 2,5 % пациентов, получавших деносумаб, и у 1,2 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение 4-й степени уровней сывороточного кальция возникало у 0,6 % пациентов, получавших деносумаб, и у 0,2 % пациентов, получавших золедроновую кислоту (см. раздел «Особенности применения»).

В двух клинических исследованиях фазы II с одной группой участников о гипокальциемии сообщалось у 5,7 % пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Ни одна из побочных реакций не считалась серьёзной.

В пострегистрационный период сообщалось о тяжёлой симптоматической гипокальциемии (включая летальные случаи), при этом большинство случаев возникало в первые недели после начала лечения. Примеры клинических проявлений тяжёлой симптоматической гипокальциемии включали удлинение интервала QT, тетанию, судороги и нарушения психического состояния (включая кому) (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезию или мышечную ригидность, мышечные подёргивания, спазмы и мышечные судороги.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). В клинических исследованиях частота ОНЧ была выше при более длительном воздействии препарата; ОНЧ также диагностировался после прекращения лечения деносумабом, при этом большинство случаев возникало в течение 5 месяцев после введения последней дозы. Пациенты с анамнезом ОНЧ или остеомиелита челюсти, с активными заболеваниями зубов или челюстей, требующими хирургического вмешательства, с незажившими ранами после стоматологического/хирургического вмешательства в полости рта, а также пациенты, которым планировалось любое инвазивное стоматологическое вмешательство, исключались из клинических исследований.

Более высокая частота возникновения ОНЧ наблюдалась в ходе клинических исследований профилактики КП у пациентов, получавших деносумаб, по сравнению с теми, кто получал золедроновую кислоту. Наибольшая частота возникновения ОНЧ была в исследовании фазы III у пациентов с множественной миеломой. В двойной слепой фазе лечения этого исследования ОНЧ был подтверждён у 5,9 % пациентов, получавших деносумаб (медиана применения 19,4 месяца; диапазон: 1–52), и у 3,2 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. На момент завершения двойной слепой фазы терапии исследования скорректированная по показателю «пациент-год» частота возникновения подтверждённых случаев ОНЧ в группе деносумаба (медиана применения 19,4 месяца; диапазон: 1–52) составляла 2,0 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 5,0 — второго года и 4,5 — в последующие годы. Медиана времени до возникновения ОНЧ составляла 18,7 месяца (диапазон: 1–44).

В первичных фазах лечения трёх активно контролируемых клинических исследований фазы III с участием пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей с поражением костей ОНЧ был подтверждён у 1,8 % пациентов, получавших деносумаб (средний эффект 12 месяцев; диапазон: 0,1–40,5), и у 1,3 % пациентов, получавших золедроновую кислоту. Клинические характеристики этих случаев были аналогичными в группах лечения. У большинства пациентов с подтверждённым ОНЧ (81 % в обеих группах лечения) в анамнезе было удаление зубов, плохая гигиена полости рта и/или установка зубных протезов. Большинство пациентов получали или уже прошли химиотерапию.

Исследование с участием пациентов с раком молочной железы или простаты включало расширенную фазу лечения деносумабом (средний общий эффект 14,9 месяца; диапазон: 0,1–67,2). ОНЧ был подтверждён у 6,9 % пациентов с раком молочной железы или простаты в течение расширенной фазы лечения.

Скорректированная по показателю «пациент-год» частота возникновения подтверждённых случаев ОНЧ составляла 1,1 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 3,7 — в течение второго года и 4,6 — в последующие годы. Медиана времени до возникновения ОНЧ составляла 20,6 месяца (диапазон: 4–53).

Данные нерандомизированного ретроспективного обсервационного исследования с участием 2877 пациентов со злокачественными опухолями, получавших лечение деносумабом или золедроновой кислотой в Швеции, Дании и Норвегии, показали, что 5-летняя частота возникновения подтверждённого ОНЧ составляла 5,7 % (95 % ДИ: 4,4, 7,3; медиана времени наблюдения: 20 месяцев [диапазон 0,2–60]) в когорте пациентов, получавших деносумаб, и 1,4 % (95 % ДИ: 0,8, 2,3; медиана времени наблюдения: 13 месяцев [диапазон 0,1–60]) в отдельной когорте применения золедроновой кислоты. Пятилетняя частота возникновения ОНЧ у пациентов, перешедших на лечение деносумабом после приёма золедроновой кислоты, составляла 6,6 % (95 % ДИ: 4,2, 10,0; медиана времени наблюдения: 13 месяцев [диапазон 0,2–60]).

В клиническом исследовании фазы III у пациентов с неметастатическим раком предстательной железы (пациенты, для которых деносумаб не показан к применению) с длительной экспозицией в течение периода до 7 лет лечения скорректированная по показателю «пациент-год» частота подтверждённого ОНЧ составляла 1,1 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 3,0 — в течение второго года и 7,1 — в последующие годы.

В долгосрочном открытом клиническом исследовании фазы II у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости (исследование 6, см. подраздел «Фармакодинамика») ОНЧ был подтверждён у 6,8 % пациентов, включая одного ребёнка (медиана числа доз: 34; диапазон: 4–116). На момент завершения исследования медиана продолжительности участия в исследовании, включая фазу дальнейшего наблюдения, составляла 60,9 месяца (диапазон: 0–112,6). Скорректированная по показателю «пациент-год» общая частота подтверждённого ОНЧ составляла 1,5 на 100 пациенто-лет (0,2 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 1,5 — в течение второго года, 1,8 — третьего года, 2,1 — четвёртого года, 1,4 — в течение пятого года и 2,2 — в последующие годы). Медиана времени до возникновения ОНЧ составляла 41 месяц (диапазон: 11–96).

Исследование 7 было проведено для продолжения наблюдения за пациентами с гигантоклеточной опухолью кости, получавшими лечение в исследовании 6 в течение дополнительных 5 или более лет. ОНЧ был зарегистрирован у 6 (11,8 %) из 51 пациента, получавших лечение, с медианой общей числа доз деносумаба 42. Три из этих случаев ОНЧ были подтверждены медицински.

Реакции повышенной чувствительности, связанные с приёмом лекарственного средства. В условиях пострегистрационного применения у пациентов, получавших деносумаб, сообщалось о возникновении повышенной чувствительности, включая редкие случаи анафилактических реакций.

Атипичные переломы бедра. В целом в программе клинического исследования у пациентов, получавших деносумаб, редко сообщалось об атипичных переломах бедра, риск возникновения которых возрастал с увеличением продолжительности лечения. Эти явления возникали во время лечения и до 9 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

В программе клинических исследований гигантоклеточной опухоли кости атипичные переломы бедра часто наблюдались у пациентов, получавших лечение деносумабом. В исследовании 6 частота подтверждённых случаев атипичных переломов бедра составляла 0,95 % (5/526) у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. В последующем исследовании 7 частота подтверждённых случаев атипичных переломов бедра составила 3,9 % (2/51) у пациентов, получавших деносумаб.

Скелетно-мышечная боль. В условиях пострегистрационного применения о скелетно-мышечной боли, включая тяжёлые случаи, сообщалось у пациентов, получавших деносумаб. В клинических исследованиях о скелетно-мышечной боли очень часто сообщалось в группах деносумаба и золедроновой кислоты, однако это редко приводило к отмене препарата.

Новое первичное злокачественное новообразование. На первичных фазах двойного слепого лечения в четырёх активно контролируемых клинических исследованиях фазы III с участием пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, первичные злокачественные новообразования наблюдались у 54 из 3691 (1,5 %) пациентов, получавших деносумаб (медиана применения 13,8 месяца; диапазон: 1,0–51,7), и у 33 из 3688 (0,9 %) пациентов, получавших золедроновую кислоту (медиана применения 12,9 месяца; диапазон: 1,0–50,8).

Кумулятивная частота через один год составляла 1,1 % для деносумаба и 0,6 % для золедроновой кислоты.

Не было выявлено никакого явления, связанного с лечением, для отдельных видов рака и рака с распределением по группам.

У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости частота новых злокачественных новообразований, включая злокачественные новообразования, поражающие кость и вне её, составляла 3,8 % (20/526) в исследовании 6. В последующем исследовании 7 частота составляла 11,8 % (6/51) пациентов, получавших деносумаб.

Лишайноподобные высыпания, вызванные лекарственным средством. Лишайноподобные высыпания, вызванные лекарственным средством (например, реакции, подобные плоскому лишаю), отмечались у пациентов в постмаркетинговый период.

Дети

Деносумаб изучался в открытом исследовании с участием 28 детей со зрелой костной системой, имевших гигантоклеточную опухоль кости. На основании этих ограниченных данных профиль побочных реакций оказался аналогичным таковому у взрослых.

В пострегистрационный период сообщалось о клинически значимой гиперкальциемии после прекращения лечения у детей (см. раздел «Особенности применения»).

Другие особые группы пациентов

Почечная недостаточность

В клиническом исследовании у пациентов без поздней стадии рака с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или пациентов на диализе наблюдался более высокий риск развития гипокальциемии при отсутствии приёма кальциевых добавок. Риск развития гипокальциемии во время лечения деносумабом возрастает с увеличением степени почечной недостаточности. В клиническом исследовании с участием пациентов без поздней стадии рака у 19 % пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и у 63 % пациентов, находившихся на гемодиализе, возникала гипокальциемия, несмотря на приём кальциевых добавок. Общая частота возникновения клинически значимой гипокальциемии составляла 9 %.

Сопутствующие повышения уровней паратиреоидного гормона также наблюдались у пациентов, получавших деносумаб и имевших тяжёлую почечную недостаточность или находившихся на диализе. Мониторинг уровней кальция и достаточное поступление кальция и витамина D особенно необходимы для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Лекарственное средство может храниться при температуре не выше 25 °C не более 30 суток в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости с другими средствами не проводились, данный лекарственный препарат нельзя применять одновременно с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 1,7 мл (120 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лек Фармацевтична компания д.д.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Веровшкова 57, Любляна 1526, Словения.