ДЖУБОНТИ

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДЖУБОНТИ (JUBBONTI®)

Состав:

действующее вещество: деносумаб;

1 мл раствора содержит 60 мг деносумаба;

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, сорбитол (Е 420), полисорбат 20, натрия гидроксид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или слегка желтоватый, или слегка коричневатый раствор с рН от 4,9 до 5,5 и осмоляльностью от 245 до 345 мОсмоль/кг.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства для лечения заболеваний костей. Лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.

Код АТХ M05B X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Деносумаб — это моноклональное антитело человека (IgG2), полученное с помощью технологии рекомбинантной ДНК в клеточной линии млекопитающих (клетки яичника китайского хомячка), мишенью которого является RANKL, к которому препарат прочно связывается с высокой аффинностью и специфичностью, предотвращая активацию его рецептора RANK на поверхности предшественников остеокластов и остеокластов. Предотвращение взаимодействия RANKL/RANK подавляет образование остеокластов, их функционирование и жизнеспособность, тем самым уменьшая резорбцию как трубчатых, так и губчатых костей.

Фармакодинамические эффекты

Лечение деносумабом быстро снижает уровень костного ремоделирования, достигая минимального уровня сывороточного маркера резорбции кости — С-телопептидов коллагена I типа (CTX) (снижение на 85 %) уже через 3 дня. Сниженный уровень сохраняется на протяжении всего интервала между введениями доз. В конце каждого периода после введения дозы препарата эффект снижения уровня CTX частично ослабевал: с максимального снижения более чем на 87 % до снижения примерно более чем на 45 % (в диапазоне от 45 до 80 %), что отражает обратимость эффектов деносумаба в отношении ремоделирования костной ткани после снижения сывороточного уровня препарата. При продолжении терапии эти эффекты сохранялись.

Маркеры ремоделирования костной ткани в целом достигали уровней, наблюдавшихся до начала лечения препаратом, в течение 9 месяцев после введения последней дозы. После повторной инициации терапии уровень ингибирования CTX деносумабом был сопоставим с тем, что наблюдался у пациентов, впервые начавших лечение деносумабом.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований не наблюдалось выработки нейтрализующих антител к деносумабу. Менее 1 % пациентов, получавших лечение деносумабом не более 5 лет, имели положительные результаты тестов (по данным чувствительного иммунологического метода) на ненейтрализующие связывающие антитела, без признаков изменений фармакокинетики, токсичности или клинического эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность у женщин в постменопаузе с остеопорозом

Эффективность и безопасность деносумаба, применяемого 1 раз каждые 6 месяцев в течение 3 лет, исследовались у женщин в постменопаузе (7808 женщин в возрасте 60–91 год, из которых 23,6 % имели множественные переломы позвонков) с исходными Т-показателями минеральной плотности кости (МПК) в поясничном отделе позвоночника или тазобедренном суставе от -2,5 до -4,0 и средней абсолютной 10-летней вероятностью основных остеопоротических переломов 18,60 % (децили: 7,9–32,4 %) и переломов шейки бедра — 7,22 % (децили: 1,4–14,9 %). Женщины с другими заболеваниями или те, кто получали препараты, способные влиять на кости, были исключены из исследования. Женщины получали добавки кальция (не менее 1000 мг) и витамина D (не менее 400 МЕ) ежедневно.

Влияние на переломы позвонков

Деносумаб достоверно снижает риск возникновения новых переломов позвонков в 1, 2 и 3 году применения (р < 0,0001) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Влияние деносумаба на риск новых переломов позвонков

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – исследовательский анализ

Влияние на переломы шейки бедра

Деносумаб показал относительное снижение риска переломов шейки бедра на 40 % (абсолютное снижение риска на 0,5 %) в течение 3 лет (р < 0,05). Частота переломов шейки бедра составила 1,2 % в группе плацебо по сравнению с 0,7 % в группе деносумаба через 3 года.

При пост-хок анализе у женщин старше 75 лет наблюдалось снижение относительного риска на 62 % при применении деносумаба (абсолютное снижение риска на 1,4 %, р < 0,01).

Влияние на все клинические переломы

Деносумаб значительно снижал возникновение переломов всех типов/групп (см. таблицу 2).

Таблица 2. Влияние деносумаба на риск клинических переломов в течение 3 лет

* p ≤ 0,05, ** p = 0,0106 (вторичная конечная точка, включена в регулирование кратности), *** р ≤ 0,0001

• Частота событий основана на расчёте по методу Каплана – Мейера в течение 3 лет.

1 Включает клинические вертебральные и невертебральные переломы.

2 Исключает переломы позвонков, черепа, лица, нижней челюсти, пястных костей, фаланг пальцев рук и ног.

3 Включает таз, дистальный отдел бедра, проксимальный отдел большеберцовой кости, рёбра, проксимальный отдел плечевой кости, предплечье и бедро.

4 Включает клинические вертебральные переломы, переломы шейки бедра, предплечья и плечевой кости, как определено ВОЗ.

У женщин с исходным уровнем МПК шейки бедра ≤ ‑2,5 деносумаб снижает риск невертебральных переломов (35 % снижение относительного риска, 4,1 % снижение абсолютного риска, р < 0,001, исследовательский анализ).

Снижение частоты возникновения новых вертебральных переломов, переломов шейки бедра и невертебральных переломов при применении деносумаба в течение 3 лет было последовательным независимо от 10-летнего исходного риска переломов.

Влияние на минеральную плотность костей

По сравнению с плацебо на 1, 2 и 3 году деносумаб значительно повышал МПК во всех анатомических участках. Деносумаб повысил МПК на 9,2 % в поясничном отделе позвоночника, на 6,0 % в тазобедренном суставе, на 4,8 % в шейке бедренной кости, на 7,9 % в вертелах бедренной кости, на 3,5 % в дистальной 1/3 части лучевой кости и на 4,1 % в организме в целом в течение 3 лет (все р < 0,0001).

В клинических исследованиях эффектов прекращения применения деносумаба МПК возвращалась примерно к уровням, наблюдавшимся до лечения, и оставалась выше, чем в группе плацебо, в течение 18 месяцев после последней дозы. Эти данные указывают на то, что дальнейшее лечение деносумабом необходимо для поддержания эффекта препарата. Повторное применение деносумаба привело к повышению МПК, аналогичному таковому при первом применении деносумаба.

Открытое расширенное исследование лечения постменопаузального остеопороза

Всего 4550 женщин (2343 из которых применяли деносумаб и 2207 – плацебо), пропустивших не более одной дозы препарата в базовом исследовании, описанном выше, и завершивших визит, предусмотренный исследованием на 36-м месяце, участвовали в 7-летнем многонациональном многоцентровом открытом нерандомизированном расширенном исследовании долгосрочной безопасности и эффективности применения деносумаба. Все женщины в расширенном исследовании должны были получать 60 мг деносумаба каждые 6 месяцев, а также ежедневно кальций (не менее 1 г) и витамин D (не менее 400 МЕ). Всего 2626 пациенток (58 % женщин, включённых в расширенное исследование, то есть 34 % женщин, включённых в базовое исследование) завершили расширенное исследование.

У пациентов, получавших деносумаб в течение периода до 10 лет, МПК увеличилась от исходных данных основного исследования на 21,7 % в поясничном отделе позвоночника, на 9,2 % в тазобедренном суставе, на 9,0 % в шейке бедренной кости, на 13,0 % в вертелах и на 2,8 % в дистальной 1/3 части лучевой кости. В конце исследования у пациентов, лечившихся в течение 10 лет, средний Т-показатель МПК поясничного отдела позвоночника составлял -1,3.

Частота возникновения переломов оценивалась как конечная точка безопасности, однако эффективность профилактики переломов оценить невозможно из-за большого количества случаев прекращения лечения и открытого формата исследования. У пациентов, принимавших деносумаб в течение 10 лет (n = 1278), суммарное количество новых случаев вертебральных и невертебральных переломов составляло приблизительно 6,8 % и 13,1 % соответственно. У пациентов, которые по любой причине не завершили исследование, частота возникновения переломов в течение периода лечения была выше.

Тринадцать подтверждённых случаев остеонекроза челюсти (ОНЧ) и два подтверждённых случая атипичных переломов бедренной кости наблюдались в ходе расширенного исследования.

Клиническая эффективность и безопасность у мужчин с остеопорозом

Эффективность и безопасность деносумаба, применяемого 1 раз в 6 месяцев в течение 1 года, исследовались у 242 мужчин в возрасте 31–84 лет. Субъекты с ККФ < 30 мл/мин/1,73 м² были исключены из исследования. Все мужчины ежедневно получали добавки кальция (не менее 1000 мг) и витамина D (не менее 800 МЕ).

Основным показателем эффективности была процентная изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника, эффективность в отношении переломов не оценивалась. По сравнению с плацебо деносумаб значительно увеличил МПК во всех анатомических участках в течение 12 месяцев: на 4,8 % в поясничном отделе позвоночника, на 2,0 % в тазобедренном суставе, на 2,2 % в шейке бедренной кости, на 2,3 % в вертелах бедренной кости и на 0,9 % в дистальной 1/3 части лучевой кости (все р < 0,05). Деносумаб увеличил показатель МПК поясничного отдела позвоночника от исходных данных у 94,7 % мужчин в конце 1 года. Значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном суставе, шейке бедренной кости и вертелах бедренной кости наблюдалось через 6 месяцев (р < 0,0001).

Гистология костей у женщин в постменопаузальный период и мужчин с остеопорозом

Гистологию костей оценивали у 62 женщин в постменопаузальный период с остеопорозом или низкой костной массой, которые ранее не получали терапию по поводу остеопороза или перешли с предыдущей терапии алендронатом и после 1–3 лет лечения с применением деносумаба. Пятьдесят девять женщин участвовали в подисследовании костной биопсии на 24 месяце (n = 41) и/или 84 месяце (n = 22) расширенного исследования, проведённого с участием женщин в постменопаузальный период с остеопорозом. Гистологию костей также оценивали у 17 мужчин с остеопорозом после 1 года лечения деносумабом. Результаты биопсии костей показали кость нормальной формы и качества без признаков дефектов минерализации, незрелой кости или фиброза костного мозга. Результаты гистоморфометрии в расширенном исследовании показали, что у женщин в постменопаузальный период с остеопорозом антирезорбтивные эффекты деносумаба, измеряемые по частоте активации и скорости формирования костей, поддерживались в течение длительного времени.

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной ткани, связанной с андрогенной депривацией

Эффективность и безопасность деносумаба, применяемого 1 раз в 6 месяцев в течение 3 лет, исследовались у мужчин с гистологически подтверждённым неметастатическим раком предстательной железы, получавших андрогенную депривационную терапию (АДТ) (1468 мужчин в возрасте 48–97 лет). Эти пациенты имели склонность к повышенной риску перелома (определяется как возраст > 70 лет или возраст < 70 лет и Т-показатель МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном суставе или шейке бедренной кости < ‑1,0, или наличие остеопоротического перелома в анамнезе). Все мужчины ежедневно получали добавки кальция (не менее 1000 мг) и витамина D (не менее 400 МЕ).

По сравнению с плацебо деносумаб значительно повысил МПК во всех анатомических участках в течение 3 лет: на 7,9 % в поясничном отделе позвоночника, на 5,7 % в тазобедренном суставе, на 4,9 % в шейке бедренной кости, на 6,9 % в вертелах бедренной кости, на 6,9 % в дистальной 1/3 части лучевой кости и на 4,7 % в организме в целом (все р < 0,0001). В проспективно запланированном исследовательском анализе наблюдалось значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном суставе, шейке бедренной кости и вертелах бедренной кости через 1 месяц после применения начальной дозы.

Деносумаб продемонстрировал значительное снижение относительного риска новых переломов позвонков: 85 % (1,6 % снижение абсолютного риска) через 1 год, 69 % (2,2 % снижение абсолютного риска) через 2 года и 62 % (2,4 % снижение абсолютного риска) через 3 года (все р < 0,01).

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной массы, связанной с адъювантной терапией ингибитором ароматазы

Эффективность и безопасность деносумаба, применяемого 1 раз каждые 6 месяцев в течение 2 лет, исследовались у женщин с неметастатическим раком молочной железы (252 женщины в возрасте 35–84 лет) и с базовым уровнем Т-показателя МПК между ‑1,0 и ‑2,5 в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном суставе или шейке бедренной кости. Все женщины ежедневно получали добавки кальция (не менее 1000 мг) и витамина D (не менее 400 МЕ).

Основным показателем эффективности была процентная изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника, эффективность в отношении переломов не оценивалась. По сравнению с плацебо деносумаб значительно увеличил МПК в течение 2 лет: на 7,6 % в поясничном отделе позвоночника, 4,7 % в тазобедренном суставе, на 3,6 % в шейке бедренной кости, на 5,9 % в вертелах бедренной кости, на 6,1 % в дистальной 1/3 части лучевой кости и на 4,2 % в организме в целом (все р < 0,0001).

Лечение потери костной массы, связанной с системной терапией глюкокортикостероидами

Эффективность и безопасность применения деносумаба исследовались у 795 пациентов (70 % составляли женщины и 30 % – мужчины) в возрасте от 20 до 94 лет, получавших ≥ 7,5 мг перорального преднизона ежедневно (или его эквивалент).

Были изучены две субпопуляции: пациенты, продолжающие приём глюкокортикостероидов (≥ 7,5 мг преднизона в сутки или его эквивалент в течение ≥ 3 месяцев до включения в исследование; n = 505), и пациенты, недавно начавшие приём глюкокортикостероидов (≥ 7,5 мг преднизона в сутки или его эквивалент в течение < 3 месяцев до включения в исследование; n = 290). Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения либо деносумаба по 60 мг подкожно один раз каждые 6 месяцев, либо ризедроната по 5 мг перорально один раз в сутки (активный контроль) в течение 2 лет. Пациенты ежедневно получали кальций (не менее 1000 мг) и витамин D (не менее 800 МЕ).

Влияние на минеральную плотность костей

В субпопуляции, продолжающей приём глюкокортикостероидов, деносумаб продемонстрировал более значительное повышение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с ризедронатом через 1 год (деносумаб – 3,6 %, ризедронат – 2,0 %; p < 0,001) и через 2 года (деносумаб – 4,5 %, ризедронат – 2,2 %; р < 0,001). В субпопуляции, начавшей приём глюкокортикостероидов, деносумаб продемонстрировал более значительное повышение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с ризедронатом через 1 год (деносумаб – 3,1 %, ризедронат – 0,8 %; p < 0,001) и через 2 года (деносумаб – 4,6 %, ризедронат – 1,5 %; р < 0,001).

Кроме того, деносумаб продемонстрировал значительно больший средний процент повышения МПК от исходного уровня по сравнению с ризедронатом в области тазобедренного сустава, шейки бедренной кости и вертелов бедренной кости.

Исследование не было предназначено для демонстрации различий в переломах. Через 1 год частота возникновения новых рентгенологических переломов позвонков составляла 2,7 % (деносумаб) против 3,2 % (ризедронат). Частота возникновения невертебральных переломов составляла 4,3 % (деносумаб) против 2,5 % (ризедронат). Через 2 года соответствующие цифры составляли 4,1 % против 5,8 % для новых рентгенологических переломов позвонков и 5,3 % против 3,8 % для невертебральных переломов. Большинство переломов произошло в субпопуляции, продолжающей приём глюкокортикостероидов.

Детская популяция

В нерандомизированном клиническом исследовании фазы III оценивали безопасность и эффективность применения, а также фармакокинетику у детей с несовершенным остеогенезом в возрасте от 2 до 17 лет, из которых 52,3 % были мужского пола и 88,2 % принадлежали к европеоидной расе. Всего 153 пациента получали подкожные инъекции деносумаба в дозе 1 мг/кг массы тела до максимальной 60 мг каждые 6 месяцев в течение 36 месяцев. Шестьдесят пациентов перешли на режим введения препарата один раз каждые 3 месяца.

Через 12 месяцев в группе приёма каждые 3 месяца изменение полученного методом наименьших квадратов (LS) среднего значения (стандартная ошибка – SE) Z-показателя МПК в поясничном отделе позвоночника по сравнению с исходным уровнем составляло 1,01 (0,12).

Наиболее частыми нежелательными явлениями, зарегистрированными в группе приёма препарата каждые 6 месяцев, были: артралгия (45,8 %), боль в конечностях (37,9 %), боль в спине (32,7 %) и гиперкальциурия (32,0 %). О гиперкальциемии сообщали как в группе приёма каждые 6 месяцев (19 %), так и в группе приёма каждые 3 месяца (36,7 %). В группе приёма препарата каждые 3 месяца зафиксированы серьёзные нежелательные явления гиперкальциемии (13,3 %).

В расширенном исследовании (N = 75) серьёзные нежелательные явления гиперкальциемии (18,5 %) наблюдались в группе приёма препарата каждые 3 месяца.

Исследования были прекращены досрочно из-за возникновения угрожающих жизни нежелательных явлений и случаев госпитализации вследствие развития гиперкальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В одном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами, проведённом с участием 24 пациентов детского возраста с остеопорозом, индуцированным глюкокортикостероидами, в возрасте от 5 до 17 лет, оценивавшем изменение Z-показателя МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с исходным уровнем, безопасность и эффективность не были установлены, поэтому деносумаб не следует применять по этому показанию.

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство представлять результаты исследований деносумаба во всех подмножествах педиатрической популяции при лечении потери костной массы, связанной с аблятивной терапией половыми гормонами, и в подмножествах педиатрической популяции в возрасте до 2 лет при лечении остеопороза. См. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации об использовании в педиатрии.

Фармакокинетика

Абсорбция

После подкожного введения в дозе 1,0 мг/кг, что приблизительно соответствует утверждённой дозе 60 мг с учётом показателей AUC, экспозиция составляла 78 % от уровня, полученного при внутривенном введении этой же дозы деносумаба. После подкожного введения 60 мг деносумаба максимальная сывороточная концентрация деносумаба (Cmax) составляет 6 мкг/мл (диапазон 1–17 мкг/мл) и достигается за 10 дней (диапазон 2–28 дней).

Биотрансформация

Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он выводится путём печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и выведение происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, после распада препарата на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

После достижения Cmax сывороточный уровень снижается в течение 3 месяцев (диапазон 1,5–4,5 месяца) в связи с периодом полувыведения, составляющим 26 дней (диапазон 6–52 дня). У 53 % пациентов через 6 месяцев после применения деносумаб не обнаруживался.

При многократном применении деносумаба в режиме 60 мг подкожно 1 раз каждые 6 месяцев не наблюдалось ни его кумуляции, ни изменений его фармакокинетики со временем. На фармакокинетику деносумаба не влияло формирование связей антител с деносумабом, фармакокинетика деносумаба была одинаковой у женщин и мужчин. Возраст (28–87 лет) пациента, его расовая принадлежность, состояние болезни (потеря костной массы или остеопороз, рак предстательной железы или рак молочной железы) не имели существенного влияния на фармакокинетику деносумаба.

Наблюдалась тенденция к увеличению массы тела и уменьшению экспозиции деносумаба с учётом показателей AUC и Cmax. Однако такая тенденция не считается клинически значимой, поскольку фармакодинамический эффект оценивается по маркерам ремоделирования костей и увеличению МПК, которые были постоянными у пациентов с различной массой тела.

Линейность/нелинейность

В ходе исследований дозозависимости был выявлен нелинейный связь фармакокинетики деносумаба с его дозой с уменьшением клиренса препарата при увеличении его дозы или концентрации, но приблизительно пропорциональное дозозависимое увеличение экспозиции деносумаба наблюдается при применении доз от 60 мг.

Почечная недостаточность

В исследовании с участием 55 пациентов с различными стадиями почечной недостаточности, включая пациентов, требующих диализа, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумаба.

Печеночная недостаточность

Специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводили. В целом моноклональные антитела не выводятся путём печеночного метаболизма, поэтому ожидается, что печеночная недостаточность не будет влиять на фармакокинетику деносумаба.

Детская популяция

Лекарственное средство Джубонті нельзя назначать пациентам детского возраста (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

В исследовании фазы III у детей с несовершенным остеогенезом (N = 153) максимальные концентрации деносумаба в сыворотке у пациентов всех возрастных групп наблюдались на 10-й день. В группе приёма деносумаба каждые 3 месяца и каждые 6 месяцев средние минимальные остаточные концентрации деносумаба в сыворотке были выше у детей в возрасте от 11 до 17 лет; наименьшие средние остаточные концентрации регистрировались у детей в возрасте от 2 до 6 лет.

Данные доклинических исследований

В исследованиях токсичности однократной и многократных доз у яванских макак дозы деносумаба, которые приводили к системной ответной реакции, в 100–150 раз превышающие рекомендованные для человека, не влияли на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивную функцию самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.

Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумаба не проводились, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб имеет какой-либо потенциал генотоксичности.

Канцерогенный потенциал деносумаба не оценивался в долгосрочных исследованиях на животных.

В доклинических исследованиях мыши с заблокированным геном RANK или RANKL демонстрировали нарушение образования лимфатических узлов у плода и отсутствие лактации в связи с подавлением созревания молочных желез (лобулярно-альвеолярное развитие желез во время беременности).

В исследовании на яванских макаках, которым вводили деносумаб в течение периода, эквивалентного I триместру беременности, при дозировании на уровне AUC, до 99 раз превышающем дозирование для человека (60 мг каждые 6 месяцев), не было выявлено негативного влияния на организмы матери и плода. В этом исследовании лимфатические узлы плода не изучали.

В другом исследовании на яванских макаках, которым вводили деносумаб в течение беременности при дозировании на уровне AUC, в 119 раз превышающем дозирование для человека (60 мг каждые 6 месяцев), было выявлено: повышение уровней мертворождаемости и постнатальной летальности; нарушение роста костей, проявлявшееся снижением прочности костей, снижением гематопоэза и задержкой прорезывания зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов и снижение неонатального роста плода. Максимальная доза, которая не приводила к возникновению наблюдаемых нежелательных эффектов, не была установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, показали возвращение к норме, не отмечалось влияния на прорезывание зубов. Однако эффекты со стороны лимфатических узлов и прикуса оставались, и у одной животного наблюдалась минимальная или умеренная минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевидна). Не было доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери редко возникали во время родов. Развитие молочных желез макак не отличалось от нормы.

В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей. Уровень кальция временно снижался, а уровень гормонов паращитовидной железы временно повышался у макак после овариэктомии, получавших деносумаб.

У самцов мышей, генетически модифицированных для экспрессии huRANKL (технология knock-in mice) и подвергавшихся транскортикальному перелому, деносумаб замедлял организацию хрящевой ткани и ремоделирование костной мозоли по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не подвергалась нежелательному влиянию.

Нокаутные мыши (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») с заблокированным геном RANK или RANKL демонстрировали снижение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорождённых крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимыми после отмены ингибитора RANKL.

У новорождённых мышей ингибирование RANKL (цель терапии деносумабом) высокими дозами конструкта остеопротегерина, связанного с Fc (OPG Fc), было связано с подавлением роста костей и прорезыванием зубов. Эти изменения были частично обратимы в этой модели, когда дозирование ингибиторов RANKL было прекращено. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 27 и 150 раз (доза 10 и 50 мг/кг) превышающей клиническую дозу, были патологически изменены зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять прорезывание зубов.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Джубонті предназначено для:

• Лечения остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин с повышенным риском переломов. У женщин в постменопаузальном периоде лекарственное средство Джубонті значительно снижает риск позвоночных переломов, переломов вне позвоночника и переломов бедра.
• Лечения потери костной массы у мужчин с повышенным риском переломов, получающих гормональную супрессивную терапию в связи с раком предстательной железы (см. раздел «Фармакодинамика»). У мужчин с раком предстательной железы, получающих гормональную супрессивную терапию, лекарственное средство Джубонті значительно снижает риск позвоночных переломов.
• Лечения потери костной массы, связанной с длительной системной терапией глюкокортикостероидами, у взрослых пациентов с повышенным риском переломов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В исследовании взаимодействия было установлено, что деносумаб не влияет на фармакокинетику мидазолама, который метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Это свидетельствует об отсутствии влияния деносумаба на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4.

Клинических данных о взаимодействии деносумаба и гормональной заместительной терапии (эстрогенов) нет, однако потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия считается низкой.

По данным исследования (при переходе с предыдущей терапии алендронатом на лечение деносумабом) у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом фармакокинетика и фармакодинамика деносумаба не изменились после предшествующего применения алендроната.

Особенности применения

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств необходимо чётко фиксировать название и серию применённого лекарственного средства.

Пополнение кальция и витамина D

Для всех пациентов крайне важным является адекватное поступление кальция и витамина D.

Меры предосторожности при применении

Гипокальциемия

Важно идентифицировать пациентов с риском развития гипокальциемии. Гипокальциемию корректируют с помощью адекватного поступления кальция и витамина D до начала лечения препаратом. Рекомендуется клинический мониторинг уровней кальция в крови пациентов, склонных к развитию гипокальциемии, в первые две недели после получения начальной дозы. Если у любого пациента на фоне лечения препаратом можно заподозрить симптомы гипокальциемии (см. раздел «Побочные реакции» для ознакомления с симптомами), следует определить уровень кальция. Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемию.

В условиях постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о тяжёлой симптоматической гипокальциемии (приводившей к госпитализации, угрожающим жизни событиям и летальным случаям), которая в большинстве случаев возникала в первые недели после начала лечения, но может также возникать и позже.

Сопутствующая терапия глюкокортикостероидами является дополнительным фактором риска гипокальциемии.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или у тех, кто находится на диализе, повышается риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения уровней паратиреоидного гормона возрастает с увеличением степени почечной недостаточности. Сообщалось о тяжёлых и летальных случаях. Для этих пациентов особенно важны адекватное поступление кальция, витамина D и регулярный мониторинг уровня кальция (см. выше).

Инфекции кожи

У пациентов, принимающих деносумаб, могут возникать инфекции кожи (преимущественно целлюлит), приводящие к госпитализации (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся симптомы целлюлита.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

Поступали редкие сообщения об ОНЧ у пациентов, получающих лечение остеопороза деносумабом (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам с поражениями мягких тканей полости рта, которые не заживают, следует отложить начало/новый курс лечения на один месяц.

Перед лечением деносумабом пациентам с сопутствующими факторами риска требуется предварительная консультация стоматолога с проведением соответствующих профилактических мероприятий и индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Факторы, которые следует учитывать при оценке риска развития у пациента ОНЧ:

• сила действия лекарственного средства, которое ингибирует резорбцию кости (больший риск для более мощных соединений), путь введения (больший риск для парентерального введения) и кумулятивная доза препарата для лечения резорбции кости;
• рак, сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции), курение;
• сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;
• плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, неадекватное протезирование зубов, заболевания зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов).

Все пациенты должны соблюдать соответствующие правила гигиены полости рта, проходить регулярные профилактические осмотры у стоматолога и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, включая подвижность зубов, боль или отёки, незаживающие раны или выделения из ран в период лечения деносумабом.

Если после тщательного рассмотрения принято решение о необходимости проведения инвазивных стоматологических процедур, их не следует проводить в день непосредственно перед или сразу после введения деносумаба.

Появление ОНЧ требует ведения пациента врачом совместно со стоматологом или хирургом, имеющим опыт лечения ОНЧ, клинической оценки и составления плана лечения пациента. Необходимо рассмотреть возможность временной приостановки лечения до тех пор, пока остеонекроз челюсти не будет преодолён и факторы риска не будут смягчены.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Сообщалось о случаях остеонекроза наружного слухового прохода, возникающих при лечении деносумабом. К возможным факторам риска остеонекроза наружного слухового прохода относятся применение стероидов и химиотерапии и/или локальные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность возникновения остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать при лечении деносумабом пациентов с нарушениями со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра

У пациентов, получавших лечение деносумабом, сообщалось о случаях атипичных переломов бедра (см. раздел «Побочные реакции»). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительных травмах или при отсутствии травм в подвертельной или диафизарной области бедра. Эти явления характеризуются специфическими рентгенологическими признаками. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с определёнными сопутствующими состояниями (например, дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и при применении определённых лекарственных препаратов (например, бисфосфонатов, глюкокортикостероидов, ингибиторов протонной помпы). Такие явления также возникали без антирезорбтивной терапии. Подобные переломы, о которых сообщалось в связи с приёмом бисфосфонатов, часто являются билатеральными; таким образом, в ходе терапии деносумабом необходимо обследовать противоположное бедро у пациентов с подтверждённым переломом диафиза бедренной кости.

Необходимо рассмотреть возможность отмены деносумаба у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра при оценке состояния пациента на основе индивидуального соотношения польза/риск.

Во время лечения деносумабом пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о новых или необычных случаях боли в бедренной кости, бедре или в паховой области. Пациентов, имеющих такие симптомы, необходимо обследовать на наличие неполных переломов бедра.

Длительное лечение препаратами антирезорбтивного действия

Длительное лечение препаратами антирезорбтивного действия (включая как деносумаб, так и бисфосфонаты) может приводить к повышению риска возникновения побочных эффектов, таких как остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедра, вследствие существенного подавления процесса ремоделирования костной ткани (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Прекращение лечения

После прекращения применения деносумаба ожидается снижение минеральной плотности костной ткани (см. раздел «Фармакологические свойства»), что приводит к повышенной частоте переломов. Рекомендуется мониторинг минеральной плотности костной ткани, а также следует рассмотреть возможность альтернативного лечения в соответствии с клиническими рекомендациями.

Совместное применение с другими лекарственными средствами, содержащими деносумаб

Пациенты, получающие лечение Джубонті, не должны одновременно принимать другие лекарственные средства, содержащие деносумаб (для профилактики поражений костной системы у взрослых пациентов с метастазами в кости из солидных новообразований).

Гиперкальциемия у пациентов детского возраста

Лекарственное средство Джубонті нельзя назначать пациентам детского возраста (до 18 лет). Сообщалось о тяжёлых случаях гиперкальциемии. В ходе клинических исследований у некоторых пациентов возникали такие осложнения, как острая почечная недостаточность.

Предупреждения относительно вспомогательных веществ

Данное лекарственное средство содержит 47 мг сорбита в 1 мл раствора.

Необходимо учитывать аддитивное действие одновременно применяемых препаратов, содержащих сорбит (или фруктозу), и приём сорбита (или фруктозы), получаемого с пищей.

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 60 мг, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Существуют ограниченные данные о применении деносумаба у беременных женщин. Исследования на животных указывают на наличие репродуктивной токсичности (см. подраздел «Данные доклинических исследований»).

Лекарственное средство Джубонті не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности во время лечения лекарственным средством Джубонті и в течение как минимум 5 месяцев после этого. Любые эффекты лекарственного средства Джубонті, вероятно, будут более выраженными во втором и третьем триместрах беременности, поскольку моноклональные антитела транспортируются через плаценту линейно с развитием беременности, причём наибольшее количество переносится в третьем триместре.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли деносумаб в грудное молоко человека. Исследования на генетически модифицированных мышах, у которых RANKL был отключён путём удаления гена (нокаутные мыши), позволяют предположить, что отсутствие RANKL (мишень для деносумаба, см. подраздел «Фармакодинамика») влияет на созревание молочных желез, что приводит к нарушениям кормления грудью после родов (см. подраздел «Данные доклинических исследований»). Решение о прекращении грудного вскармливания или о лечении лекарственным средством Джубонті следует принимать, взвешивая преимущества грудного вскармливания для новорождённого и лечения лекарственным средством Джубонті для матери.

Фертильность

Данных о влиянии деносумаба на фертильность человека нет. Исследования на животных не указывают на наличие прямых или косвенных негативных эффектов в отношении фертильности (см. подраздел «Данные доклинических исследований»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство Джубонті не оказывает или оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемая доза – одна подкожная инъекция 60 мг деносумаба 1 раз каждые 6 месяцев, вводимая в бедро, живот или наружную поверхность плеча.

Пациенты в качестве дополнения к лечению должны получать препараты и пищевые добавки, содержащие кальций и витамин D (см. раздел «Особенности применения»).

Оптимальная общая продолжительность лечения остеопороза с применением антирезорбтивных препаратов (включая как деносумаб, так и бисфосфонаты) не установлена. Необходимо регулярно пересматривать вопрос о необходимости непрерывного лечения с учетом пользы и потенциального риска от применения деносумаба для каждого отдельного пациента, особенно после 5 или более лет лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет)

Изменять дозу препарата для лечения пациентов пожилого возраста не требуется.

Почечная недостаточность

Изменять дозу препарата для лечения пациентов с почечной недостаточностью не требуется (см. раздел «Особенности применения» относительно рекомендаций по контролю за содержанием кальция).

Отсутствуют данные по пациентам с длительной системной терапией глюкокортикостероидами и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность применения деносумаба для лечения пациентов с печеночной недостаточностью не изучались (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для подкожного введения.

Введение лекарственного средства должно проводиться лицом, прошедшим соответствующую подготовку по технике инъекционного введения. Ниже приведены инструкции по применению, обращению и утилизации.

Особые меры предосторожности при обращении с лекарственным средством и его утилизации:

• Перед введением необходимо проверить раствор. Не вводите раствор, если он мутный или содержит видимые частицы.
• Не взбалтывать.
• Для предотвращения дискомфорта в месте инъекции необходимо дать предварительно заполненному шприцу нагреться до комнатной температуры (до 25 °C) перед инъекцией и вводить лекарственное средство медленно.
• Необходимо ввести всё содержимое предварительно заполненного шприца.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Инструкции по применению лекарственного средства Джубонті и проведению инъекции. Обязательно прочитайте и уясните эту информацию по применению перед тем, как делать инъекции с помощью предварительно заполненного шприца.

Ниже представлена схема шприца (рис. 1).

Рис. 1

Дети

Препарат Джубонті не следует назначать детям (в возрасте до 18 лет) из-за риска развития тяжелой гиперкальциемии, возможного угнетения роста костей и задержки прорезывания зубов (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Данные доклинических исследований»). Актуальные данные по применению у детей в возрасте от 2 до 17 лет приведены в подразделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика».

Передозировка

В ходе клинических исследований данные о передозировке препарата получены не были. В клинических исследованиях деносумаб применяли в дозах до 180 мг каждые 4 недели (кумулятивная доза — до 1080 мг за 6 месяцев), при этом не наблюдалось никаких других побочных эффектов, кроме уже указанных.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при применении деносумаба (которые наблюдались более чем у одного пациента из десяти) — это боли в костно-мышечной системе и боль в конечностях. У пациентов, получавших деносумаб, отмечались нечастые случаи целлюлита; редкие случаи гипокальциемии, повышенной чувствительности, остеонекроза челюсти и атипичных переломов бедренной кости (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»: Описание отдельных побочных реакций).

Табличный список побочных реакций

В таблице 3 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований фазы II и III при применении у пациентов с остеопорозом и у пациентов с раком молочной железы или раком простаты, получающих гормонотерапию, а также спонтанные сообщения.

Побочные реакции классифицированы по группам в соответствии с частотой их возникновения (см. таблицу 3): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В рамках каждой группы побочные реакции перечислены по убывающей частоте и по классу систем органов.

Таблица 3. Побочные реакции у пациентов с остеопорозом и у пациентов с раком молочной железы или раком простаты, получающих гормонсупрессивную терапию

1 См. подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

2 См. раздел «Особенности применения».

В обобщенном анализе данных всех плацебо-контролируемых исследований II и III фаз сообщалась заболеваемость гриппом, которая составляла 1,2 % при применении деносумаба и 0,7 % при применении плацебо. Однако этот дисбаланс был установлен в обобщенном анализе данных и не выявлен при стратифицированном анализе.

Описание отдельных побочных реакций

Гипокальциемия

В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы, проведенных с участием женщин в постменопаузе с остеопорозом, примерно у 0,05 % (2 из 4050) пациенток наблюдалось снижение сывороточных уровней кальция (менее 1,88 ммоль/л) после введения деносумаба. Снижение сывороточных уровней кальция (менее 1,88 ммоль/л) не сообщалось ни в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы у пациентов, получающих гормональную терапию, ни в плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы у мужчин с остеопорозом.

По данным пострегистрационного наблюдения сообщалось о редких случаях тяжелой симптоматической гипокальциемии, приводившей к госпитализации, угрожающих жизни событий и летальных случаев, преимущественно у пациентов с повышенным риском развития гипокальциемии, принимавших деносумаб, и преимущественно в первые недели после начала терапии.

Случаи клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включали удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменения психического состояния (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы гипокальциемии, выявленные в ходе клинических исследований с применением деносумаба, включали парестезии или мышечную скованность, подергивания, спазмы и мышечные судороги.

Инфекции кожи

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы общая частота инфекций кожи была схожей в группе плацебо и группе, принимавшей деносумаб: у женщин в постменопаузе с остеопорозом (плацебо [1,2 %, 50 из 4041] по сравнению с деносумабом [1,5 %, 59 из 4050]); у мужчин с остеопорозом (плацебо [0,8 %, 1 из 120] по сравнению с деносумабом [0 %, 0 из 120]); у пациентов с раком молочной железы или простаты, получающих гормональную терапию (плацебо [1,7 %, 14 из 845] по сравнению с деносумабом [1,4 %, 12 из 860]). Инфекции кожи, приведшие к госпитализации, составили 0,1 % (3 из 4041) у женщин в постменопаузе с остеопорозом, получавших плацебо, по сравнению с 0,4 % (16 из 4050) у женщин, принимавших деносумаб. В большинстве случаев это был целлюлит. Инфекции кожи, сообщавшиеся как серьезные побочные реакции, были схожими в группе плацебо (0,6 %, 5 из 845) и группе, принимавшей деносумаб (0,6 %, 5 из 860), в исследованиях рака молочной железы и простаты.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

О случаях возникновения ОНЧ сообщалось редко — у 16 пациентов в ходе клинических исследований с участием пациентов с остеопорозом и раком молочной железы или раком простаты, получавших гормональную терапию, всего 23148 пациентов (см. раздел «Особенности применения»). 13 из этих случаев произошли у женщин в постменопаузе с остеопорозом в ходе клинического испытания III фазы с продолжением последующего лечения деносумабом до 10 лет. Частота случаев возникновения остеонекроза челюсти составила 0,04 % через 3 года, 0,06 % через 5 лет и 0,44 % через 10 лет лечения деносумабом. Риск возникновения остеонекроза челюсти возрастал с увеличением периода лечения деносумабом.

Риск развития ОНЧ был оценен в ретроспективном когортном исследовании с участием 76192 женщин в постменопаузальном периоде, которые впервые начали лечение деносумабом. Частота возникновения ОНЧ составила 0,32 % (95 % доверительный интервал [ДИ]: 0,26; 0,39) у пациенток, которые применяли деносумаб до 3 лет, и 0,51 % (95 % ДИ: 0,39; 0,65) у пациенток, которые применяли деносумаб до 5 лет наблюдения.

Атипичные переломы бедра

У пациентов, которым применяли деносумаб в соответствии с программой клинических испытаний лечения остеопороза, редко сообщалось об атипичных переломах бедра (см. раздел «Особенности применения»).

Дивертикулит

На фазе III одного плацебо-контролируемого клинического исследования с участием пациентов с раком простаты, получавших андроген-депривационную терапию, наблюдался дисбаланс по дивертикулиту как побочной реакции (1,2 % — в группе деносумаба, 0 % — в группе плацебо). Частота возникновения дивертикулита была сопоставима между группами лечения у женщин в постменопаузальном периоде или мужчин с остеопорозом и у женщин с лечением неметастатического рака молочной железы ингибитором ароматазы.

Лекарственная гиперчувствительность

При пострегистрационных наблюдениях у пациентов, получавших лечение деносумабом, наблюдались редкие случаи лекарственной гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритему и анафилактические реакции.

Мышечно-скелетная боль

При пострегистрационных наблюдениях у пациентов, получавших лечение деносумабом, сообщалось о мышечно-скелетной боли, включая тяжелые случаи. В клинических испытаниях мышечно-скелетная боль наблюдалась очень часто в обеих группах исследования: лечения деносумабом и плацебо. Нечасто сообщалось о мышечно-скелетной боли, приводившей к прекращению лечения, в клиническом исследовании.

Лишай-подобные высыпания, вызванные лекарственным средством

Лишай-подобные высыпания, вызванные лекарственным средством (например, реакции, подобные плоскому лишаю), отмечались у пациентов в пострегистрационный период.

Другие специальные группы пациентов

Детская популяция

Лекарственное средство Джубонті нельзя назначать пациентам детского возраста (до 18 лет). Сообщалось о тяжелых случаях гиперкальциемии (см. раздел «Фармакологические свойства»). В ходе клинических исследований у некоторых пациентов возникали такие осложнения, как острая почечная недостаточность.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или пациенты, получающие диализ, подвергаются большему риску гипокальциемии при отсутствии добавок кальция. Адекватное потребление кальция и витамина D имеет важное значение для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, получающих диализ (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре 2–8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Лекарственное средство можно хранить при температуре не выше 25 °C не более 30 суток в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость

Из-за отсутствия исследований совместимости этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 1 мл (60 мг) в предварительно заполненном шприце с защитным устройством; по 1 шприцу в блистере в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Новартис Фармасьютикал Мануфактуринг ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Биохемиштрассе 10, Унтерлангкампфен, Лангкампфен, 6336, Австрия.