ПРОЛИЯ

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПРОЛИЯ® (PROLIA®)

Состав:

действующее вещество: деносумаб;

1 мл раствора содержит 60 мг деносумаба;

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбит (Е 420), полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: почти прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор, практически не содержащий посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства для лечения заболеваний костей, другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.

Код АТХ M05B X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Деносумаб — это моноклональное антитело человека (IgG2), полученное с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной линии млекопитающих (клетки яичника китайского хомяка), мишенью которого является RANKL. Препарат связывается с RANKL с высокой аффинностью и специфичностью, предотвращая активацию его рецептора RANK на поверхности предшественников остеокластов и остеокластов. Блокирование взаимодействия RANKL/RANK подавляет образование остеокластов, их функционирование и жизнеспособность, тем самым уменьшая резорбцию как трубчатой, так и губчатой костной ткани.

Фармакодинамические эффекты

Лечение препаратом Проліа® быстро снижает уровень костного ремоделирования, достигая минимального уровня сывороточного маркера резорбции кости — С-телопептидов коллагена I типа (CTX) (снижение на 85 %) уже через 3 дня. Сниженный уровень сохраняется на протяжении всего интервала между введениями доз. В конце каждого периода после введения дозы препарата эффект снижения уровня CTX частично ослабевал: с максимального снижения более чем на 87 % до снижения примерно более чем на 45 % (в диапазоне от 45 до 80 %), что отражает обратимость действия препарата Проліа® на ремоделирование костной ткани после снижения сывороточного уровня препарата. При продолжении терапии эти эффекты сохранялись.

Маркеры ремоделирования костной ткани в целом достигали уровней, наблюдавшихся до начала лечения препаратом, в течение 9 месяцев после введения последней дозы. После повторного начала терапии степень ингибирования CTX под действием деносумаба была сопоставима с той, которая наблюдалась у пациентов, впервые начавших лечение данным препаратом.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований выработка нейтрализующих антител к деносумабу не наблюдалась. Менее 1 % пациентов, получавших деносумаб не более 5 лет, имели положительные результаты тестов (по данным чувствительного иммунологического метода) на ненейтрализующие связывающие антитела, без признаков изменений фармакокинетики, токсичности или клинического эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом

Эффективность и безопасность деносумаба, применяемого 1 раз каждые 6 месяцев в течение 3 лет, изучались у женщин в постменопаузальном периоде (7808 женщин в возрасте 60–91 года, из которых 23,6 % имели множественные переломы позвонков) с исходными Т-показателями минеральной плотности костной ткани (МПК) в поясничном отделе позвоночника или тазобедренном суставе от –2,5 до –4,0 и средней абсолютной 10-летней вероятностью основных остеопоротических переломов 18,60 % (децили: 7,9–32,4 %) и перелома шейки бедра — 7,22 % (децили: 1,4–14,9 %). Женщины с другими заболеваниями или те, кто получали препараты, способные влиять на костную ткань, были исключены из исследования. Все женщины получали ежедневные добавки кальция (не менее 1000 мг) и витамина D (не менее 400 МЕ).

Влияние на переломы позвонков

Проліа® значительно снижает риск возникновения новых переломов позвонков в 1, 2 и 3 году применения (р < 0,0001) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Влияние Проліа® на риск новых переломов позвонков

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – исследовательский анализ

Влияние на переломы шейки бедра

Препарат Пролиа® продемонстрировал относительное снижение риска переломов шейки бедра на 40% (0,5% снижение абсолютного риска) в течение 3 лет (р < 0,05). Частота переломов шейки бедра составила 1,2% в группе плацебо по сравнению с 0,7% в группе Пролиа® через 3 года.

При пост-хок анализе у женщин старше 75 лет наблюдалось снижение относительного риска на 62% при применении препарата Пролиа® (1,4% снижение абсолютного риска, р < 0,01).

Влияние на все клинические переломы

Препарат Пролиа® значительно снижал возникновение переломов всех типов/групп (см. таблицу 2).

Таблица 2. Влияние Пролиа® на риск клинических переломов в течение 3 лет

*p ≤ 0,05, ** p = 0,0106 (вторичная конечная точка, включена в регулирование кратности), *** р ≤ 0,0001

• Частота событий основана на расчёте по методу Каплана–Мейера в течение 3 лет.

1 Включает клинические вертебральные и невертебральные переломы.

2 Исключает переломы позвонков, черепа, лица, нижней челюсти, пястных костей, фаланг пальцев рук и ног.

3 Включает таз, дистальный отдел бедра, проксимальный отдел большеберцовой кости, ребра, проксимальный отдел плечевой кости, предплечье и бедро.

4 Включает клинические вертебральные переломы, переломы шейки бедра, предплечья и плечевой кости, как определено ВОЗ.

У женщин с исходным уровнем МПК шейки бедра ≤ ‑2,5 препарат Проліа® снижает риск невертебральных переломов (35% снижение относительного риска, 4,1% снижение абсолютного риска, р < 0,001, исследовательский анализ).

Снижение частоты возникновения новых вертебральных переломов, переломов шейки бедра и невертебральных переломов при применении Проліа® в течение 3 лет было последовательным независимо от 10‑летнего исходного риска переломов.

Влияние на минеральную плотность костей

По сравнению с плацебо на 1, 2 и 3 году препарат Проліа® значительно повышал МПК во всех анатомических областях. Препарат Проліа® повысил МПК на 9,2% в поясничном отделе позвоночника, на 6,0% в тазобедренном суставе, на 4,8% в шейке бедренной кости, на 7,9% в вертелах бедренной кости, на 3,5% в дистальной 1/3 части лучевой кости и на 4,1% во всем организме в течение 3 лет (все р < 0,0001).

В клинических исследованиях эффектов прекращения применения препарата Проліа® МПК возвращалась приблизительно к уровням, наблюдавшимся до лечения, и оставалась выше, чем в группе плацебо, в течение 18 месяцев после последней дозы. Эти данные указывают на то, что дальнейшее лечение препаратом Проліа® необходимо для поддержания эффекта лекарственного средства. Повторное применение препарата Проліа® привело к повышению МПК, аналогичному таковому при первом применении препарата Проліа®.

Открытое расширенное исследование лечения постменопаузального остеопороза

В целом 4550 женщин (2343 из которых применяли Проліа® и 2207 – плацебо), которые пропустили не более одной дозы препарата в базовом исследовании, описанном выше, и завершили визит, предусмотренный исследованием на 36-м месяце, участвовали в 7‑летнем многонациональном многоцентровом открытом нерандомизированном расширенном исследовании долгосрочной безопасности и эффективности препарата Проліа®. Все женщины в расширенном исследовании должны были получать 60 мг Проліа® каждые 6 месяцев, а также ежедневно кальций (не менее 1 г) и витамин D (не менее 400 МЕ). В целом 2626 пациенток (58% женщин, включённых в расширенное исследование, то есть 34% женщин, включённых в базовое исследование) завершили расширенное исследование.

У пациентов, получавших Проліа® в течение периода до 10 лет, МПК увеличилась от исходных данных основного исследования на 21,7% в поясничном отделе позвоночника, на 9,2% в тазобедренном суставе, на 9,0% в шейке бедренной кости, на 13,0% в вертелах и на 2,8% в дистальной 1/3 части лучевой кости. В конце исследования у пациентов, лечившихся в течение 10 лет, средний Т‑показатель МПК поясничного отдела позвоночника составлял -1,3.

Частота возникновения переломов оценивалась как конечная точка безопасности, однако эффективность профилактики переломов оценить невозможно из-за большого количества случаев прекращения лечения и открытого формата исследования. У пациентов, принимавших деносумаб в течение 10 лет (n = 1278), суммарное количество новых случаев вертебральных и невертебральных переломов составляло приблизительно 6,8% и 13,1% соответственно. У пациентов, которые по любой причине не завершили исследование, частота возникновения переломов в течение периода лечения была выше.

Тринадцать подтверждённых случаев остеонекроза челюсти (ОНЧ) и два подтверждённых случая атипичных переломов бедренной кости наблюдались в ходе расширенного исследования.

Клиническая эффективность и безопасность у мужчин с остеопорозом

Эффективность и безопасность препарата Проліа®, применяемого 1 раз в 6 месяцев в течение 1 года, исследовались у 242 мужчин в возрасте 31–84 лет. Субъекты с ККФ < 30 мл/мин/1,73 м² были исключены из исследования. Все мужчины ежедневно получали добавки кальция (не менее 1000 мг) и витамина D (не менее 800 МЕ).

Основным показателем эффективности была процентная изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника, эффективность в отношении переломов не оценивалась. По сравнению с плацебо препарат Проліа® значительно увеличил МПК во всех анатомических областях в течение 12 месяцев: на 4,8% в поясничном отделе позвоночника, на 2,0% в тазобедренном суставе, на 2,2% в шейке бедренной кости, на 2,3% в вертелах бедренной кости и на 0,9% в дистальной 1/3 части лучевой кости (все р < 0,05). Проліа® увеличил показатель МПК поясничного отдела позвоночника от исходных данных у 94,7% мужчин к концу 1 года. Значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном суставе, шейке бедренной кости и вертелах бедренной кости наблюдалось уже через 6 месяцев (р < 0,0001).

Гистология костей у женщин в постменопаузальном периоде и мужчин с остеопорозом

Гистологию костей оценивали у 62 женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом или низкой костной массой, которые ранее не получали терапию по поводу остеопороза или перешли с предыдущей терапии алендронатом и после 1–3 лет лечения с применением Проліа®. Пятьдесят девять женщин участвовали в подисследовании костной биопсии на 24 месяце (n = 41) и/или 84 месяце (n = 22) расширенного исследования, проведённого с участием женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом. Гистологию костей также оценивали у 17 мужчин с остеопорозом после 1 года лечения препаратом Проліа®. Результаты биопсии костей показали кость нормальной формы и качества без признаков дефектов минерализации, незрелой кости или фиброза костного мозга. Результаты гистоморфометрии в расширенном исследовании показали, что у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом антирезорбтивные эффекты Проліа®, измеряемые по частоте активации и скорости формирования костей, поддерживались в течение длительного времени.

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной ткани, связанной с андрогенной депривацией

Эффективность и безопасность препарата Проліа®, применяемого 1 раз в 6 месяцев в течение 3 лет, исследовались у мужчин с гистологически подтверждённым неметастатическим раком предстательной железы, получавших андроген-депривационную терапию (АДТ) (1468 мужчин в возрасте 48–97 лет). Эти пациенты имели повышенный риск переломов (определяемый как возраст > 70 лет или возраст < 70 лет и Т‑показатель МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном суставе или шейке бедренной кости < ‑1,0 или наличие остеопоротического перелома в анамнезе). Все мужчины ежедневно получали добавки кальция (не менее 1000 мг) и витамина D (не менее 400 МЕ).

По сравнению с плацебо препарат Проліа® значительно повысил МПК во всех анатомических областях в течение 3 лет: на 7,9% в поясничном отделе позвоночника, на 5,7% в тазобедренном суставе, на 4,9% в шейке бедренной кости, на 6,9% в вертелах бедренной кости, на 6,9% в дистальной 1/3 части лучевой кости и на 4,7% во всем организме (все р < 0,0001). В проспективно запланированном исследовательском анализе наблюдалось значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном суставе, шейке бедренной кости и вертелах бедренной кости через 1 месяц после применения начальной дозы.

Препарат Проліа® продемонстрировал значительное снижение относительного риска новых переломов позвонков: 85% (1,6% снижение абсолютного риска) через 1 год, 69% (2,2% снижение абсолютного риска) через 2 года и 62% (2,4% снижение абсолютного риска) через 3 года (все р < 0,01).

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной массы, связанной с адъювантной терапией ингибитором ароматазы

Эффективность и безопасность препарата Проліа®, применяемого 1 раз каждые 6 месяцев в течение 2 лет, исследовались у женщин с неметастатическим раком молочной железы (252 женщины в возрасте 35–84 лет) и с базовым уровнем Т‑показателя МПК между ‑1,0 и ‑2,5 в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном суставе или шейке бедренной кости. Все женщины ежедневно получали добавки кальция (не менее 1000 мг) и витамина D (не менее 400 МЕ).

Основным показателем эффективности была процентная изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника, эффективность в отношении переломов не оценивалась. По сравнению с плацебо препарат Проліа® значительно увеличил МПК в течение 2 лет: на 7,6% в поясничном отделе позвоночника, на 4,7% в тазобедренном суставе, на 3,6% в шейке бедренной кости, на 5,9% в вертелах бедренной кости, на 6,1% в дистальной 1/3 части лучевой кости и на 4,2% во всем организме (все р < 0,0001).

Лечение потери костной массы, связанной с системной терапией глюкокортикоидами

Эффективность и безопасность применения препарата Проліа® исследовались у 795 пациентов (70% женщин и 30% мужчин) в возрасте от 20 до 94 лет, получавших ≥ 7,5 мг перорального преднизона ежедневно (или его эквивалент).

Были изучены две субпопуляции: пациенты, продолжающие приём глюкокортикоидов (≥ 7,5 мг преднизона в сутки или его эквивалент в течение ≥ 3 месяцев до включения в исследование; n = 505), и пациенты, недавно начавшие приём глюкокортикоидов (≥ 7,5 мг преднизона в сутки или его эквивалент в течение < 3 месяцев до включения в исследование; n = 290). Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения либо Проліа® по 60 мг подкожно один раз каждые 6 месяцев, либо ризедроната по 5 мг перорально один раз в сутки (активный контроль) в течение 2 лет. Пациенты ежедневно получали кальций (не менее 1000 мг) и витамин D (не менее 800 МЕ).

Влияние на минеральную плотность костей

В субпопуляции, продолжающей приём глюкокортикоидов, препарат Проліа® продемонстрировал более значительное повышение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с ризедронатом через 1 год (Проліа® – 3,6%, ризедронат – 2,0%; p < 0,001) и через 2 года (Проліа® – 4,5%, ризедронат – 2,2%; р < 0,001). В субпопуляции, начавшей приём глюкокортикоидов, препарат Проліа® продемонстрировал более значительное повышение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с ризедронатом через 1 год (Проліа® – 3,1%, ризедронат – 0,8%; p < 0,001) и через 2 года (Проліа® – 4,6%, ризедронат – 1,5%; р < 0,001).

Кроме того, препарат Проліа® продемонстрировал значительно больший средний процент повышения МПК от исходного уровня по сравнению с ризедронатом в области тазобедренного сустава, шейки бедренной кости и вертела бедренной кости.

Исследование не было предназначено для демонстрации различий в переломах. Через 1 год частота возникновения новых рентгенологических переломов позвонков составляла 2,7% (деносумаб) против 3,2% (ризедронат). Частота возникновения невертебральных переломов составляла 4,3% (деносумаб) против 2,5% (ризедронат). Через 2 года соответствующие цифры составляли 4,1% против 5,8% для новых рентгенологических переломов позвонков и 5,3% против 3,8% для невертебральных переломов. Большинство переломов произошло в субпопуляции, продолжающей приём глюкокортикоидов.

Детская популяция

В нерандомизированном клиническом исследовании фазы III оценивали безопасность и эффективность применения, а также фармакокинетику у детей с несовершенным остеогенезом в возрасте от 2 до 17 лет, из которых 52,3 % были мужского пола и 88,2 % принадлежали к европеоидной расе. Всего 153 пациента получали подкожные инъекции деносумаба в дозе 1 мг/кг массы тела до максимальной 60 мг каждые 6 месяцев в течение 36 месяцев. Шестьдесят пациентов перешли на режим введения препарата один раз каждые 3 месяца.

Через 12 месяцев в группе приёма каждые 3 месяца изменение полученного методом наименьших квадратов (LS) среднего значения (стандартная ошибка – SE) Z-показателя МПК в поясничном отделе позвоночника по сравнению с исходным уровнем составляло 1,01 (0,12).

Наиболее частыми нежелательными явлениями, зарегистрированными в группе приёма каждые 6 месяцев, были: артралгия (45,8 %), боль в конечностях (37,9 %), боль в спине (32,7 %) и гиперкальциурия (32,0 %). О гиперкальциемии сообщали как в группе приёма каждые 6 месяцев (19 %), так и в группе приёма каждые 3 месяца (36,7 %). В группе приёма препарата каждые 3 месяца зафиксированы серьёзные нежелательные явления гиперкальциемии (13,3 %).

В расширенном исследовании (N = 75) серьёзные нежелательные явления гиперкальциемии (18,5 %) наблюдались в группе приёма препарата каждые 3 месяца.

Исследования были прекращены досрочно из-за возникновения угрожающих жизни нежелательных явлений и случаев госпитализации вследствие развития гиперкальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Европейское агентство лекарственных средств отменило обязательство предоставлять результаты исследований препарата Проліа® во всех подмножествах педиатрической популяции при лечении потери костной массы, связанной с аблятивной терапией половыми гормонами, и в подмножествах педиатрической популяции в возрасте до 2 лет при лечении остеопороза. См. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении в педиатрии.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После подкожного введения в дозе 1,0 мг/кг, что приблизительно соответствует утверждённой дозе 60 мг с учётом показателей AUC, экспозиция составляла 78% от уровня, полученного при внутривенном введении этой же дозы препарата. После подкожного введения 60 мг деносумаба максимальная сывороточная концентрация деносумаба (Cmax) составляет 6 мкг/мл (диапазон – 1–17 мкг/мл) и достигается через 10 дней (диапазон – 2–28 дней).

Биотрансформация

Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он выводится путём печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и выведение происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, после распада препарата на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

После достижения Cmax сывороточный уровень снижается в течение 3 месяцев (диапазон – 1,5–4,5 месяца) в связи с периодом полувыведения, составляющим 26 дней (диапазон – 6–52 дня). У 53% пациентов через 6 месяцев после применения препарата деносумаб не обнаруживался.

При многократном применении деносумаба по режиму 60 мг подкожно 1 раз каждые 6 месяцев не наблюдалось ни кумуляции препарата, ни изменений его фармакокинетики со временем. На фармакокинетику деносумаба не влияло формирование связей антител с деносумабом, и фармакокинетика препарата была одинаковой у женщин и мужчин. Возраст (28–87 лет), расовая принадлежность, состояние болезни (потеря костной массы или остеопороз, рак предстательной железы или рак молочной железы) не имели существенного влияния на фармакокинетику деносумаба.

Наблюдалась тенденция к увеличению массы тела и снижению экспозиции препарата с учётом показателей AUC и Cmax. Однако такая тенденция не считается клинически значимой, поскольку фармакодинамический эффект оценивается по маркерам ремоделирования костей и увеличению МПК, которые были постоянными у пациентов с разной массой тела.

Линейность/нелинейность

В ходе исследований зависимости от дозы была выявлена нелинейная связь фармакокинетики деносумаба с его дозой с уменьшением клиренса препарата при увеличении его дозы или концентрации, однако приблизительно пропорциональное дозозависимое увеличение экспозиции препарата наблюдается при применении доз от 60 мг.

Почечная недостаточность

В исследовании с участием 55 пациентов с различными стадиями почечной недостаточности, включая пациентов, нуждающихся в диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумаба.

Печеночная недостаточность

Специальные исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. В целом моноклональные антитела не выводятся путём печеночного метаболизма, поэтому ожидается, что печеночная недостаточность не будет оказывать влияния на фармакокинетику деносумаба.

Детская популяция

Препарат Проліа® нельзя назначать пациентам детского возраста (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

В исследовании фазы III у детей с несовершенным остеогенезом (N = 153) максимальные концентрации деносумаба в сыворотке у пациентов всех возрастных групп наблюдались на 10-й день. В группе приёма препарата каждые 3 месяца и каждые 6 месяцев средние минимальные остаточные концентрации деносумаба в сыворотке были выше у детей в возрасте от 11 до 17 лет; наименьшие средние остаточные концентрации регистрировались у детей в возрасте от 2 до 6 лет.

Данные доклинических исследований

В исследованиях токсичности однократной и многократных доз на яванских макаках дозы деносумаба, которые приводили к системному ответу, в 100–150 раз превышающие рекомендованные для человека, не влияли на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивную функцию самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.

Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумаба не проводились, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб обладает каким-либо потенциалом генотоксичности.

Канцерогенный потенциал деносумаба не оценивался в долгосрочных исследованиях на животных.

В доклинических исследованиях мыши с заблокированным геном RANK или RANKL демонстрировали нарушение формирования лимфоузлов плода и отсутствие лактации в связи с подавлением созревания молочных желез (лобуло-альвеолярное развитие желез во время беременности).

В исследовании на яванских макаках, которым вводили деносумаб в течение периода, эквивалентного I триместру беременности, при дозировании на уровне AUC, до 99 раз превышающем дозирование у человека (60 мг каждые 6 месяцев), не было выявлено негативного влияния на организмы матери и плода. В этом исследовании лимфатические узлы плода не изучались.

В другом исследовании на яванских макаках, которым вводили деносумаб в течение беременности при дозировании на уровне AUC, в 119 раз превышающем дозирование у человека (60 мг каждые 6 месяцев), было выявлено: повышение уровней мертворождений и постнатальной летальности; нарушение роста костей, проявлявшееся снижением прочности костей, снижением гематопоэза и задержкой прорезывания зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов и снижение неонатального роста плода. Максимальная доза, которая не приводила к возникновению наблюдаемых нежелательных эффектов, не была установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, показали возвращение к норме, не отмечалось влияния на прорезывание зубов. Однако эффекты на лимфатические узлы и прикус оставались, а у одной животного наблюдалась минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей (связь с лечением неочевидна). Не было доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери редко возникали во время родов. Развитие молочных желез макак не отличалось от нормы.

В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей. Уровень кальция временно снижался, а уровень гормонов паращитовидной железы временно повышался у овариэктомированных обезьян, получавших деносумаб.

У самцов мышей, которые путём генной модификации имели экспрессию huRANKL (технология knock-in мышей) и подвергались транскортикальному перелому, деносумаб замедлял организацию хрящевой ткани и ремоделирование костной мозоли по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не подвергалась нежелательному влиянию.

Нокаутные мыши (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») с заблокированным геном RANK или RANKL демонстрировали снижение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорождённых крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимыми после отмены ингибитора RANKL.

У новорождённых мышей ингибирование RANKL (целевая терапия деносумабом) высокими дозами конструкции остеопротегерина, связанного с Fc (OPG Fc), было связано с подавлением роста костей и прорезыванием зубов. Эти изменения были частично обратимы в данной модели, когда дозирование ингибиторов RANKL было прекращено. У приматов подросткового возраста, которые получали деносумаб в дозе, в 27 и 150 раз (доза 10 и 50 мг/кг) превышающей клиническую дозу, были патологически изменены зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять прорезывание зубов.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузе и у мужчин с повышенным риском переломов. У женщин в постменопаузе препарат Пролия® значительно снижает риск позвоночных переломов, переломов вне позвоночника и переломов бедра.

Лечение потери костной массы у мужчин с повышенным риском переломов, получающих гормональную терапию в связи с раком предстательной железы (см. раздел «Фармакодинамика»). У мужчин с раком предстательной железы, получающих гормональную терапию, Пролия® значительно снижает риск позвоночных переломов.

Лечение потери костной массы, связанной с длительной системной терапией глюкокортикостероидами, у взрослых пациентов с повышенным риском переломов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В исследовании взаимодействия было установлено, что деносумаб не влияет на фармакокинетику мидазолама, метаболизирующегося с участием цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Это свидетельствует об отсутствии влияния деносумаба на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4.

Клинических данных о взаимодействии деносумаба и гормональной заместительной терапии (эстрогенов) нет, однако потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия считается низкой.

По данным исследования (при переходе с предыдущей терапии алендронатом на лечение деносумабом), у женщин в постменопаузе с остеопорозом фармакокинетика и фармакодинамика деносумаба не изменились после предшествующего применения алендроната.

Особенности применения.

Отслеживаемость

В целях улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств необходимо чётко фиксировать название и серийный номер применённого препарата.

Пополнение кальция и витамина D

Для всех пациентов крайне важным является адекватное поступление кальция и витамина D.

Меры предосторожности при применении

Гипокальциемия

Необходимо выявлять пациентов, имеющих риск развития гипокальциемии. Гипокальциемию следует корректировать с помощью адекватного поступления кальция и витамина D до начала лечения препаратом. Рекомендуется клинический мониторинг уровней кальция в крови у пациентов, склонных к развитию гипокальциемии, в первые две недели после начальной дозы. Если у любого пациента в ходе лечения препаратом можно заподозрить симптомы гипокальциемии (см. раздел «Побочные реакции»), следует определить уровень кальция. Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемию.

В условиях постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о тяжёлой симптоматической гипокальциемии (приводившей к госпитализации, угрожающим жизни событиям и летальным исходам), которая в большинстве случаев возникала в первые недели после начала лечения, но может также развиваться и позже.

Сопутствующая терапия глюкокортикостероидами является дополнительным фактором риска гипокальциемии.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или у тех, кто находится на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения уровней паратиреоидного гормона возрастает с увеличением степени почечной недостаточности. Сообщалось о тяжёлых и летальных случаях. Для этих пациентов особенно важны адекватное поступление кальция, витамина D и регулярный мониторинг уровня кальция (см. выше).

Инфекции кожи

У пациентов, принимающих деносумаб, могут возникать инфекции кожи (преимущественно целлюлит), приводящие к госпитализации (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся симптомы целлюлита.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

Поступали редкие сообщения об ОНЧ у пациентов, получающих лечение остеопороза препаратом Пролия® (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам с поражениями мягких тканей полости рта, которые не заживают, следует отложить начало/новый курс лечения на один месяц.

Перед лечением деносумабом пациентам с сопутствующими факторами риска необходима предварительная консультация стоматолога с проведением соответствующих профилактических мероприятий и индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Факторы, которые следует учитывать при оценке риска развития у пациента ОНЧ:

• сила лекарственного средства, подавляющего резорбцию кости (больший риск для более мощных соединений), путь введения (больший риск при парентеральном введении) и кумулятивная доза препарата для лечения резорбции кости;
• рак, сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции), курение;
• сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;
• плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, несоответствующее протезирование зубов, заболевания зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов).

Все пациенты должны соблюдать соответствующие правила гигиены полости рта, проходить регулярные профилактические осмотры у стоматолога и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, включая подвижность зубов, боль или отёки, незаживающие раны или выделения из ран в ходе лечения деносумабом.

Если после тщательного рассмотрения принято решение о необходимости проведения инвазивных стоматологических процедур, их не следует проводить в день непосредственно перед или сразу после введения деносумаба.

При возникновении ОНЧ требуется клиническая оценка и составление плана лечения пациентом совместно с врачом, стоматологом или хирургом, имеющим опыт лечения ОНЧ. Необходимо рассмотреть возможность временной отмены лечения до тех пор, пока остеонекроз челюсти не будет устранён и факторы риска не будут сведены к минимуму.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Сообщалось о случаях остеонекроза наружного слухового прохода, возникающих при лечении деносумабом. К возможным факторам риска остеонекроза наружного слухового прохода относятся применение стероидов и химиотерапии и/или локальные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность возникновения остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать при лечении деносумабом пациентов с нарушениями со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра

У пациентов, получавших лечение деносумабом, сообщалось о случаях атипичных переломов бедра (см. раздел «Побочные реакции»). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительных травмах или при отсутствии травм в подвертельной или диафизарной области бедра. Эти явления характеризуются специфическими рентгенологическими признаками. О случаях атипичных переломов бедра также сообщалось у пациентов с определёнными сопутствующими состояниями (например, дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и при применении определённых лекарственных средств (например, бисфосфонатов, глюкокортикостероидов, ингибиторов протонной помпы). Такие явления также возникали без антирезорбтивной терапии. Подобные переломы, о которых сообщалось в связи с приёмом бисфосфонатов, часто являются билатеральными; таким образом, в ходе терапии деносумабом необходимо обследовать противоположное бедро у пациентов с подтверждённым переломом диафиза бедренной кости.

Необходимо рассмотреть вопрос об отмене деносумаба у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра при оценке пациента на основе индивидуального соотношения польза/риск.

Во время лечения деносумабом пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о новых или необычных случаях боли в бедренной кости, бедре или паховой области. Пациентов с такими симптомами необходимо обследовать на наличие неполных переломов бедра.

Длительное лечение препаратами антирезорбтивного действия

Длительное лечение препаратами антирезорбтивного действия (включая как деносумаб, так и бисфосфонаты) может приводить к повышению риска побочных эффектов, таких как остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедра, вследствие существенного подавления процесса ремоделирования костной ткани (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное лечение с другими лекарственными средствами, содержащими деносумаб

Пациенты, получающие лечение деносумабом, не должны одновременно принимать другие лекарственные средства, содержащие деносумаб (для профилактики поражений костной системы у взрослых пациентов с метастазами в кости из солидных новообразований).

Гиперкальциемия у детей

Препарат Пролия® нельзя назначать детям (до 18 лет). Сообщалось о тяжёлых случаях гиперкальциемии. В ходе клинических исследований у некоторых пациентов возникали осложнения, такие как острая почечная недостаточность.

Предупреждения, касающиеся вспомогательных веществ

Этот лекарственный препарат содержит 47 мг сорбита в каждом мл раствора.

Необходимо учитывать суммарное действие одновременно применяемых препаратов, содержащих сорбит (или фруктозу), и приём сорбита (или фруктозы), получаемого с пищей.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 60 мг, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Существуют ограниченные данные по применению деносумаба у беременных женщин. Исследования на животных указывают на наличие репродуктивной токсичности (см. раздел «Данные доклинических исследований»).

Препарат Пролия® не рекомендуется для применения у беременных и у женщин репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности во время лечения препаратом Пролия® и в течение как минимум 5 месяцев после этого. Любые эффекты препарата Пролия®, вероятно, будут более выраженными во втором и третьем триместрах беременности, поскольку моноклональные антитела транспортируются через плаценту линейным образом по мере развития беременности, причём наибольшее количество переносится в третьем триместре.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли деносумаб в грудное молоко человека. Исследования на генетически модифицированных мышах, у которых RANKL был отключён путём удаления гена (нокаут-мыши), позволяют предположить, что отсутствие RANKL (мишени для деносумаба, см. раздел «Фармакодинамика») влияет на созревание молочных желёз, что приводит к нарушениям грудного вскармливания после родов (см. раздел «Данные доклинических исследований»). Решение о прекращении грудного вскармливания или о лечении препаратом Пролия® следует принимать, взвешивая преимущества грудного вскармливания для ребёнка и лечения препаратом Пролия® для матери.

Фертильность

Данных о влиянии деносумаба на фертильность человека нет. Исследования на животных не указывают на наличие прямых или косвенных негативных эффектов на фертильность (см. раздел «Данные доклинических исследований»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Пролия® не оказывает или оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая доза деносумаба — одна подкожная инъекция 60 мг препарата 1 раз каждые 6 месяцев, вводимая в бедро, живот или наружную поверхность плеча.

Пациенты в качестве дополнения к лечению должны получать препараты и пищевые добавки, содержащие кальций и витамин D (см. раздел «Особенности применения»).

Оптимальная общая продолжительность лечения остеопороза с применением препаратов антирезорбтивного действия (включая как деносумаб, так и бисфосфонаты) не установлена. Необходимо периодически пересматривать вопрос о необходимости непрерывного лечения, учитывая пользу и потенциальный риск от применения деносумаба для каждого отдельного пациента, особенно после 5 или более лет лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет)

Изменять дозу препарата для лечения пациентов пожилого возраста не требуется.

Почечная недостаточность

Изменять дозу препарата для лечения пациентов с почечной недостаточностью не требуется (см. раздел «Особенности применения» относительно рекомендаций по контролю за содержанием кальция).

Отсутствуют данные по пациентам с длительной системной терапией глюкокортикостероидами и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность деносумаба при лечении пациентов с печеночной недостаточностью не изучались (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для подкожного введения.

Препарат должен применяться пациентами, прошедшими инструктаж по технике инъекционного введения.

Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации:

• Перед применением раствор Проліа® необходимо осмотреть на наличие твердых частиц или изменения цвета. Раствор нельзя использовать, если он содержит частицы, помутнел или изменил цвет.
• Не взбалтывать.
• Для предотвращения дискомфорта в месте инъекции необходимо дать заранее заполненному шприцу нагреться до комнатной температуры (до 25 °C) перед инъекцией и вводить препарат медленно.
• Необходимо ввести всё содержимое предварительно заполненного шприца.

Любое количество лекарственного средства, оставшееся в предварительно заполненном шприце после инъекции, следует уничтожить в соответствии с действующими требованиями.

Указания для пациента по использованию предварительно заполненного шприца с иглой, закрытой колпачком, с защитным устройством от случайного укола иглой

Дети

Препарат Проліа® не следует назначать детям (в возрасте до 18 лет) из-за риска развития тяжелой гиперкальциемии, возможного ингибирования роста костей и задержки прорезывания зубов (см. разделы «Данные доклинических исследований» и «Особенности применения»). Актуальные данные по применению у детей в возрасте от 2 до 17 лет приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Фармакокинетика».

Передозировка.

В ходе клинических исследований случаев передозировки препарата не зарегистрировано. В клинических исследованиях деносумаб применяли в дозах до 180 мг каждые 4 недели (кумулятивная доза — до 1080 мг за 6 месяцев), при этом не наблюдалось каких-либо других побочных эффектов, помимо уже указанных.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при применении деносумаба (наблюдаемые более чем у одного пациента из десяти) — это скелетно-мышечная боль и боль в конечностях. У пациентов, получавших деносумаб, наблюдались редкие случаи целлюлита; редкие случаи гипокальциемии, повышенной чувствительности, остеонекроза челюсти и атипичных переломов бедренной кости (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»: Описание отдельных побочных реакций).

Таблица побочных реакций

В таблице 3 описаны побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований фазы II и III при применении у пациентов с остеопорозом и раком молочной железы или раком простаты, получающих гормональную терапию, а также спонтанные сообщения.

Побочные реакции классифицированы по группам в соответствии с частотой их возникновения (см. таблицу 3): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции перечислены по органо-системным классификациям и представлены в порядке убывания частоты возникновения.

Таблица 3. Побочные реакции у пациентов с остеопорозом и раком молочной железы или раком простаты, получающих гормональную супрессивную терапию

1 См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

2 См. раздел «Особенности применения».

В обобщенном анализе данных всех плацебо-контролируемых исследований II и III фазы сообщалось о заболеваемости гриппом, которая составляла 1,2 % для деносумаба и 0,7 % для плацебо. Однако этот дисбаланс был установлен в обобщенном анализе данных и не выявлен при стратифицированном анализе.

Описание отдельных побочных реакций

Гипокальциемия

В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы у женщин в постменопаузе с остеопорозом примерно у 0,05 % (2 из 4050) наблюдалось снижение сывороточных уровней кальция (менее 1,88 ммоль/л) после введения препарата Пролия®. Снижение сывороточных уровней кальция (менее 1,88 ммоль/л) не сообщалось ни в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы у пациентов, получающих гормональную терапию, ни в плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы у мужчин с остеопорозом.

По данным постмаркетингового наблюдения, сообщалось о редких случаях тяжелой симптоматической гипокальциемии, приводившей к госпитализации, угрожающим жизни событиям и летальным исходам, преимущественно у пациентов с повышенным риском развития гипокальциемии, принимавших деносумаб, и преимущественно в первые недели после начала терапии.

Случаи клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включали удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменения психического состояния (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы гипокальциемии, выявленные в ходе клинических исследований с применением деносумаба, включали парестезии или мышечную скованность, подергивания, спазмы и мышечные судороги.

Инфекции кожи

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы общая частота инфекций кожи была сопоставимой в группе плацебо и группе, принимавшей деносумаб: у женщин в постменопаузе с остеопорозом (плацебо [1,2 %, 50 из 4041] по сравнению с препаратом Пролия® [1,5 %, 59 из 4050]); у мужчин с остеопорозом (плацебо [0,8 %, 1 из 120] по сравнению с препаратом Пролия® [0 %, 0 из 120]); у пациентов с раком молочной железы или простаты, получающих гормональную терапию (плацебо [1,7 %, 14 из 845] по сравнению с препаратом Пролия® [1,4 %, 12 из 860]). Инфекции кожи, приведшие к госпитализации, составили 0,1 % (3 из 4041) среди женщин в постменопаузе с остеопорозом, получавших плацебо, по сравнению с 0,4 % (16 из 4050) среди женщин, принимавших препарат Пролия®. В большинстве случаев это был целлюлит. Инфекции кожи, сообщавшиеся как серьезные побочные реакции, были сопоставимы в группе плацебо (0,6 %, 5 из 845) и группе, принимавшей Пролия® (0,6 %, 5 из 860) в исследованиях рака молочной железы и простаты.

Остеонекроз челюсти

Случаи возникновения ОНЧ сообщались редко, у 16 пациентов, в клинических испытаниях при остеопорозе и при раке молочной железы или раке простаты у пациентов, получавших гормональную терапию, с общей численностью 23148 пациентов (см. раздел «Особенности применения»). 13 из этих случаев произошли у женщин в постменопаузе с остеопорозом в ходе клинического испытания III фазы с последующим продолжением лечения деносумабом до 10 лет. Частота случаев возникновения остеонекроза челюсти составляла 0,04 % через 3 года, 0,06 % через 5 лет и 0,44 % через 10 лет лечения деносумабом. Риск возникновения остеонекроза челюсти возрастал с увеличением продолжительности лечения деносумабом.

Атипичные переломы бедра

У пациентов, которым применяли деносумаб в соответствии с программой клинических испытаний лечения остеопороза, редко сообщалось об атипичных переломах бедра (см. раздел «Особенности применения»).

Дивертикулит

На этапе III одного плацебо-контролируемого клинического исследования пациентов с раком простаты, получавших андроген-депривационную терапию (ADT), наблюдался дисбаланс по побочным реакциям в отношении дивертикулита (1,2 % — в группе деносумаба, 0 % — в группе плацебо). Заболеваемость дивертикулитом была сопоставима между группами лечения у женщин в постменопаузальном периоде или мужчин с остеопорозом и у женщин с лечением неметастатического рака молочной железы ингибитором ароматазы.

Лекарственная гиперчувствительность

При постмаркетинговых наблюдениях у пациентов, получавших лечение препаратом Пролия®, наблюдались редкие явления лекарственной гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритему и анафилактические реакции.

Боль в мышцах и костях

При постмаркетинговых наблюдениях у пациентов, получавших препарат Пролия®, сообщалось о боли в мышцах и костях, включая тяжелые случаи. В клинических испытаниях боль в мышцах и костях наблюдалась очень часто в обеих группах исследования: лечения деносумабом и плацебо. Нечасто сообщалось о боли в мышцах и костях, приводившей к прекращению лечения в ходе клинического исследования.

Лишай-подобные высыпания, вызванные лекарственным средством.

Лишай-подобные высыпания, вызванные лекарственным средством (например, реакции, подобные плоскому лишаю), отмечались у пациентов в постмаркетинговый период.

Другие специальные группы пациентов

Детская популяция

Препарат Пролия® не следует назначать пациентам детского возраста (до 18 лет). Сообщалось о тяжелых случаях гиперкальциемии (см. раздел «Фармакологические свойства»). В ходе клинических исследований у некоторых пациентов возникали такие осложнения, как острая почечная недостаточность.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или пациенты, получающие диализ, подвергаются большему риску гипокальциемии при отсутствии добавок кальция. Адекватное потребление кальция и витамина D имеет важное значение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, получающих диализ (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке. После извлечения из холодильника хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Не взбалтывать. Срок годности после извлечения из холодильника — 30 дней. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований совместимости, этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Предварительно заполненный шприц

Стеклянный предварительно заполненный шприц с иглой, закрытой колпачком, с защитным устройством от случайного укола иглой, содержащий 1 мл раствора для инъекций. По 1 предварительно заполненному шприцу с защитным устройством в блистере, помещенном в картонную коробку,

или

стеклянный предварительно заполненный шприц с иглой, закрытой колпачком, содержащий 1 мл раствора для инъекций. По 1 предварительно заполненному шприцу в блистере или без блистера, помещенном в картонную коробку.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Амджен Европа Б.В., Нидерланды/Amgen Europe B.V., The Netherlands.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Минервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды/Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, The Netherlands.