ТАГЛИН

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТАГЛИН (TAGLIN)

Состав:

действующее вещество: вилдаглиптин;

1 таблетка содержит вилдаглиптина 50 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, плоские таблетки белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гипогликемические средства, кроме инсулина. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4. АТХ A10B H02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Вилдаглиптин относится к классу веществ, усиливающих функцию бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, и является мощным и селективным ингибитором дипептидилпептидазы-4 (DPP-4).

Применение вилдаглиптина приводит к быстрому и полному подавлению активности DPP-4. Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином вызывает повышение эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида-1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного пептида) как натощак, так и после приёма пищи.

В результате повышения эндогенных уровней этих инкретиновых гормонов вилдаглиптин улучшает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что приводит к усилению секреции инсулина, зависящей от уровня глюкозы. Лечение пациентов с сахарным диабетом типа II препаратом в дозах от 50 до 100 мг в сутки значительно улучшало показатели функции бета-клеток, включая HOMA-β (гомеостатическую модель оценки функции β-клеток), соотношение проинсулина к инсулину и параметры чувствительности бета-клеток при многократном проведении теста толерантности к глюкозе. У пациентов без сахарного диабета (с нормальным уровнем глюкозы в крови) вилдаглиптин не вызывает стимуляции секреции инсулина или снижения уровня глюкозы.

В результате повышения эндогенных уровней ГПП-1 вилдаглиптин также усиливает чувствительность альфа-клеток к глюкозе, что приводит к увеличению глюкозозависимой секреции глюкагона. Значительное повышение соотношения инсулин-глюкагон при гипергликемии, вызванной повышенными уровнями инкретиновых гормонов, приводит к снижению продукции глюкозы как натощак, так и после приёма пищи, что способствует уменьшению гликемии.

Известное влияние повышенного уровня ГПП-1, заключающееся в замедлении эвакуации содержимого желудка, не наблюдается при лечении вилдаглиптином.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После приёма внутрь натощак вилдаглиптин быстро абсорбируется, при этом Cmax достигается через 1,7 часа. Одновременный приём с пищей незначительно задерживает время достижения Cmax в плазме крови — до 2,5 часов, но не влияет на общую экспозицию (AUC). Приём вилдаглиптина вместе с пищей приводит к снижению максимальной концентрации Cmax на 19 %. Несмотря на это, величина изменений не является клинически значимой, поэтому вилдаглиптин можно принимать независимо от приёма пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85 %.

Распределение

Коэффициент связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкий (9,3 %); вилдаглиптин равномерно распределяется между плазмой крови и эритроцитами. Средний объём распределения вилдаглиптина на стадии плато после внутривенного введения (Vss) составляет 71 л, что указывает на экстраваскулярное распределение.

Метаболизм

Метаболизм является основным путём выведения вилдаглиптина у человека и составляет 69 % принятой дозы. Основной метаболит, LAY151, фармакологически неактивен и представляет собой продукт гидролиза цианогруппы, составляющий 57 % дозы, а также сопровождается глюкуронидным (BQS867) и амидным гидролизом (4 % дозы). Данные, полученные in vitro в микросомах почек человека, указывают на то, что почки могут быть одним из основных органов, способствующих гидролизу вилдаглиптина до его основного неактивного метаболита LAY151. Участие DPP-4 в гидролизе вилдаглиптина подтверждено in vivo на крысах с дефицитом DPP-4.

Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 в значимом объёме. Таким образом, не ожидается, что одновременный приём лекарственных средств, таких как ингибиторы и/или индукторы CYP450, будет влиять на метаболический клиренс вилдаглиптина. Исследования in vitro показали, что вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует ферменты цитохрома Р450. Следовательно, вилдаглиптин, вероятно, не влияет на метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 3A4/5.

Выведение

После приёма [14С]-вилдаглиптина перорально около 85 % дозы выводится с мочой и 15 % — с калом. Почечное выведение неизменённого вилдаглиптина составляет 23 % от принятой перорально дозы. После внутривенного введения здоровым добровольцам общий плазменный и почечный клиренс вилдаглиптина составляет 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Средний период полувыведения после внутривенного введения составляет около 2 часов. Период полувыведения после перорального приёма составляет около 3 часов.

Линейность/нелинейность

Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) для вилдаглиптина и площадь под кривой «концентрация в плазме/время» (AUC) увеличиваются почти пропорционально дозе во всём диапазоне терапевтических дозировок.

Отдельные группы пациентов

Пол

Не наблюдалось каких-либо различий в фармакокинетике препарата у здоровых добровольцев мужского и женского пола разного возраста и с разным индексом массы тела (ИМТ). Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином не зависит от пола пациента.

Заболевания печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику вилдаглиптина изучали у пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени по шкале классификации Child–Pugh (от 6 для лёгких до 12 для тяжёлых нарушений) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Экспозиция вилдаглиптина после однократной дозы у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени была снижена (на 20 % и 8 % соответственно), тогда как у пациентов с тяжёлыми нарушениями — увеличена на 22 %. Максимальное изменение (увеличение или уменьшение) экспозиции вилдаглиптина составило около 30 %, что не считается клинически значимым. Зависимости между степенью тяжести нарушения функции печени и изменениями экспозиции вилдаглиптина не выявлено.

Заболевания почек

Открытое исследование с многократным применением препарата проводилось для оценки фармакокинетики минимальной терапевтической дозы вилдаглиптина (50 мг один раз в сутки) у пациентов с различной степенью хронического нарушения функции почек, определяемой по клиренсу креатинина (лёгкое нарушение функции почек — от 50 до < 80 мл/мин, умеренное — от 30 до < 50 мл/мин и тяжёлое нарушение функции почек

< 30 мл/мин), по сравнению с контрольной группой участников исследования с нормальной функцией почек.

У пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Показатели AUC метаболитов LAY151 и BQS867 увеличивались в среднем примерно в 1,5, 3 и 7 раз у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушения функции почек соответственно. Ограниченные данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) показывают, что экспозиция вилдаглиптина схожа с экспозицией у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек. Концентрации LAY151 были примерно в

2–3 раза выше, чем у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

Вилдаглиптин выводился из организма при гемодиализе в ограниченном количестве (3 % за 3–4-часовой сеанс гемодиализа, начатый через 4 часа после приёма препарата).

Пациенты пожилого возраста

У здоровых пациентов (возрастом от 70 лет) общая экспозиция вилдаглиптина (100 мг один раз в сутки) увеличивалась на 32 %, а максимальная концентрация в плазме крови — на 18 % по сравнению с более молодыми здоровыми добровольцами (возрастом от 18 до 40 лет).

Однако эти изменения не считаются клинически значимыми. Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином не зависит от возраста пациентов в исследованных возрастных группах.

Раса

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что расовая принадлежность не оказывает значимого влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Клинические характеристики.

Показания.

Вилдаглиптин показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа II:

— в качестве монотерапии у пациентов, у которых применение метформина считается неприемлемым из-за наличия противопоказаний или непереносимости;

— в комбинации с другими лекарственными средств在玩家中 лечения диабета, включая инсулин, когда они не обеспечивают адекватного гликемического контроля (для имеющихся данных о различных комбинациях см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к вилдаглиптину или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вилдаглиптин имеет низкий потенциал взаимодействия с другими препаратами. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом фермента цитохрома Р450 (CYP) и не является ингибитором или индуктором ферментов CYP450, его взаимодействие с другими препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов, маловероятно.

Комбинация с пиоглитазоном, метформином и глибуридом

Результаты исследований, проведённых с этими пероральными противодиабетическими средствами, не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Дигоксин (субстрат Pgp), варфарин (субстрат CYP2C9)

Клинические исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев, не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Однако это не было подтверждено в целевой популяции.

Комбинация с амлодипином, рамиприлом, валсартаном или симвастатином

Исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев были проведены с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В ходе этих исследований при одновременном применении указанных препаратов с вилдаглиптином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Комбинация с ингибиторами АПФ

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ, возможен повышенный риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и в отношении других пероральных противодиабетических лекарственных средств, определённые активные вещества, включая тиазиды, кортикостероиды, препараты гормонов щитовидной железы и симпатомиметики, могут ослаблять гипогликемическое действие вилдаглиптина.

Особенности применения.

Общие

Вилдаглиптин не является заменой инсулина для пациентов, зависимых от инсулина. Препарат не следует применять для лечения пациентов с диабетом 1 типа или диабетическим кетоацидозом.

Нарушения функции почек

Опыт применения вилдаглиптина для лечения пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек, а также пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) на гемодиализе ограничен. Поэтому применение препарата не рекомендуется этим группам пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени

Вилдаглиптин не рекомендуется для применения пациентам с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых до начала лечения уровень АЛТ или АСТ превышал верхнюю границу нормы более чем в

3 раза (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Контроль уровней ферментов печени

Редко сообщалось о нарушениях функции печени (включая гепатит). В таких случаях течение осложнения у пациентов было преимущественно бессимптомным, без клинических последствий, и показатели тестов функции печени (ТФП) после прекращения лечения возвращались к норме. Перед началом лечения препаратом следует провести ТФП с целью определения у пациента исходных показателей. В течение первого года лечения следует проводить мониторинг результатов ТФП с интервалом 1 раз в 3–4 месяца, а также периодически в последующем.

Пациентам, у которых отмечались повышенные уровни трансаминаз, следует проводить повторный мониторинг функции печени для подтверждения результатов, а также дальнейший мониторинг с частым проведением тестов функции печени до тех пор, пока нарушенные показатели не вернутся к норме. Если уровень АЛТ или АСТ повышается в 3 или более раз по сравнению с верхней границей нормы, рекомендуется прекратить лечение препаратом. Пациенты, у которых появились желтуха или другие признаки нарушения функции печени, должны прекратить применение препарата. После прекращения лечения препаратом и нормализации результатов ТФП возобновлять лечение вилдаглиптином не следует.

Сердечная недостаточность

Клиническое исследование применения вилдаглиптина пациентам с сердечной недостаточностью I–III функциональных классов по классификации NYHA показало, что лечение вилдаглиптином не связано с изменением функции левого желудочка или ухудшением имеющейся застойной сердечной недостаточности. Клинический опыт применения препаратом пациентам с сердечной недостаточностью III функционального класса по классификации NYHA по-прежнему ограничен, а результаты — недостаточно убедительны.

Опыт применения вилдаглиптина в ходе клинических исследований пациентам с сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA отсутствует, поэтому применять препарат этим пациентам не рекомендуется.

Поражения кожи

В доклинических токсикологических исследованиях сообщалось о случаях поражения кожи, включая образование пузырей и язв на конечностях у обезьян. Хотя в ходе клинических исследований не отмечалось увеличения частоты поражений кожи, опыт по осложнениям со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом ограничен.

Кроме того, в постмаркетинговый период применения препарата сообщалось о случаях буллезных и эксфолиативных поражений кожи.

Таким образом, в соответствии со стандартным уходом за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется наблюдение с целью выявления поражений кожи, таких как образование пузырей или язв.

Панкреатит

Применение вилдаглиптина связано с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита.

При подозрении на развитие панкреатита применение вилдаглиптина следует прекратить. При подтверждении диагноза острый панкреатит возобновлять применение вилдаглиптина не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с анамнезом острого панкреатита.

Гипогликемия

Известно, что применение сульфонилмочевины приводит к развитию гипогликемии. Пациенты, получающие вилдаглиптин в комбинации с сульфонилмочевиной, могут быть склонны к развитию гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии возможно применение более низких доз сульфонилмочевины.

Другое

В состав препарата входит лактоза. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом перед приемом этого лекарственного средства.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

На данный момент отсутствуют соответствующие исследования применения вилдаглиптина у беременных женщин.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при применении высоких доз препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с отсутствием данных препарат не следует применять в период беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко. Исследования на животных выявили проникновение вилдаглиптина в молоко животных. Препарат не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Исследований влияния вилдаглиптина на фертильность человека не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводилось. Пациентам, у которых возникает головокружение, не следует управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

При применении в качестве монотерапии, в комбинации с метформином, в комбинации с тиазолидиндионом, в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной или в комбинации с инсулином (с метформином или без него) рекомендуемая суточная доза вилдаглиптина составляет

100 мг, которые следует разделить на два приема: 50 мг утром и 50 мг вечером.

При применении в составе двойной комбинации с сульфонилмочевиной рекомендуемая доза вилдаглиптина составляет 50 мг 1 раз в сутки утром. В этой популяции пациентов вилдаглиптин в дозе 100 мг в сутки не был более эффективным, чем вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

При применении в комбинации с сульфонилмочевиной с целью снижения риска развития гипогликемии возможно применение низких доз сульфонилмочевины.

Превышать дозу препарата 100 мг не рекомендуется.

В случае пропуска приема дозы препарата её следует принять сразу, как только пациент вспомнит о пропущенном приеме. Двойную дозу препарата в тот же день принимать не следует.

Безопасность и эффективность вилдаглиптина в составе тройной пероральной терапии в комбинации с метформином и тиазолидиндионом не установлены.

Дозирование для пациентов с нарушениями функции печени или почек

Препарат не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых до начала лечения уровень АЛТ или АСТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.

Для пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) нет необходимости в коррекции дозировки препарата. Пациентам со среднетяжёлыми или тяжёлыми нарушениями функции почек или с почечной недостаточностью в терминальной стадии (ПНТС) рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Дозирование для пациентов пожилого возраста

Для пациентов в возрасте старше 65 лет нет необходимости изменять дозировку.

Дозирование для детей

Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Способ применения

Для перорального применения.

Препарат можно применять независимо от приёма пищи.

Дети.

Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Информация о передозировке вилдаглиптином ограничена.

Симптомы

Информация о возможных симптомах передозировки была получена в ходе исследования переносимости повышенных доз с участием здоровых добровольцев, которые получали вилдаглиптин в течение 10 дней. При дозировке 400 мг наблюдались три случая возникновения мышечной боли, а также несколько случаев лёгкой и кратковременной парестезии, повышения температуры тела, развития отёков и временного повышения уровней липазы. При дозировке 600 мг у одного из добровольцев возник отёк ног и рук, значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), сопровождавшееся повышением уровня АСТ, С-реактивного белка и миоглобина. У троих добровольцев этой группы наблюдался отёк обеих ног, в двух случаях сопровождавшийся парестезией. Все симптомы и нарушения лабораторных показателей исчезали после прекращения приёма исследуемого препарата.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется проводить поддерживающую терапию. Вилдаглиптин не выводится при гемодиализе, однако большинство метаболитов гидролиза (LAY 151) могут быть удалены с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

По результатам двойных слепых плацебо-контролируемых исследований продолжительностью не менее 12 недель с участием в общей сложности 5451 пациента, принимавшего вилдаглиптин в суточной дозе 100 мг (по 50 мг 2 раза в сутки), были получены данные о безопасности применения препарата. Из этих пациентов 4662 пациента получали вилдаглиптин в качестве монотерапии, 829 пациентов получали плацебо.

Большинство побочных реакций, возникавших во время клинических исследований, были легкими по характеру и носили временный характер, не требуя прекращения лечения. Связи между развитием побочных реакций и возрастом или расой пациентов, продолжительностью приема препарата или суточной дозой выявлено не было.

Сообщалось о случаях гипогликемии у пациентов, получавших вилдаглиптин одновременно с производными сульфонилмочевины и инсулином. Сообщалось о риске острого панкреатита при применении вилдаглиптина (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе двойных слепых исследований у пациентов, принимавших вилдаглиптин в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии, указаны ниже для каждого показания по классу системы органов и абсолютной частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой объединенной по частоте группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг в сутки в качестве монотерапии, в ходе проведения двойных слепых исследований

Таблица 1

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения функции печени

Редко сообщалось о нарушениях функции печени (включая гепатит). Наблюдалось бессимптомное течение таких нарушений без клинических последствий, и функция печени восстанавливалась после прекращения лечения. По данным контролируемых исследований монотерапии и комбинированной терапии продолжительностью до 24 недель частота повышения уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН (классифицируется как наличие, по крайней мере, при двух последовательных измерениях или во время последнего визита лечения) составляла 0,2 % для вилдаглиптина 50 мг один раз в сутки, 0,3 % для вилдаглиптина 50 мг два раза в сутки и 0,2 % для всех препаратов сравнения. Такие повышения уровня трансаминаз были бессимптомными, не прогрессировали по характеру и не ассоциировались с холестазом и желтухой.

Ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях ангионевротического отека при применении вилдаглиптина с такой же частотой, как и в контрольной группе. Было зарегистрировано большее количество случаев, когда вилдаглиптин применяли в комбинации с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Большинство случаев были легкими и исчезали при продолжении применения вилдаглиптина.

Гипогликемия

В сравнительных контролируемых исследованиях монотерапии случаи гипогликемии, которые были нечастыми, наблюдались у 0,4 % пациентов, получавших лечение вилдаглиптином в качестве монотерапии, по сравнению с 0,2 % пациентов в группе активного препарата сравнения или плацебо. О тяжелых или серьезных случаях гипогликемии не сообщалось. Гипогликемия возникала у 1 % пациентов при применении вилдаглиптина в качестве добавки к метформину и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. Гипогликемия возникала у 0,6 % пациентов при применении пиоглитазона в качестве добавки к вилдаглиптину и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Гипогликемия возникала у 1,2 % пациентов при применении сульфонилмочевины, получавших вилдаглиптин, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо.

При применении сульфонилмочевины и метформина гипогликемия возникла у 5,1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов, принимавших вилдаглиптин в комбинации с инсулином, частота гипогликемии составляла 14 % для вилдаглиптина и 16 % для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере, по 2 или 4 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЙ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Район Санкаклар, просп. Эски Акчакоджа, №299, 81100 г. Дюздже, Турция.