ГЛИПВИЛО

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ГЛИПВИЛО (GLYPVILO®)

Состав:

действующее вещество: вилдаглиптин;

1 таблетка содержит вилдаглиптина 50 мг;

вспомогательные вещества: маннит, гидроксипропилцеллюлоза (тип EF), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые со скругленными краями таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гипогликемические средства, кроме инсулинов. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Код АТХ A10B H02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Вилдаглиптин относится к классу веществ, усиливающих функцию β-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, является мощным и селективным ингибитором дипептидилпептидазы-4 (DPP-4).

Механизм действия

Применение вилдаглиптина приводит к быстрому и полному подавлению активности DPP-4. Ингибирование вилдаглиптином DPP-4 приводит к повышению эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобный пептид 1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) в условиях голодания и после приёма пищи.

Фармакодинамические эффекты

В результате повышения эндогенных уровней этих инкретиновых гормонов вилдаглиптин улучшает чувствительность β-клеток к глюкозе, что приводит к усилению глюкозозависимой секреции инсулина. Лечение пациентов с сахарным диабетом 2 типа препаратом в дозах от 50 до 100 мг в сутки значительно улучшало показатели функции β-клеток, включая HOMA-β (гомеостатическую модель оценки функции β-клеток), соотношение проинсулина к инсулину и показатели чувствительности β-клеток при многократном проведении теста толерантности к пище. У пациентов без сахарного диабета (с нормальным уровнем глюкозы в крови) вилдаглиптин не вызывает стимуляции секреции инсулина или снижения уровня глюкозы.

В результате повышения эндогенных уровней ГПП-1 вилдаглиптин также усиливает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к увеличению глюкозозависимой секреции глюкагона. Значительное повышение соотношения инсулин-глюкагон при гипергликемии, вызванной повышенными уровнями инкретинового гормона, приводит к снижению продукции глюкозы в условиях голодания и после приёма пищи, что способствует уменьшению гликемии.

Известное влияние повышенного уровня ГПП-1, заключающееся в замедлении эвакуации содержимого желудка, не наблюдается при лечении вилдаглиптином.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приёма натощак вилдаглиптин быстро абсорбируется, причём максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,7 часа. Одновременный приём с пищей незначительно задерживает время достижения Cmax до 2,5 часов, но не влияет на общую экспозицию (AUC). Приём вилдаглиптина вместе с пищей приводит к снижению Cmax на 19 %. Несмотря на это, величина изменений не является клинически значимой, поэтому препарат Глипвило можно принимать независимо от приёма пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85 %.

Распределение

Коэффициент связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкий (9,3 %), а также вилдаглиптин равномерно распределяется между плазмой крови и эритроцитами. Средний объём распределения вилдаглиптина в равновесном состоянии после внутривенного введения (Vss) составляет 71 литр, что свидетельствует о внекапиллярном распределении.

Биотрансформация

Метаболизм является основным путём выведения вилдаглиптина у человека и составляет 69 % принятой дозы. Основной метаболит (LAY151) фармакологически неактивен и представляет собой продукт гидролиза цианогруппы, составляющий 57 % дозы, с последующим глюкуронидным (BQS867) и амидным гидролизом (4 % дозы). Данные, полученные в ходе исследования in vitro на микросомах почек человека, указывают на то, что почки могут быть одним из основных органов, способствующих гидролизу вилдаглиптина до его основного неактивного метаболита LAY151. DPP-4 частично участвует в гидролизе вилдаглиптина, что было подтверждено исследованием in vivo у крыс с дефицитом DPP-4.

Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 (CYP450) в такой степени, которая может быть определена. Таким образом, не ожидается, что одновременный приём лекарственных средств, таких как ингибиторы и/или индукторы CYP450, будет влиять на метаболический клиренс вилдаглиптина. Исследования in vitro показали, что вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP450. Следовательно, вилдаглиптин, вероятно, не влияет на метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5.

Выведение

После перорального приёма [14С]-вилдаглиптина около 85 % дозы выводится с мочой и 15 % дозы — с калом. Почки выводят неизменённый вилдаглиптин в объёме 23 % от перорально принятой дозы. После внутривенного введения здоровым добровольцам общий плазменный и почечный клиренс вилдаглиптина составляют 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Средний период полувыведения после внутривенного введения составляет около 2 часов. Период полувыведения после перорального приёма составляет около 3 часов.

Линейность/нелинейность

Cmax в плазме крови для вилдаглиптина и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация в плазме крови — время» (AUC) увеличиваются почти пропорционально дозе во всём диапазоне терапевтических дозировок.

Отдельные группы пациентов

Пол

Не наблюдалось никаких различий в фармакокинетике препарата у здоровых добровольцев мужского и женского пола разного возраста и с разным индексом массы тела (ИМТ). Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином не зависит от пола пациента.

Пациенты пожилого возраста

У здоровых в остальном отношении пациентов в возрасте 70 лет и старше общая AUC вилдаглиптина (100 мг один раз в сутки) увеличивалась на 32 %, а Cmax в плазме крови — на 18 % по сравнению с более молодыми здоровыми добровольцами (в возрасте от 18 до 40 лет).

Однако эти изменения не считаются клинически значимыми. Подавление DPP-4 вилдаглиптином не зависит от возраста пациентов в исследованных возрастных группах.

Заболевания печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику вилдаглиптина изучалось у пациентов с незначительными, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени по шкале классификации Чайлда-Пью (от 6 для незначительных до 12 для тяжёлых нарушений) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. AUC вилдаглиптина после приёма однократной дозы у пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени была снижена (на 20 % и 8 % соответственно), тогда как AUC вилдаглиптина у пациентов с тяжёлыми нарушениями увеличивалась на 22 %. Максимальное изменение (увеличение или уменьшение) AUC вилдаглиптина составляло около 30 %, что не считается клинически значимым. Не было выявлено зависимости между степенью тяжести нарушения функции печени и изменениями AUC вилдаглиптина.

Заболевания почек

Было проведено открытое исследование с многократным применением препарата для оценки фармакокинетики минимальных терапевтических доз вилдаглиптина (50 мг один раз в сутки) у пациентов с различной степенью хронического нарушения функции почек, определяемой по клиренсу креатинина (лёгкие нарушения функции почек — от 50 до < 80 мл/мин, умеренные нарушения функции почек — 30–50 мл/мин, тяжёлые нарушения функции почек — < 30 мл/мин), по сравнению с контрольной группой участников исследования с нормальной функцией почек.

У пациентов с незначительными, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Показатели AUC метаболитов LAY151 и BQS867 увеличивались в среднем примерно в 1,5, 3 и 7 раз у пациентов с лёгкими, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек соответственно. Ограниченные данные по пациентам с почечной недостаточностью в терминальной стадии (ПНТС) показывают, что AUC вилдаглиптина схожа с AUC препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек. Концентрации LAY151 были примерно в 2–3 раза выше, чем у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек.

Вилдаглиптин выводился из организма при гемодиализе в ограниченном количестве (3 % за 3–4-часовой гемодиализ, начатый через 4 часа после приёма препарата).

Раса

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что расовая принадлежность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Клинические характеристики.

Показания.

Глипвило® назначать в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня глюкозы у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

• в качестве монотерапии у пациентов, для которых применение метформина считается неприемлемым из-за наличия противопоказаний или непереносимости;
• в комбинации с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения сахарного диабета, включая инсулин, если проводимое лечение не обеспечивает адекватного гипогликемического контроля (для имеющихся данных о различных комбинациях см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к вилдаглиптину или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Вилдаглиптин имеет низкий потенциал взаимодействия с другими препаратами. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом фермента CYP450 и не является ингибитором или индуктором ферментов CYP450, его взаимодействие с другими препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов, маловероятно.

Комбинация с пиоглитазоном, метформином и глибуридом

Результаты исследований, проведённых с этими пероральными противодиабетическими средствами, не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Дигоксин (субстрат Р-гликопротеина), варфарин (субстрат CYP2C9)

Клинические исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев, не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Однако это не было подтверждено в целевой популяции.

Комбинация с амлодипином, рамиприлом, валсартаном или симвастатином

Исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев были проведены с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В ходе этих исследований при одновременном применении указанных препаратов с вилдаглиптином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.

Комбинация с ингибиторами АПФ

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), существует повышенный риск развития ангионевротического отёка.

Как и другие пероральные противодиабетические лекарственные средства, определённые активные вещества, включая тиазиды, кортикостероиды, препараты гормонов щитовидной железы и симпатомиметики, могут снижать гипогликемический эффект вилдаглиптина.

Особенности применения.

Общие

Препарат Глипвило не является заменителем инсулина для пациентов, зависимых от инсулина. Препарат не следует применять для лечения пациентов с диабетом I типа или диабетическим кетоацидозом.

Нарушения функции почек

Опыт применения препарата для лечения пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек, а также пациентов с ХПН, находящихся на гемодиализе, ограничен, поэтому применение препарата не рекомендуется этим группам пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени

Глипвило не рекомендуется для применения пациентам с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых до начала лечения уровень АЛТ или АСТ превышал верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Контроль уровней ферментов печени

Редко сообщалось о нарушениях функции печени (включая гепатит). В таких случаях течение осложнения у пациентов было преимущественно бессимптомным, без клинических последствий, а показатели тестов функции печени (ТФП) после прекращения лечения возвращались к норме.

Перед началом лечения препаратом Глипвило следует провести ТФП с целью определения у пациента исходных показателей. В течение первого года лечения следует проводить мониторинг результатов ТФП с интервалом 1 раз в 3 месяца, а также периодически в дальнейшем.

Пациентам, у которых отмечались повышенные уровни трансаминаз, следует проводить повторный мониторинг функции печени для подтверждения результатов, а также дальнейший мониторинг с более частым проведением ТФП до нормализации показателей. При повышении уровня АЛТ или АСТ в 3 или более раз по сравнению с ВГН рекомендуется прекратить лечение препаратом Глипвило. При появлении желтухи или других признаков нарушения функции печени необходимо прекратить применение препарата Глипвило. После прекращения лечения препаратом и нормализации результатов ТФП возобновлять лечение вилдаглиптином не следует.

Сердечная недостаточность (СН)

Клиническое исследование применения вилдаглиптина пациентам с СН I–III функциональных классов по классификации NYHA показало, что лечение вилдаглиптином не связано с изменением функции левого желудочка или ухудшением имеющейся застойной СН. Клинический опыт применения препарата пациентам с СН III функционального класса по классификации NYHA по-прежнему ограничен, а результаты недостаточно убедительны.

Опыт применения вилдаглиптина в ходе клинических исследований пациентам с СН IV функционального класса по классификации NYHA отсутствует, поэтому применять препарат этим пациентам не рекомендуется.

Расстройства со стороны кожи

Сообщалось о случаях поражения кожи, включая образование пузырей и язв на конечностях у обезьян. Хотя во время клинических исследований не отмечалось увеличение частоты поражения кожи, опыт в отношении осложнений со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом ограничен.

Кроме того, в постмаркетинговый период применения препарата сообщалось о случаях буллезного и эксфолиативного поражения кожи.

Таким образом, в соответствии со стандартным уходом за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется наблюдение с целью выявления нарушений со стороны кожи, таких как образование пузырей или язв.

Панкреатит

Применение вилдаглиптина связано с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита.

При подозрении на развитие панкреатита применение вилдаглиптина следует прекратить. При подтверждении диагноза острый панкреатит возобновлять применение вилдаглиптина не следует.

Гипогликемия

Известно, что применение сульфонилмочевины может приводить к развитию гипогликемии. Пациенты, получающие вилдаглиптин в комбинации с сульфонилмочевиной, могут быть склонны к развитию гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии возможно применение более низких доз сульфонилмочевины.

Натрий

Препарат Глипвило содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

На данный момент отсутствуют соответствующие исследования применения вилдаглиптина у беременных женщин.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при применении высоких доз препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с отсутствием данных препарат Глипвило не следует применять в период беременности.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко. Исследования на животных выявили проникновение вилдаглиптина в молоко животных. Препарат Глипвило не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Исследований влияния препарата на фертильность человека не проводилось.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводилось. Пациенты, испытывающие головокружение, должны избегать управления автотранспортом или использования других механизмов.

Способ применения и дозы.

При применении в качестве монотерапии, в комбинации с метформином, в комбинации с тиазолидиндионом, в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной или в комбинации с инсулином (с метформином или без него) рекомендуемая суточная доза вилдаглиптина составляет 100 мг, которую разделяют на два приёма: 50 мг утром и 50 мг вечером.

При применении в составе двойной комбинации с сульфонилмочевиной рекомендуемая доза вилдаглиптина составляет 50 мг 1 раз в сутки утром. В этой группе пациентов вилдаглиптин в дозе 100 мг в сутки не был более эффективным, чем вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

При применении в комбинации с сульфонилмочевиной с целью снижения риска развития гипогликемии возможно применение низких доз сульфонилмочевины.

Превышать дозу препарата 100 мг не рекомендуется.

Если приём дозы препарата Глипвило был пропущен, его следует принять сразу, как только пациент вспомнит о пропущенном приёме. Удвоенную дозу препарата в тот же день принимать не следует.

Безопасность и эффективность вилдаглиптина в составе тройной пероральной терапии в комбинации с метформином и тиазолидиндионом не установлены.

Отдельные группы пациентов

Дозирование для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет)

Для пациентов в возрасте от 65 лет нет необходимости изменять дозировку.

Дозирование для пациентов с нарушением функции печени или почек

Препарат Глипвило не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции печени, включая пациентов, у которых до начала лечения уровень АЛТ или АСТ в 3 раза превышал ВНГ.

Для пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) нет необходимости в коррекции дозировки препарата Глипвило. Пациентам с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек или с ХПН рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг один раз в сутки.

Способ применения

Для перорального применения.

Препарат Глипвило можно применять независимо от приёма пищи.

Дети.

Детям и подросткам в возрасте до 18 лет применение препарата Глипвило не рекомендуется в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Информация о передозировке вилдаглиптином ограничена.

Симптомы

Информация о возможных симптомах передозировки была получена в ходе исследования переносимости повышения дозы с участием здоровых добровольцев, которые получали вилдаглиптин в течение 10 дней. При дозировке 400 мг наблюдались три случая возникновения боли в мышцах, а также несколько случаев лёгкой и кратковременной парестезии, лихорадки, развития отёков и временного повышения уровней липазы. При дозировке 600 мг у одного из добровольцев возник отёк ног и рук, значительное повышение уровня фосфокреатинкиназы (ФКК), сопровождавшееся повышением уровней АСТ, С-реактивного белка и миоглобина. У трёх добровольцев этой группы развился отёк обеих ног, в двух случаях сопровождавшийся парестезией. Все симптомы и нарушения лабораторных показателей исчезали после прекращения применения исследуемого препарата.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется проводить поддерживающую терапию. Вилдаглиптин не выводится путём гемодиализа, однако большинство метаболитов гидролиза (LAY 151) можно удалить с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

По результатам двойных слепых плацебо-контролируемых исследований продолжительностью не менее 12 недель с участием в общей сложности 5451 пациента, принимавших вилдаглиптин в суточной дозе 100 мг (по 50 мг 2 раза в сутки), были получены данные по безопасности применения препарата. Из этих пациентов 4662 пациента получали вилдаглиптин в качестве монотерапии, 829 пациентов получали плацебо.

Большинство побочных реакций, возникавших во время клинических исследований, были легкими по характеру и носили временный характер, не требуя прекращения лечения. Связи между развитием побочных реакций и возрастом или расой пациентов, продолжительностью приема препарата или суточной дозой выявлено не было.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе двойных слепых исследований у пациентов, принимавших вилдаглиптин в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии, указаны ниже для каждого показания по классу системы органов и абсолютной частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, ≤ 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой объединённой по частоте группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 100 мг в сутки в качестве монотерапии, в ходе проведения двойных слепых исследований

Таблица 1

Описание отдельных побочных реакций.

Нарушения функции печени

Сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (включая гепатит). Такие случаи протекали бессимптомно, без клинических последствий, и функция печени восстанавливалась после прекращения лечения. По данным контролируемых исследований монотерапии и комбинированной терапии продолжительностью до 24 недель, частота повышения уровня АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН (классифицируется как наличие, по крайней мере, при двух последовательных измерениях или во время последнего визита на лечение) составляла 0,2 % для вилдаглиптина 50 мг один раз в сутки, 0,3 % для вилдаглиптина 50 мг два раза в сутки и 0,2 % для всех препаратов сравнения. Такие повышения уровней трансаминаз были бессимптомными, не прогрессирующими по характеру и не связанными с холестазом и желтухой.

Ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях ангионевротического отека при применении вилдаглиптина с такой же частотой, как и в контрольной группе. Было зарегистрировано больше случаев, когда вилдаглиптин назначали в комбинации с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Большинство случаев были легкими и исчезали при продолжении применения вилдаглиптина.

Гипогликемия

В сравнительных контролируемых исследованиях монотерапии случаи гипогликемии, которые были нечасткими, наблюдались у 0,4 % пациентов, получавших лечение вилдаглиптином в качестве монотерапии, по сравнению с 0,2 % пациентов в группе активного препарата сравнения или плацебо. О тяжелых или серьезных случаях гипогликемии не сообщалось.

Гипогликемия возникала у 1 % пациентов при применении вилдаглиптина в качестве дополнения к метформину и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. Гипогликемия возникала у 0,6 % пациентов при применении пиоглитазона в дополнение к вилдаглиптину и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Гипогликемия возникала у 1,2 % пациентов при применении сульфонилмочевины, получавших вилдаглиптин, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо.

При применении сульфонилмочевины и метформина гипогликемия возникла у 5,1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов, принимавших вилдаглиптин в комбинации с инсулином, частота гипогликемии составляла 14 % для вилдаглиптина и 16 % для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года

Условия хранения. Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 15 таблеток в блистере, по 2 или 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.