ГЛИПТАР

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГЛИПТАР® (GLIPTAR)

Состав:

действующее вещество: вилдаглиптин (vildagliptin);

1 таблетка содержит вилдаглиптина 50 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки от белого до светло-желтого цвета, круглой формы с плоской поверхностью, с риской.

Фармакотерапевтическая группа. Гипогликемические лекарственные средства, за исключением инсулинов. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Вилдаглиптин.

Код АТХ A10BH02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вилдаглиптин относится к классу веществ, усиливающих функцию бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы; он является мощным и селективным ингибитором дипептидилпептидазы-4 (DPP-4).

Механизм действия

Применение вилдаглиптина приводит к быстрому и полному подавлению активности DPP-4. Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином вызывает повышение эндогенного уровня инкретиновых гормонов ГПП-1 (глюкагоноподобного пептида-1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного пептида) как натощак, так и после приёма пищи.

Фармакодинамические эффекты

В результате повышения эндогенных уровней этих инкретиновых гормонов вилдаглиптин улучшает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что приводит к усилению глюкозозависимой секреции инсулина. Лечение пациентов с диабетом 2 типа препаратом в дозах от 50 до 100 мг в сутки значительно улучшало показатели функции бета-клеток, включая HOMA-β (гомеостатическую модель оценки функции β-клеток), соотношение проинсулина к инсулину и параметры чувствительности бета-клеток при многократном проведении теста толерантности к глюкозе. У пациентов без сахарного диабета (с нормальным уровнем глюкозы в крови) вилдаглиптин не вызывает стимуляции секреции инсулина или снижения уровня глюкозы.

В результате повышения эндогенных уровней ГПП-1 вилдаглиптин также усиливает чувствительность альфа-клеток к глюкозе, что приводит к увеличению глюкозозависимой секреции глюкагона. Значительное увеличение соотношения инсулин/глюкагон при гипергликемии, вызванной повышенными уровнями инкретиновых гормонов, приводит к снижению продукции глюкозы как натощак, так и после приёма пищи, что обуславливает гипогликемический эффект.

Известное влияние повышенного уровня ГПП-1, заключающееся в замедлении эвакуации содержимого желудка, не наблюдается при лечении вилдаглиптином.

Клиническая эффективность и безопасность

Более 15000 пациентов с сахарным диабетом 2 типа приняли участие в двойных слепых плацебо- или активно-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью более 2 лет. В этих исследованиях вилдаглиптин применяли более чем 9000 пациентам в суточных дозах 50 мг 1 раз в день, 50 мг 2 раза в день или 100 мг 1 раз в день. Более 5000 мужчин и более 4000 женщин применяли вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз в день или 100 мг в сутки. Более 1900 пациентов, принимавших вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз в день или 100 мг в сутки, были в возрасте ≥ 65 лет. В этих исследованиях вилдаглиптин применяли как монотерапию пациентам с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавшим лекарственные препараты, или в составе комбинированной терапии у пациентов, течение диабета которых не контролировалось другими антидиабетическими средствами.

В целом вилдаглиптин улучшал гликемический контроль как при монотерапии, так и в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной и тиазолидиндионом, что подтверждается клинически значимым снижением HbA1c от исходного уровня в конечной точке исследования (см. таблицу).

В клинических исследованиях величина снижения HbA1c при применении вилдаглиптина была больше у пациентов с более высоким исходным уровнем HbA1c.

В 52-недельном двойном слепом контролируемом исследовании вилдаглиптин (50 мг 2 раза в день) снизил исходный уровень HbA1c на -1 % по сравнению с -1,6 % для метформина (с титрованием до 2 г в сутки); статистически не меньшая эффективность не была достигнута. У пациентов, получавших вилдаглиптин, отмечалась значительно более низкая частота желудочно-кишечных побочных реакций по сравнению с пациентами, получавшими метформин.

В 24-недельном двойном слепом контролируемом исследовании вилдаглиптин (50 мг 2 раза в день) сравнивали с росиглитазоном (8 мг 1 раз в день). Среднее снижение составило -1,20 % для вилдаглиптина и -1,48 % для росиглитазона у пациентов со средним исходным уровнем HbA1c 8,7 %. У пациентов, получавших росиглитазон, наблюдалось среднее увеличение массы тела (+1,6 кг), в то время как у пациентов, получавших вилдаглиптин, увеличение массы тела не отмечалось (-0,3 кг). Частота периферических отёков была ниже в группе вилдаглиптина по сравнению с группой росиглитазона (2,1 % против 4,1 % соответственно).

В клиническом исследовании продолжительностью 2 года вилдаглиптин (50 мг 2 раза в день) сравнивали с гликлазидом (до 320 мг в сутки). Через 2 года среднее снижение уровня HbA1c составило -0,5 % для вилдаглиптина и -0,6 % для гликлазида от среднего исходного уровня HbA1c 8,6 %. Статистически не меньшая эффективность не была достигнута.

Вилдаглиптин ассоциировался с меньшим количеством гипогликемических явлений (0,7 %), чем гликлазид (1,7 %).

В 24-недельном исследовании вилдаглиптин (50 мг 2 раза в день) сравнивали с пиоглитазоном (30 мг 1 раз в день) у пациентов, у которых адекватный контроль гликемии не был достигнут при помощи метформина (средняя суточная доза: 2020 мг). Среднее снижение от исходного уровня HbA1c 8,4 % составило -0,9 % при добавлении вилдаглиптина к метформину и -1,0 % при добавлении пиоглитазона к метформину. Среднее увеличение массы тела на +1,9 кг наблюдалось у пациентов, получавших пиоглитазон в комбинации с метформином, по сравнению с +0,3 кг у пациентов, получавших вилдаглиптин в комбинации с метформином.

В клиническом исследовании продолжительностью 2 года вилдаглиптин (50 мг 2 раза в день) сравнивали с глимепиридом (до 6 мг в сутки — средняя доза через 2 года: 4,6 мг) у пациентов, получавших метформин (средняя суточная доза: 1894 мг). Через 1 год среднее снижение уровня HbA1c составило -0,4 % при добавлении вилдаглиптина к метформину и -0,5 % при добавлении глимепирида к метформину от среднего исходного уровня HbA1c 7,3 %. Изменение массы тела при применении вилдаглиптина составило -0,2 кг против +1,6 кг при применении глимепирида. Частота возникновения гипогликемии была значительно ниже в группе вилдаглиптина (1,7 %), чем в группе глимепирида (16,2 %). В конечной точке исследования (2 года) уровень HbA1c был сопоставим с исходными значениями в обеих группах лечения, а изменения массы тела и различия по гипогликемии сохранялись.

В 52-недельном исследовании вилдаглиптин (50 мг 2 раза в день) сравнивали с гликлазидом (средняя суточная доза: 229,5 мг) у пациентов, у которых адекватный контроль гликемии не был достигнут при помощи метформина (исходная доза метформина составляла 1928 мг в сутки). Через 1 год среднее снижение уровня HbA1c составило -0,81 % при добавлении вилдаглиптина к метформину (средний исходный уровень HbA1c 8,4 %) и -0,85 % при добавлении гликлазида к метформину (средний исходный уровень HbA1c 8,5 %); статистически была достигнута не меньшая эффективность (95 % ДИ -0,11–0,20). Изменение массы тела при применении вилдаглиптина составило +0,1 кг по сравнению с увеличением массы тела на +1,4 кг при применении гликлазида.

В 24-недельном исследовании оценивали эффективность фиксированной комбинации вилдаглиптина и метформина (с постепенным титрованием до дозы 50 мг/500 мг 2 раза в день или 50 мг/1000 мг 2 раза в день) как начальной терапии у пациентов, ранее не принимавших препараты. Вилдаглиптин/метформин 50 мг/1000 мг 2 раза в день снижал уровень HbA1c на -1,82 %, вилдаглиптин/метформин 50 мг/500 мг 2 раза в день — на -1,61 %, метформин 1000 мг 2 раза в день — на -1,36 % и вилдаглиптин 50 мг 2 раза в день — на -1,09 % от среднего исходного уровня HbA1c 8,6 %.

Снижение уровня HbA1c, наблюдавшееся у пациентов с исходным уровнем ≥10,0 %, было больше.

Было проведено 24-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффекта лечения вилдаглиптином в дозе 50 мг 1 раз в день по сравнению с плацебо у 515 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и умеренной (N = 294) или тяжёлой (N = 221) почечной недостаточностью. 68,8 % и 80,5 % пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью соответственно получали инсулин (средняя суточная доза 56 и 51,6 единиц соответственно) в начале исследования. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью вилдаглиптин значительно снижал уровень HbA1c по сравнению с плацебо (разница -0,53 %) от среднего исходного уровня 7,9 %. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью вилдаглиптин значительно снижал уровень HbA1c по сравнению с плацебо (разница -0,56 %) от среднего исходного уровня 7,7 %.

24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 318 пациентов для оценки эффективности и безопасности вилдаглиптина (50 мг 2 раза в день) в комбинации с метформином (≥1500 мг в сутки) и глимепиридом (≥ 4 мг в сутки). Вилдаглиптин в комбинации с метформином и глимепиридом значительно снижал уровень HbA1c по сравнению с плацебо. Скорректированное по плацебо среднее снижение от среднего исходного уровня HbA1c 8,8 % составило -0,76 %.

Было проведено 24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 449 пациентов для оценки эффективности и безопасности вилдаглиптина (50 мг 2 раза в день) в комбинации со стабильной дозой базального или премиксованного инсулина (средняя суточная доза — 41 единица) с одновременным применением метформина (N = 276) или без сопутствующего применения метформина (N = 173). Вилдаглиптин в комбинации с инсулином значительно снижал уровень HbA1c по сравнению с плацебо. В общей популяции скорректированное по плацебо среднее снижение от среднего исходного уровня HbA1c 8,8 % составило -0,72 %. В подгруппах, получавших инсулин с сопутствующим приёмом метформина или без него, среднее снижение уровня HbA1c, скорректированное по плацебо, составило -0,63 % и -0,84 % соответственно. Частота возникновения гипогликемии в общей популяции составила 8,4 % и 7,2 % в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно. У пациентов, получавших вилдаглиптин, не наблюдалось увеличение массы тела (+0,2 кг), а у пациентов, получавших плацебо, наблюдалось снижение массы тела (-0,7 кг).

В другом 24-недельном исследовании с участием пациентов с запущенным сахарным диабетом 2 типа, который недостаточно контролировался инсулином (короткого и длительного действия, средняя доза инсулина 80 МЕ/сутки), среднее снижение уровня HbA1c при добавлении вилдаглиптина (50 мг 2 раза в день) к инсулину было статистически значимым по сравнению с плацебо плюс инсулин (0,5 % против 0,2 %). Частота возникновения гипогликемии была ниже в группе вилдаглиптина, чем в группе плацебо (22,9 % против 29,6 %).

Было проведено 52-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хронической сердечной недостаточностью (функциональный класс I–III по NYHA) для оценки эффекта вилдаглиптина 50 мг 2 раза в день (N = 128) по сравнению с плацебо (N = 126) на фракцию выброса левого желудочка.

Применение вилдаглиптина не было связано с изменениями функции левого желудочка или ухудшением имеющейся ХСН. В целом оценённые сердечно-сосудистые события были сбалансированы. У пациентов с сердечной недостаточностью III класса NYHA, получавших вилдаглиптин, наблюдалось больше сердечных событий по сравнению с плацебо. Однако существовал дисбаланс исходного сердечно-сосудистого риска в пользу плацебо, а количество событий было низким, что не позволяет сделать окончательные выводы. Вилдаглиптин значительно снизил уровень HbA1c по сравнению с плацебо (разница 0,6 %) от среднего исходного уровня 7,8 % на 16-й неделе. В подгруппе с классом III по NYHA снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо было меньше (разница 0,3 %), но этот вывод ограничен небольшим количеством пациентов (n = 44). Частота возникновения гипогликемии в общей популяции составила 4,7 % и 5,6 % в группах вилдаглиптина и плацебо соответственно.

Пятилетнее многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование (VERIFY) было проведено с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки эффекта ранней комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином (N = 998) по сравнению со стандартной начальной монотерапией метформином с последующим добавлением вилдаглиптина (группа последовательного лечения) (N = 1003) у впервые диагностированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Комбинированная схема вилдаглиптина 50 мг 2 раза в день с метформином привела к статистически и клинически значимому относительному снижению риска «времени до подтверждённой неэффективности начальной терапии» (значение HbA1c ≥7 %) по сравнению с монотерапией метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших лечение, в течение 5-летнего исследования (HR [95 % ДИ]: 0,51 [0,45; 0,58]; p < 0,001). Частота неэффективности начальной терапии (значение HbA1c ≥7 %) составила 429 (43,6 %) пациентов в группе комбинированного лечения и 614 (62,1 %) пациентов в группе последовательного лечения.

Сердечно-сосудистый риск

Проведён метаанализ независимо и проспективно оценённых сердечно-сосудистых событий из 37 клинических исследований монотерапии и комбинированной терапии III и IV фазы продолжительностью более 2 лет (средняя экспозиция 50 недель для вилдаглиптина и 49 недель для препаратов сравнения), который показал, что лечение вилдаглиптином не ассоциировалось с увеличением сердечно-сосудистого риска по сравнению с препаратами сравнения. Общая конечная точка оценённых серьёзных сердечно-сосудистых событий (MACE), включающая острый инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистую смерть, была сопоставима для вилдаглиптина по сравнению с комбинированным активным контролем и плацебо [коэффициент риска Мантеля – Генцеля (M-H RR) 0,82 (95 % ДИ 0,61–1,11)]. MACE возник у 83 из 9599 (0,86 %) пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 85 из 7102 (1,20 %) пациентов, получавших препарат сравнения. Оценка каждого отдельного компонента MACE не показала повышенного риска (сопоставимый M-H RR). Подтверждённые случаи сердечной недостаточности (СН), определённые как СН, требующая госпитализации, или новое начало СН, были зарегистрированы у 41 (0,43 %) пациента, получавшего вилдаглиптин, и у 32 (0,45 %) пациентов, получавших препарат сравнения, с M-H RR 1,08 (95 % ДИ 0,68–1,70).

Основные результаты эффективности вилдаглиптина в плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии и в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (популяция ITT первичной эффективности)

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований вилдаглиптина во всех подгруппах педиатрической популяции с сахарным диабетом 2 типа (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно информации об использовании в педиатрии).

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается, причем Cmax наблюдается через 1,7 часа. Одновременный прием с пищей незначительно задерживает время достижения Cmax в плазме крови — до 2,5 часов, но не влияет на общую экспозицию (AUC). Применение вилдаглиптина с пищей приводит к снижению максимальной концентрации Cmax (на 19 %). Несмотря на это, величина изменений не является клинически значимой, поэтому Глиптар® можно принимать независимо от приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет 85 %.

Распределение. Коэффициент связывания вилдаглиптина с белками плазмы крови низкий (9,3 %); вилдаглиптин равномерно распределяется между плазмой крови и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина на стадии плато после внутривенного введения (Vss) составляет 71 литр, что указывает на экстраваскулярное распределение.

Метаболизм. Метаболизм является основным путем выведения вилдаглиптина у человека, составляя 69 % принятой дозы. Основной метаболит, LAY151, является фармакологически неактивным и представляет собой продукт гидролиза циано-составляющей, составляющий 57 % дозы, а также сопровождается глюкуронидным (BQS867) и амидным гидролизом (4 % дозы). Данные, полученные в ходе исследования in vitro в микросомах почек человека, указывают на то, что почки могут быть одним из основных органов, способствующих гидролизу вилдаглиптина до его основного неактивного метаболита LAY151. DPP-4 частично участвует в гидролизе вилдаглиптина, что было подтверждено исследованием in vivo у крыс с дефицитом DPP-4.

Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами цитохрома Р450 в таком объеме, который можно определить. Таким образом, не ожидается, что одновременный прием лекарственных средств, таких как ингибиторы и/или индукторы CYP450, будет влиять на метаболический клиренс вилдаглиптина. Исследования in vitro показали, что вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует ферменты цитохрома Р450. Следовательно, вилдаглиптин, вероятно, не влияет на метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 3A4/5.

Выведение. После перорального приема [14С]-вилдаглиптина около 85 % дозы выводится с мочой и 15 % дозы — с калом. Почечное выведение неизмененного вилдаглиптина составляет 23 % перорально принятой дозы. После внутривенного введения здоровым добровольцам общий плазменный и почечный клиренс вилдаглиптина составляет 41 л в час и 13 л в час соответственно. Средний период полувыведения после внутривенного введения составляет около 2 часов. Период полувыведения после перорального приема составляет около 3 часов.

Линейность/нелинейность. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) вилдаглиптина и площадь под кривой «концентрация в плазме/время» (AUC) увеличиваются почти пропорционально дозе во всем диапазоне терапевтических дозировок.

Отдельные группы пациентов

Пол. Не наблюдалось никаких различий в фармакокинетике препарата у здоровых добровольцев мужского и женского пола разного возраста и с разным индексом массы тела (ИМТ). Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином не зависит от пола пациента.

Заболевания печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику вилдаглиптина изучалось у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени по классификации Чайлда — Пью (от 6 для незначительных до 12 для тяжелых нарушений) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Экспозиция вилдаглиптина после приема однократной дозы у пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени была снижена (на 20 % и 8 % соответственно), тогда как экспозиция вилдаглиптина у пациентов с тяжелыми нарушениями увеличивалась на 22 %. Максимальное изменение (увеличение или уменьшение) экспозиции вилдаглиптина составляло около 30 %, что не считается клинически значимым. Не было выявлено зависимости между тяжестью нарушения функции печени и изменениями экспозиции вилдаглиптина.

Заболевания почек. Открытое исследование с многократным применением препарата проводилось с целью оценки фармакокинетики низших терапевтических доз вилдаглиптина (50 мг один раз в сутки) у пациентов с различной степенью хронического нарушения функции почек, определяемой по клиренсу креатинина (легкое нарушение функции почек — от 50 до < 80 мл/мин, умеренное нарушение функции почек — от 30 до < 50 мл/мин и тяжелое нарушение функции почек — < 30 мл/мин), по сравнению с контрольной группой участников исследования с нормальной функцией почек.

У пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек AUC вилдаглиптина увеличивалась по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Показатели AUC метаболитов LAY151 и BQS867 увеличивались в среднем примерно в 1,5, 3 и 7 раз у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек соответственно. Некоторые данные у пациентов с почечной недостаточностью в терминальной стадии (ПНТС) показывают, что экспозиция вилдаглиптина схожа с экспозицией препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Концентрации LAY151 были примерно в 2–3 раза выше, чем у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Вилдаглиптин выводился из организма посредством гемодиализа в ограниченном количестве (3 % за 3–4-часовой гемодиализ, начатый через 4 часа после применения препарата).

Пациенты пожилого возраста. У здоровых пациентов (возрастом от 70 лет) общая экспозиция вилдаглиптина (100 мг один раз в сутки) увеличивалась на 32 %, а максимальная концентрация в плазме крови — на 18 % по сравнению с более молодыми здоровыми добровольцами (возрастом от 18 до 40 лет).

Эти изменения, однако, не считаются клинически значимыми. Ингибирование DPP-4 вилдаглиптином не зависит от возраста пациентов в исследованных возрастных группах.

Раса. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что расовая принадлежность не оказывает значимого влияния на фармакокинетику вилдаглиптина.

Клинические характеристики

Показания

Вилдаглиптин показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии у взрослых с сахарным диабетом 2 типа:

• в качестве монотерапии у пациентов, которым применение метформина нежелательно из-за противопоказаний или непереносимости;
• в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета, включая инсулин, когда они не обеспечивают адекватного контроля гликемии (для имеющихся данных о различных комбинациях см. разделы «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Противопоказания

Известная гиперчувствительность к вилдаглиптину или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вилдаглиптин имеет низкий потенциал взаимодействия с другими препаратами. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом фермента цитохрома Р450 (CYP) и не является ингибитором или индуктором ферментов CYP450, его взаимодействие с другими препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами этих ферментов, маловероятно.

Комбинация с пиоглитазоном, метформином и глибуритом

Результаты исследований, проведённых с этими пероральными гипогликемическими средствами, не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Дигоксин (субстрат Р-гликопротеина), варфарин (субстрат CYP2C9)

Клинические исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев, не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Однако это не было подтверждено в целевой популяции.

Комбинация с амлодипином, рамиприлом, валсартаном или симвастатином

Исследования лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев были проведены с амлодипином, рамиприлом, валсартаном и симвастатином. В ходе этих исследований при одновременном применении указанных препаратов с вилдаглиптином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Комбинация с ингибиторами АПФ

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [АПФ], возможен повышенный риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и в случае с другими пероральными гипогликемическими лекарственными средствами, некоторые активные вещества, включая тиазиды, кортикостероиды, препараты гормонов щитовидной железы и симпатомиметики, могут ослаблять гипогликемическое действие вилдаглиптина.

Особенности применения

При лечении диабета необходимо всегда соблюдать низкокалорийную диету и контролировать вес. Важна регулярная физическая активность. Рекомендации целесообразны не только при начальной терапии диабета, но и в качестве дополнения к медикаментозному лечению.

Глиптар® не является заменителем инсулина для инсулинозависимых пациентов. Препарат не следует применять для лечения пациентов с диабетом типа I или диабетическим кетоацидозом.

Нарушения функции почек

Опыт применения препарата для лечения пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек, а также пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) на гемодиализе ограничен. Поэтому применение лекарственного средства Глиптар® не рекомендуется этим группам пациентов.

Нарушения функции печени

Глиптар® не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции печени, включая пациентов, у которых до лечения уровень АЛТ (аланинаминотрансферазы) или АСТ (аспартатаминотрансферазы) превышал верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.

Клиренс креатинина следует проверять до начала лечения и регулярно во время терапии.

Контроль уровней ферментов печени

Редко сообщалось о нарушениях функции печени (включая гепатит). В таких случаях течение осложнения у пациентов было преимущественно бессимптомным, без клинических последствий, а показатели тестов функции печени (ТФП) после прекращения лечения возвращались к нормальным значениям. Перед началом лечения препаратом Глиптар® необходимо провести ТФП с целью определения у пациента исходных показателей. Необходимо проводить мониторинг результатов ТФП во время лечения препаратом в течение первого года терапии с интервалом один раз в три-четыре месяца, а также периодически позже.

У пациентов, у которых наблюдались повышенные уровни трансаминаз, следует проводить повторный мониторинг функции печени для подтверждения результатов, а также дальнейший мониторинг с частым проведением тестов функции печени, пока нарушенные уровни не вернутся к нормальным показателям. Если повышение уровня АЛТ или АСТ составляет 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, рекомендуется прекратить лечение препаратом Глиптар®. Пациенты, у которых появились желтуха или другие признаки нарушения функции печени, должны прекратить применение лекарственного средства Глиптар®. После прекращения лечения препаратом и нормализации результатов ТФП возобновлять лечение вилдаглиптином не следует.

Сердечная недостаточность

Клиническое исследование применения вилдаглиптина пациентам с сердечной недостаточностью I–III функциональных классов по классификации NYHA (функциональная классификация хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов) показало, что лечение вилдаглиптином не связано с изменением функции левого желудочка или ухудшением имеющейся застойной сердечной недостаточности. Клинический опыт применения пациентам с сердечной недостаточностью III функционального класса по классификации NYHA по-прежнему ограничен, а результаты — неубедительны.

Опыт применения вилдаглиптина в ходе клинических исследований пациентам с сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA отсутствует, поэтому применять препарат этим пациентам не рекомендуется.

Расстройства со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях сообщалось о случаях поражения кожи, включая образование пузырей и язв на конечностях у обезьян. Хотя в ходе клинических исследований не было отмечено увеличения частоты поражения кожи, опыт относительно осложнений со стороны кожи у пациентов с сахарным диабетом ограничен.

Кроме того, в постмаркетинговый период применения препарата сообщалось о случаях буллезного и эксфолиативного поражения кожи.

Таким образом, в соответствии со стандартным уходом за пациентами с сахарным диабетом рекомендуется наблюдение с целью выявления нарушений со стороны кожи, таких как образование пузырей или язв.

Панкреатит

Применение лекарственного средства Глиптар® связано с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. Следует соблюдать осторожность у пациентов с анамнезом острого панкреатита.

При подозрении на развитие панкреатита применение лекарственного средства Глиптар® следует прекратить. При подтверждении диагноза острый панкреатит возобновлять применение лекарственного средства Глиптар® не следует.

Гипогликемия

Известно, что применение сульфонилмочевины приводит к развитию гипогликемии. Пациенты, получающие Глиптар® в комбинации с сульфонилмочевиной, могут быть склонны к развитию гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии возможно применение более низких доз сульфонилмочевины.

Другие

В состав лекарственного средства Глиптар®, таблетки, входит лактоза. Пациентам с редкими наследственными состояниями: непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы и галактозы — Глиптар® противопоказан.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (менее 23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

На данный момент отсутствуют соответствующие исследования применения вилдаглиптина у беременных женщин.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при применении высоких доз препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с отсутствием данных вилдаглиптин не следует применять во время беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли вилдаглиптин в грудное молоко. Исследования на животных выявили наличие вилдаглиптина в молоке животных. Глиптар® не следует назначать женщинам, которые кормят грудью.

Фертильность

Исследований влияния лекарственного средства Глиптар® на фертильность человека не проводилось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Исследований влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводилось. Пациенты, испытывающие головокружение, не должны управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Взрослые

При применении в качестве монотерапии, в комбинации с метформином, в комбинации с тиазолидиндионом, в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной или в комбинации с инсулином (с или без метформина) рекомендуемая суточная доза вилдаглиптина составляет 100 мг, которую назначают в виде одной дозы 50 мг утром и одной дозы 50 мг вечером.

При применении в двойной комбинации с производными сульфонилмочевины рекомендуемая доза вилдаглиптина составляет 50 мг один раз в сутки утром. В этой популяции пациентов вилдаглиптин в дозе 100 мг в сутки не был более эффективным, чем вилдаглиптин 50 мг один раз в сутки.

При применении в комбинации с производными сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии возможно применение меньших доз сульфонилмочевины.

Дозы выше 100 мг не рекомендуются.

Если дозу лекарственного средства Глиптар® пропущено, её следует принять, как только пациент вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в один день.

Безопасность и эффективность вилдаглиптина в качестве тройной пероральной терапии в комбинации с метформином и тиазолидиндионом не установлены.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) коррекция дозы лекарственного средства Глиптар® не требуется. Для пациентов со среднетяжёлыми или тяжёлыми нарушениями функции почек или с почечной недостаточностью в терминальной стадии (ПНТС) рекомендуемая доза препарата составляет 50 мг один раз в сутки (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Лекарственное средство Глиптар® не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции печени, включая пациентов, у которых до лечения уровень АЛТ или АСТ превышал верхнюю границу нормы в 3 раза (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Способ применения

Для перорального применения

Лекарственное средство Глиптар® можно применять независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Детям и подросткам в возрасте до 18 лет применение лекарственного средства Глиптар® не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности (см. раздел «Фармакодинамика»).

Передозировка

Информация о передозировке лекарственного средства Глиптар® ограничена.

Симптомы

Данные о возможных симптомах передозировки были получены в ходе исследования переносимости повышения дозы с участием здоровых добровольцев, принимавших вилдаглиптин в течение 10 дней. При дозировке 400 мг наблюдались три случая мышечной боли, а также несколько случаев лёгкой и кратковременной парестезии, лихорадки, развития отёков и временного повышения уровня липазы. При дозировке 600 мг у одного из добровольцев возник отёк ног и рук, значительное повышение уровня фосфокреатинкиназы (ФКК), сопровождавшееся повышением уровня АСТ, С-реактивного белка и миоглобина. У трёх добровольцев этой группы наблюдался отёк обеих ног, который в двух случаях сопровождался парестезией. Все симптомы и нарушения лабораторных показателей исчезали после прекращения приёма исследуемого препарата.

Лечение

При передозировке рекомендуется проводить поддерживающую терапию. Вилдаглиптин не выводится при гемодиализе, однако большинство метаболитов гидролиза (LAY 151) можно удалить с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью не менее 12 недель данные о безопасности были получены от 5451 пациента, получавшего вилдаглиптин в суточной дозе 100 мг (50 мг 2 раза в сутки). Из этих пациентов 4622 пациента применяли вилдаглиптин в качестве монотерапии, а 829 пациентов получали плацебо.

Большинство побочных реакций, возникавших при приеме вилдаглиптина, были легкими по характеру и носили временный характер, не требуя прекращения лечения. Связи между развитием побочных реакций и возрастом или расой пациента, продолжительностью приема препарата или суточной дозой не выявлено. Отмечалась гипогликемия у пациентов, получавших вилдаглиптин одновременно с производными сульфонилмочевины и инсулином. Сообщалось о риске острого панкреатита при применении вилдаглиптина (см. раздел «Особенности применения»).

Все побочные реакции приведены по системе классов органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто – назофарингит; часто – инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: нечасто – гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, тремор, головная боль.

Со стороны органов зрения: часто – помутнение зрения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, боль в животе, в том числе в верхней части, рвота; нечасто – метеоризм; редко – панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна* – гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – гипергидроз, сыпь, зуд, дерматит; нечасто – крапивница; частота неизвестна* – эксфолиативные и буллезные поражения кожи, включая буллезный пемфигоид, кожный васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – артралгия, миалгия.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: нечасто – эректильная дисфункция.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто – астения, периферические отеки; нечасто – утомление, озноб, увеличение массы тела.

Лабораторные показатели: нечасто – нарушения показателей функции печени.

*На основании постмаркетингового опыта.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения функции печени

Сообщалось о редких случаях нарушений функции печени (включая гепатит). В этих случаях пациенты, как правило, были бессимптомны и не имели клинических последствий, а функция печени нормализовалась после прекращения лечения. По данным контролируемых исследований монотерапии и комбинированной терапии продолжительностью до 24 недель частота повышения АЛТ или АСТ ≥ в 3 раза выше верхней границы нормы (классифицируется как наличие при минимум двух последовательных измерениях или во время последнего визита во время лечения) составляла 0,2 %, 0,3 % и 0,2 % для вилдаглиптина 50 мг 1 раз в сутки, вилдаглиптина 50 мг 2 раза в сутки и всех препаратов сравнения соответственно. Эти повышения трансаминаз, как правило, были бессимптомными, непрогрессирующими по характеру и не были связаны с холестазом или желтухой.

Ангионевротический отек

Отмечались редкие случаи ангионевротического отека при применении вилдаглиптина с такой же частотой, как и в контрольной группе. Сообщалось о большем количестве случаев, когда вилдаглиптин применялся в комбинации с ингибитором АПФ. Большинство явлений имели легкую степень тяжести и исчезали при длительном лечении вилдаглиптином.

Гипогликемия

Гипогликемия была нечастой при применении вилдаглиптина (0,4 %) в качестве монотерапии в сравнительных контролируемых исследованиях монотерапии с активным препаратом сравнения или плацебо (0,2 %). О тяжелых или серьезных случаях гипогликемии не сообщалось. При применении в качестве добавки к метформину гипогликемия возникала у 1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. После добавления пиоглитазона гипогликемия возникла у 0,6 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. После добавления производных сульфонилмочевины гипогликемия возникла у 1,2 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. После добавления сульфонилмочевины и метформина гипогликемия возникла у 5,1 % пациентов, получавших вилдаглиптин, и у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов, принимавших вилдаглиптин в комбинации с инсулином, частота гипогликемии составляла 14 % для вилдаглиптина и 16 % для плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. В оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Киевмедпрепарат».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.