ТАФНЕКСТ

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАФНЕКСТ (TAFNEXT)

Состав:

действующее вещество: тенофовира алафенамид;

1 таблетка содержит тенофовира алафенамида гемифумарата, эквивалентно тенофовиру алафенамиду 25 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; Opadry II pink 85F94172 (спирт поливиниловый (Е 1203), диоксид титана (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с надписью «Н» с одной стороны и «Т25» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05A F13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия. Тенофововира алафенамид — это фосфонамидный пропрепарат тенофовира (аналог 2'-дезоксиаденозин-монофосфата). Тенофововира алафенамид поступает в первичные гепатоциты путем пассивной диффузии и с участием транспортеров печеночного захвата OATP1B1 и OATP1B3. Тенофововира алафенамид в основном гидролизуется с образованием тенофовира под действием карбоксилэстеразы 1 в первичных гепатоцитах. Внутриклеточный тенофовир затем фосфорилируется до фармакологически активного метаболита — тенофовирового дифосфата. Тенофовировый дифосфат подавляет репликацию вируса гепатита В (ВГВ) путем включения в вирусную ДНК обратной транскриптазой ВГВ, что приводит к обрыву цепи ДНК.

Тенофовир обладает активностью, специфичной в отношении вируса гепатита В и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тенофовировый дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, включая митохондриальную ДНК-полимеразу γ. Данных о митохондриальной токсичности in vitro, основанных на нескольких анализах, включая анализ митохондриальной ДНК, не получено.

Противовирусная активность. Противовирусная активность тенофововира алафенамиду оценивалась в клетках HepG2 против панели клинических изолятов ВГВ, представляющих генотипы A–H. Значения EC50 (50 % эффективной концентрации) тенофововира алафенамиду колебались от 34,7 до 134,4 нМ, со средним общим значением EC50 86,6 нМ. Значение CC50 (50 % концентрация цитотоксичности) в клетках HepG2 составило > 44 400 нМ.

Резистентность. В объединенном анализе пациентов, получавших тенофововира алафенамид, анализ последовательностей проводился по парам исходных уровней и изолятов ВГВ у пациентов, переживших вирусологический прорыв (2 последовательных визита с ДНК ВГВ ≥ 69 МЕ/мл после достижения < 69 МЕ/мл, или увеличение ДНК ВГВ на 1,0 log10 или более от минимума), а также у пациентов с ДНК ВГВ ≥ 69 МЕ/мл на 96-й неделе или при раннем прекращении терапии на 24-й неделе или позже. В объединенном анализе пациентов, получавших тенофововира алафенамид, в исследованиях 108 и 110 на 48-й неделе (N = 20) и 96-й неделе (N = 72) в этих изолятах не было выявлено аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к тенофововира алафенамиду (генотипический и фенотипический анализы).

У пациентов с вирусологическим подавлением, получавших тенофововира алафенамид после перехода с терапии тенофововиром дизопроксилом в исследовании 4018 в течение 96 недель лечения тенофововира алафенамидом, у одного пациента в группе тенофововира алафенамид — тенофововира алафенамид наблюдался вирусологический спад (один визит с ДНК ВГВ ≥ 69 МЕ/мл), а у одного пациента в группе тенофововира дизопроксил — тенофововира алафенамид наблюдался вирусологический прорыв. В течение 96 недель лечения не было выявлено ни одной аминокислотной замены ВГВ, связанной с резистентностью к тенофововира алафенамиду или тенофововиру дизопроксилу.

В педиатрическом исследовании 1092 30 пациентов в возрасте от 12 до < 18 лет и 9 пациентов в возрасте от 6 до < 12 лет, получавших тенофововира алафенамид, соответствовали критериям для анализа резистентности на 24-й неделе. В течение 24 недель лечения не было выявлено ни одной аминокислотной замены ВГВ, связанной с резистентностью к тенофововира алафенамиду. На 48-й неделе 31 пациент в возрасте от 12 до < 18 лет и 12 пациентов в возрасте от 6 до < 12 лет соответствовали критериям для анализа резистентности (как группа тенофововира алафенамиду, так и плацебо перешли в группу тенофововира алафенамиду на 24-й неделе). В течение 48 недель лечения не было выявлено ни одной аминокислотной замены ВГВ, связанной с резистентностью к тенофововира алафенамиду.

Перекрестная резистентность. Противовирусная активность тенофововира алафенамиду оценивалась на панели изолятов, содержащих мутации нуклеоз(т)идных ингибиторов обратной транскриптазы, в клетках HepG2. Изоляты ВГВ, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с резистентностью к ламивудину, оставались чувствительными к тенофововира алафенамиду (< 2-кратное изменение EC50). Изоляты ВГВ, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V плюс rtT184G, rtS202G или rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, оставались чувствительными к тенофововира алафенамиду. Изоляты ВГВ, экспрессирующие одиночные замены rtA181T, rtA181V или rtN236T, связанные с резистентностью к адефовиру, оставались чувствительными к тенофововира алафенамиду; однако изолят ВГВ, экспрессирующий rtA181V плюс rtN236T, демонстрировал снижение чувствительности к тенофововира алафенамиду (3,7-кратное изменение EC50). Клиническая значимость этих замен неизвестна.

Изменения показателей минеральной плотности костной ткани

В исследованиях 108 и 110 тенофововира алафенамид ассоциировался с меньшим средним процентным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ; по данным рентгеновской абсорбциометрии бедра и поясничного отдела позвоночника [DXA]) по сравнению с тенофововиром дизопроксилом фумаратом после 96 недель лечения.

У пациентов, продолжавших слепое лечение после 96-й недели, среднее процентное изменение МПКТ в каждой группе на 144-й неделе было схожим с показателями на 96-й неделе. В открытой фазе обоих исследований среднее процентное изменение МПКТ с 96-й по 144-ю неделю у пациентов, продолжавших прием тенофововира алафенамиду, составило +0,4 % в поясничном отделе позвоночника и -0,3 % в тазобедренном суставе по сравнению с +2,0 % в поясничном отделе позвоночника и +0,9 % в тазобедренном суставе у пациентов, перешедших с тенофововира дизопроксилу на тенофововира алафенамид на 96-й неделе.

Изменения показателей функции почек

В исследованиях 108 и 110 тенофововира алафенамид ассоциировался с меньшими изменениями параметров почечной безопасности (меншими средними снижениями оцениваемого уровня ClCr по формуле Кокрофта-Гольта и меньшим средним процентным увеличением отношения ретинолсвязывающего белка в моче к креатинину и отношения бета-2-микроглобулина к креатинину) по сравнению с тенофововиром дизопроксилом фумаратом после 96 недель лечения.

У пациентов, продолжавших слепое лечение после 96-й недели в исследованиях 108 и 110, изменения лабораторных показателей функции почек по сравнению с исходным уровнем в каждой группе на 144-й неделе были схожи с таковыми на 96-й неделе. В открытой фазе исследований среднее (стандартное отклонение) изменение креатинина сыворотки крови с 96-й по 144-ю неделю составило +0,002 (0,0924) мг/дл у пациентов, продолжавших прием тенофововира алафенамиду, по сравнению с -0,018 (0,0691) мг/дл у пациентов, перешедших с тенофововира дизопроксилу на тенофововира алафенамид на 96-й неделе. В открытой фазе медиана изменения eGFR с 96-й по 144-ю неделю составила -1,2 мл/мин у пациентов, продолжавших прием тенофововира алафенамиду, по сравнению с +4,2 мл/мин у пациентов, перешедших с тенофововира дизопроксилу на тенофововира алафенамид на 96-й неделе.

Изменения в лабораторных анализах липидов

В объединенном анализе исследований 108 и 110 наблюдались медианные изменения липидных параметров натощак от исходного уровня до 96-й недели в обеих группах лечения. На 96-й неделе, в конце двойной слепой фазы, в группе тенофововира алафенамиду наблюдалось снижение медианы общего холестерина и ЛПВП натощак, а также повышение медианы прямого ЛПНП и триглицеридов натощак, тогда как группа тенофововира дизопроксилу продемонстрировала медианное снижение всех параметров.

В открытой фазе исследований 108 и 110, где пациенты перешли на открытое лечение тенофововира алафенамидом на 96-й неделе, липидные параметры на 144-й неделе у пациентов, продолжавших прием тенофововира алафенамиду, были схожи с показателями на 96-й неделе, тогда как медианное повышение общего холестерина натощак, прямого ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов наблюдалось у пациентов, перешедших с тенофововира дизопроксилу на тенофововира алафенамид на 96-й неделе. В открытой фазе медиана (Q1, Q3) изменения отношения общего холестерина к ЛПВП с 96-й по 144-ю неделю составила 0,0 (-0,2; 0,4) у пациентов, продолжавших прием тенофововира алафенамиду, и 0,2 (-0,2; 0,6) у пациентов, перешедших с тенофововира дизопроксилу на тенофововира алафенамид на 96-й неделе.

Взрослые пациенты с вирусологическим подавлением

Эффективность и безопасность тенофововира алафенамиду у взрослых пациентов с хроническим гепатитом В с вирусологическим подавлением основываются на 48-недельных данных исследования 4018 (N=243 для тенофововира алафенамиду; N=245 для тенофововира дизопроксилу), включая данные пациентов, участвовавших в открытой фазе исследования с 48-й по 96-ю неделю (N=235 продолжали прием тенофововира алафенамиду [TAF-TAF]; N=237 перешли с тенофововира дизопроксилу на тенофововира алафенамид на 48-й неделе [TDF-TAF]).

Тенофововира алафенамид не уступал тенофововиру дизопроксилу по доле пациентов с ДНК ВГВ ≥ 20 МЕ/мл на 48-й неделе по сравнению с тенофововиром дизопроксилом. Результаты лечения (ДНК ВГВ < 20 МЕ/мл при отсутствии = успех) на 48-й неделе между группами лечения были схожи в различных подгруппах по возрасту, полу, расе, исходному статусу HBeAg и АЛТ.

Изменения показателей МПКТ в исследовании пациентов с вирусологическим подавлением

Среднее процентное изменение МПКТ от исходного уровня до 48-й недели, оцененное по данным DXA, составило +1,7 % для тенофововира алафенамиду по сравнению с -0,1 % для тенофововира дизопроксилу в поясничном отделе позвоночника и +0,7 % по сравнению с -0,5 % в тазобедренном суставе. Снижение МПКТ более чем на 3 % в поясничном отделе позвоночника наблюдалось у 4 % пациентов, получавших тенофововира алафенамид, и у 17 % пациентов, получавших тенофововира дизопроксил, на 48-й неделе. Снижение МПКТ более чем на 3 % в тазобедренном суставе наблюдалось у 2 % пациентов, получавших тенофововира алафенамид, и у 12 % пациентов, получавших тенофововира дизопроксил, на 48-й неделе.

В открытой фазе исследования среднее процентное изменение МПКТ от исходного уровня до 96-й недели у пациентов, продолжавших прием тенофововира алафенамиду, составило +2,3 % в поясничном отделе позвоночника и +1,2 % в тазобедренном суставе по сравнению с +1,7 % в поясничном отделе позвоночника и +0,2 % в тазобедренном суставе у пациентов, перешедших с тенофововира дизопроксилу на тенофововира алафенамид на 48-й неделе.

Изменения показателей функции почек в исследовании пациентов с вирусологическим подавлением

Медиана изменения от исходного уровня до 48-й недели показателя СКФ по методу Кокрофта-Голта составила +2,2 мл/мин в группе тенофововира алафенамиду и -1,7 мл/мин у пациентов, получавших тенофововира дизопроксил. На 48-й неделе наблюдалось медианное увеличение уровня креатинина в сыворотке крови от исходного уровня у пациентов, рандомизированных для продолжения лечения тенофововиром дизопроксилом (0,01 мг/дл) по сравнению с медианным снижением от исходного уровня у пациентов, перешедших на тенофововира алафенамид (-0,01 мг/дл).

В открытой фазе исследования медиана изменения СКФ от исходного уровня до 96-й недели составила 1,6 мл/мин у пациентов, продолжавших прием тенофововира алафенамиду, по сравнению с +0,5 мл/мин у пациентов, перешедших с тенофововира дизопроксилу на тенофововира алафенамид на 48-й неделе. Медиана изменения креатинина сыворотки крови от исходного уровня до 96-й недели составила -0,02 мг/дл у пациентов, продолжавших прием тенофововира алафенамиду, по сравнению с -0,01 мг/дл у пациентов, перешедших с тенофововира дизопроксилу на тенофововира алафенамид на 48-й неделе.

Изменения в лабораторных анализах липидов в исследовании пациентов с вирусологическим подавлением

У взрослых с вирусологическим подавлением в исследовании 4018 изменения от исходного уровня общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов и отношения общего холестерина к ЛПВП на 48-й неделе были схожи с таковыми, наблюдавшимися в исследованиях 108 и 110 на 96-й неделе.

Нарушения функции почек и/или печени

В открытом исследовании (исследование 4035) с участием взрослых пациентов с хроническим гепатитом В с вирусологическим подавлением, перешедших на тенофововира алафенамид 25 мг, безопасность тенофововира алафенамиду оценивалась у 78 пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек (рассчитанный клиренс креатинина от 15 до 59 мл/мин по методу Кокрофта-Голта) и у 15 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (рассчитанный клиренс креатинина менее 15 мл/мин), получавших гемодиализ. Безопасность тенофововира алафенамиду, включая изменения функции почек, МПКТ и липидных параметров по сравнению с исходным уровнем, была схожа с таковой, наблюдавшейся в клинических испытаниях тенофововира алафенамиду у пациентов с компенсированным заболеванием печени, но без нарушения функции почек.

Педиатрическая популяция

В исследовании 1092 эффективность и безопасность тенофововира алафенамиду оценивали у пациентов, инфицированных ВГВ, ранее не получавших лечение, и пациентов, уже получавших лечение, в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг (когорта 1; N=47 тенофововира алафенамид, N=23 плацебо) и в возрасте от 6 до < 12 лет с массой тела ≥ 25 кг (когорта 2, группа 1; N=12 тенофововира алафенамид, N=6 плацебо). Данные о безопасности доступны до 96-й недели. Профиль безопасности тенофововира алафенамиду был схож с профилем безопасности у взрослых.

Изменения показателей МПКТ в исследовании педиатрических пациентов

Среди пациентов, получавших тенофововира алафенамид и плацебо, среднее процентное увеличение МПКТ от исходного уровня до 24-й недели составило +1,6 % (N=48) и +1,9 % (N=23) для поясничного отдела позвоночника и +1,9 % (N=50) и +2,0 % (N=23) для всего тела соответственно. На 24-й неделе средние изменения Z-показателей МПКТ от исходного уровня составили +0,01 и -0,07 для поясничного отдела позвоночника и -0,04 и -0,04 для всего тела в группах тенофововира алафенамиду и плацебо соответственно.

В открытой фазе исследования среднее процентное увеличение МПКТ поясничного отдела позвоночника и всего тела от исходного уровня до 48-й недели составило +3,8 % (N=52) и +3,0 % (N=54) у пациентов, продолжавших прием тенофововира алафенамиду, по сравнению с +2,8 % (N=27) и +3,7 % (N=27) у пациентов, перешедших с плацебо на тенофововира алафенамид на 24-й неделе соответственно. На 48-й неделе средние изменения Z-показателей МПКТ от исходного уровня для поясничного отдела позвоночника и всего тела составили -0,05 и -0,15 у пациентов, продолжавших прием тенофововира алафенамиду, по сравнению с -0,12 и -0,07 у пациентов, перешедших на тенофововира алафенамид соответственно. В открытой фазе исследования среднее процентное изменение показателей МПКТ поясничного отдела позвоночника и всего тела, а также Z-показателей МПКТ от исходного уровня до 96-й недели было схожим у пациентов, продолжавших прием тенофововира алафенамиду, по сравнению с пациентами, перешедшими с плацебо на тенофововира алафенамид.

Фармакокинетика

Абсорбция: после перорального приема тенофововира алафенамиду натощак у взрослых пациентов с хроническим гепатитом В пиковые концентрации в плазме тенофововира алафенамиду наблюдались примерно через 0,48 часа. По результатам популяционного фармакокинетического анализа фазы 3 у пациентов с хроническим гепатитом В средняя площадь под кривой (AUC0-24) тенофововира алафенамиду (N = 698) и тенофовира (N = 856) в стационарном состоянии составила 0,22 мкг•ч/мл и 0,32 мкг•ч/мл соответственно. Средняя Cmax тенофововира алафенамиду и тенофовира составила 0,18 и 0,02 мкг/мл соответственно. Прием однократной дозы тенофововира алафенамиду вместе с жирной пищей привел к увеличению экспозиции тенофововира алафенамиду на 65 %.

Распределение: связывание тенофововира алафенамиду с белками плазмы крови человека в образцах, собранных во время клинических исследований, составило около 80 %. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляет менее 0,7 % и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01–25 мкг/мл.

Биотрансформация: метаболизм является основным путем элиминации тенофововира алафенамиду у человека, составляя > 80 % от пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофововира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах и катепсином А в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. In vivo тенофововира алафенамид гидролизуется внутриклеточно с образованием тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита — тенофовирового дифосфата.

In vitro тенофововира алафенамид не метаболизируется CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофововира алафенамид минимально метаболизируется CYP3A4.

Выведение: почечная экскреция неповрежденного тенофововира алафенамиду является незначительным путем, при котором < 1 % дозы выводится с мочой. Тенофововира алафенамид выводится в основном после метаболизма до тенофовира. Средний период полувыведения тенофововира алафенамиду и тенофовира составляет 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками как путем клубочковой фильтрации, так и путем активной канальцевой секреции.

Линейность / нелинейность: экспозиция тенофововира алафенамиду пропорциональна дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика в специальных группах

Возраст, пол и этническая принадлежность: клинически значимых различий в фармакокинетике по возрасту или этнической принадлежности не выявлено. Различия в фармакокинетике по полу не считались клинически значимыми.

Нарушения функции печени: у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью общая концентрация в плазме крови тенофововира алафенамиду и тенофовира ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Концентрации несвязанного тенофововира алафенамиду при тяжелом нарушении функции печени и нормальной функции печени схожи.

Нарушения функции почек: клинически значимых различий в фармакокинетике тенофововира алафенамиду или тенофовира между здоровыми субъектами и пациентами с тяжелыми нарушениями функции почек (оценочный клиренс креатинина (КК) > 15, но < 30 мл/мин) в исследованиях тенофововира алафенамиду не наблюдалось. Экспозиция тенофовира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) (рассчитанный клиренс креатинина < 15 мл/мин), находящихся на хроническом гемодиализе, получавших тенофововира алафенамид (N = 5), была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофововира алафенамиду у пациентов с ТПН на хроническом гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не наблюдалось.

Педиатрическая популяция: фармакокинетику тенофововира алафенамиду и его метаболита тенофовира в стационарном состоянии оценивали у детей, инфицированных ВГВ, в возрасте от 12 до < 18 лет с массой тела ≥ 35 кг и в возрасте от 6 до < 12 лет с массой тела ≥ 25 кг. Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофововира алафенамиду между подростками и взрослыми выявлено не было.

Клинические характеристики

Показания

Тафнекст показан для лечения хронического гепатита В (ХГВ) у взрослых и педиатрических пациентов (в возрасте от 6 лет с массой тела не менее 25 кг).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Тафнекст не следует применять совместно с лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовира алафенамид или адефовира дипивоксил.

Лекарственные средства, которые могут влиять на тенофовира алафенамид

Тенофовира алафенамид транспортируется Р-гликопротеином (P-gp) и белком устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Ожидается, что лекарственные средства, являющиеся индукторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой), снизят плазменные концентрации тенофовира алафенамида, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства совместно с препаратом Тафнекст.

Одновременное применение препарата Тафнекст с лекарственными средствами, которые ингибируют P-gp и BCRP, может повысить плазменные концентрации тенофовира алафенамида. Одновременное применение сильных ингибиторов P-gp с препаратом не рекомендуется.

Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. На распределение тенофовира алафенамида в организме может влиять активность OATP1B1 и/или OATP1B3.

Влияние тенофовира алафенамида на другие лекарственные средства

Тенофовира алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Он не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo.

Тенофовира алафенамид не является ингибитором человеческой дифосфатазы уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 in vitro. Неизвестно, является ли тенофовира алафенамид ингибитором других ферментов UGT.

Информация о взаимодействии таблеток тенофовира алафенамида с потенциально сопутствующими лекарственными средствами обобщена в таблице 1. Описанные лекарственные взаимодействия наблюдались во время исследований тенофовира алафенамида или являются потенциальными лекарственными взаимодействиями.

Таблица 1

Взаимодействие между тенофовира алафенамидом и другими лекарственными средствами

a Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах.

b Влияние на уровнях препаратов отсутствует в пределах 70–143 %.

c Исследования проводились с фиксированной комбинацией эмтрицитабина/тенофовира алафенамида в таблетках.

d Чувствительный субстрат CYP3A4.

e Исследования проводились с фиксированной комбинацией элвитегравира/кобицистат/эмтрицитабина/тенофовира алафенамида в таблетках.

f Исследования проводились с фиксированной комбинацией эмтрицитабина/рилпивирина/тенофовира алафенамида в таблетках.

g Преобладающий циркулирующий нуклеозидный метаболит софосбувира.

h Исследования проводились с тенофовиром алафенамидом 40 мг и эмтрицитабином 200 мг.

i Исследование проведено с повышенной концентрацией воксилапревира 100 мг для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных ВГС.

увеличение обозначается как «↑», уменьшение как «↓», отсутствие изменений как «↔».

Особенности применения

Передача ВГВ

Пациентов необходимо предупредить, что Тафнекст не предотвращает риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь. Необходимо продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира алафенамида у пациентов, инфицированных ВГВ, с декомпенсированным заболеванием печени и показателем по классификации Чайлда—Пью—Туркотта (ЧПТ) > 9 (т.е. класс С), ограничены. У этих пациентов повышен риск развития серьезных печеночных или почечных побочных реакций. Поэтому у данной категории пациентов необходимо тщательно контролировать печеночные и почечные параметры (см. раздел «Фармакокинетика»).

Обострение гепатита

Обострения во время лечения

Спонтанные обострения при хроническом гепатите В относительно распространены и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы в сыворотке крови (АЛТ). После начала противовирусной терапии уровень АЛТ в сыворотке может повышаться у некоторых пациентов. У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ, как правило, не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией печени. Пациенты с циррозом имеют более высокий риск декомпенсации печени после обострения гепатита и поэтому должны находиться под тщательным наблюдением в период терапии.

Обострения после прекращения лечения

Сообщалось о резких обострениях гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В, как правило, в связи с повышением уровня ДНК ВГВ в плазме крови. Большинство случаев являются самолимитирующими, однако тяжелые обострения, включая летальные исходы, могут возникнуть после прекращения терапии ХГВ. Функцию печени следует периодически контролировать клинически и лабораторно как минимум в течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В. Может потребоваться возобновление терапии гепатита В.

Пациентам с установленным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к декомпенсации печени. Печеночные обострения у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени особенно серьезны и иногда могут быть летальными.

Нарушение функции почек

Пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин

Применение тенофовира алафенамида один раз в сутки у пациентов с КК ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин основано на данных 96-й недели по эффективности и безопасности перехода с другого противовирусного режима на тенофовира алафенамид в открытом клиническом исследовании вирусологически подавленных пациентов, инфицированных HBV (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Данные о безопасности и эффективности тенофовира алафенамида у пациентов, инфицированных HBV, с КК < 15 мл/мин, находящихся на хроническом гемодиализе, крайне ограничены (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Применение тенофовира алафенамида не рекомендуется пациентам с КК < 15 мл/мин, не находящимся на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нефротоксичность

Сообщались случаи нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию, связанные с препаратами, содержащими тенофовир алафенамид. Нельзя исключить потенциальный риск нефротоксичности в результате хронического воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида (по данным доклинических исследований).

Рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до начала или в начале терапии этим препаратом, а также контролировать ее во время лечения у всех пациентов по клиническим показаниям. У пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек или признаки проксимальной почечной тубулопатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения данного лекарственного средства.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и вирусом гепатита С или D

Нет данных о безопасности и эффективности тенофовира алафенамида у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита С или D. Следует соблюдать рекомендации по совместному применению при лечении гепатита С (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатит B и ВИЧ-коинфекция

Всем пациентам, инфицированным ВГВ, статус ВИЛ-1 которых неизвестен до начала терапии Тафнекстом, следует провести тестирование на антитела к ВИЛ. У пациентов, коинфицированных ВГВ и ВИЛ, препарат следует применять одновременно с другими антиретровирусными средствами для обеспечения адекватного лечения ВИЛ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное применение с другими лекарственными средствами

Тафнекст не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил фумарат или адефовир дипивоксил.

Не рекомендуется одновременное применение лекарственного средства Тафнекст с определенными противосудорожными средствами (например, карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фенитоином), антимикобактериальными средствами (например, рифампицином, рифабутином и рифапентином) или зверобоем, которые являются индукторами Р-гликопротеина (P-gp) и могут снижать концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови.

Одновременное применение лекарственного средства Тафнекст с сильными ингибиторами P-gp (например, итраконазолом и кетоконазолом) может повысить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Одновременное применение не рекомендуется.

Педиатрическая популяция

У некоторых детей в возрасте от 6 лет с массой тела не менее 25 кг, получавших тенофовир алафенамид в течение 48 недель (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»), сообщалось о снижении минеральной плотности костной ткани (МПКТ ≥ 4 %) поясничного отдела позвоночника и всего тела (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Долгосрочное влияние изменений МПКТ на растущую кость, включая риск переломов, не определено. Для определения соответствующего мониторинга во время лечения рекомендуется междисциплинарный подход.

Вспомогательные вещества с известным эффектом

Тафнекст содержит лактозу моногидрат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически «не содержит натрия».

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Имеется умеренное количество данных по беременным женщинам, подвергшимся воздействию тенофовира алафенамида (от 300 до 1000 исходов беременности), указывающих на отсутствие врожденных пороков развития и фетальной/неонатальной токсичности.

Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния на репродуктивную функцию.

При необходимости возможно применение тенофовира алафенамида в период беременности.

Кормление грудью

Согласно опубликованным данным, тенофовир алафенамид и тенофовир выделяются с грудным молоком в небольших количествах у женщин, принимающих тенофовир алафенамид. Недостаточно информации о влиянии тенофовира на новорожденных/младенцев.

Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании; поэтому применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется.

Фертильность

Нет данных о влиянии тенофовира алафенамида на способность к зачатию у людей. Исследования на животных не выявили вредного влияния тенофовира алафенамида на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Тенофовир алафенамид может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Пациентов следует информировать о том, что при лечении таблетками тенофовира алафенамида отмечалось головокружение.

Способ применения и дозы

Лечение должно начинать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.

Взрослые и педиатрические пациенты (в возрасте от 6 лет с массой тела не менее 25 кг): по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Прекращение лечения

Прекращение лечения может рассматриваться следующим образом (см. раздел «Особенности применения»):

• Для HBeAg-позитивных пациентов без цирроза лечение следует назначать не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (потери HBeAg и потери ДНК ВГВ при выявлении анти-HBe) или до сероконверсии HBs, или до потери эффективности (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется регулярная повторная оценка после прекращения лечения для выявления вирусологического рецидива.
• Для HBeAg-негативных пациентов без цирроза лечение следует назначать как минимум до сероконверсии HBs или до появления признаков потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная повторная оценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остаётся соответствующим для пациента.

Пропущенная доза

Если доза была пропущена и прошло менее 18 часов, пациент должен как можно скорее принять препарат, а затем продолжить обычный режим приёма. Если прошло более 18 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто должен продолжить обычный режим приёма.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приёма препарата, он должен принять другую таблетку. Если у пациента возникла рвота более чем через 1 час после приёма Тафнекста, ему не нужно принимать другую таблетку.

Особые группы

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата для пациентов в возрасте от 65 лет не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата не требуется для взрослых или подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг) с расчетным клиренсом креатинина (КК) ≥ 15 мл/мин или для пациентов с КК < 15 мл/мин, получающих гемодиализ.

В дни гемодиализа Тафнекст следует применять после завершения процедуры гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Невозможно дать рекомендации по дозировке для пациентов с КК < 15 мл/мин, которые не получают гемодиализ (см. раздел «Особенности применения»).

Отсутствуют данные для рекомендаций по дозе у детей в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 35 кг при нарушении функции почек.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы препарата не требуется для пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность тенофовиру алафенамида у детей в возрасте до 6 лет или с массой тела < 25 кг пока не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Пероральное применение. Таблетки Тафнекст, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать вместе с пищей.

Дети

Тенофовиру алафенамид не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет или с массой тела < 25 кг, поскольку в этой популяции безопасность и эффективность не были установлены.

Передозировка

В случае передозировки необходимо наблюдать за пациентом на предмет токсичности (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение передозировки тенофовиру алафенамида включает общие поддерживающие меры, включая мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Тенофовир эффективно удаляется гемодиализом с коэффициентом экстракции около 54 %. Неизвестно, можно ли удалить тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Побочные реакции

Оценка побочных реакций основана на данных клинических исследований и данных пострегистрационного периода. В объединённых данных о безопасности из двух контролируемых исследований фазы 3 наиболее частыми побочными реакциями на 96-й неделе анализа были: головная боль (12 %), тошнота (6 %) и утомление (6 %). После 96-й недели пациенты либо продолжали получать первоначальное слепое лечение до 144-й недели, либо получали тенофовир алафенамид открыто.

Профиль безопасности тенофовира алафенамида был схожим у пациентов с вирулогической супрессией, которые переходили с тенофовира дизопроксила на тенофовир алафенамид в исследовании 108, исследовании 110 и контролируемом исследовании фазы 3 («Исследование 4018»). В этих исследованиях наблюдались изменения в лабораторных показателях липидов после перехода с тенофовира дизопроксила (см. раздел «Фармакодинамика»).

Ниже приведены побочные реакции при применении тенофовира алафенамида пациентам с хроническим гепатитом В (табл. 2) в течение 96 недель. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100).

Таблица 2

1 Побочная реакция, выявленная во время постмаркетингового наблюдения за препаратами, содержащими тенофовир алафенамид.

В открытом исследовании фазы 2 («Исследование 4035») для оценки эффективности и безопасности перехода с другого противовирусного режима на тенофовир алафенамид у пациентов с вирусологически подавленным гепатитом B (HBV-инфекцией) наблюдалось незначительное медианное повышение уровня общего холестерина натощак, низкоплотных липопротеинов (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов от исходного уровня до 96-й недели у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (Часть А, когорта 1) и пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (Часть B), что согласуется с изменениями, наблюдавшимися в исследованиях 108 и 110. Незначительное медианное снижение уровня общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов наблюдалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе в Части А, когорта 2, тогда как незначительное медианное повышение уровня ЛПВП наблюдалось от исходного уровня до 96-й недели. Медиана (Q1, Q3) изменения от исходного уровня на 96-й неделе соотношения общего холестерина к ЛПВП составляла 0,1 (-0,4, 0,4) в группе с умеренным или тяжелым нарушением функции почек и -0,4 (-0,8, -0,1) у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, и 0,1 (-0,2, 0,4) у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Метаболические параметры

Во время терапии могут увеличиваться масса тела, а также уровни липидов и глюкозы в крови.

Специальные группы пациентов

В исследовании 4035 у пациентов с вирусологически подавленным заболеванием, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (рСКФ по методу Кокрофта-Голта от 15 до 59 мл/мин; часть A, когорта 1, N = 78), терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) (рСКФ < 15 мл/мин) на гемодиализе (часть A, когорта 2, N = 15) и/или умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (класс B или C по шкале Чайлда-Пью во время скрининга или в анамнезе; часть B, N = 31), которые перешли с другого противовирусного режима на тенофовир алафенамид, дополнительных побочных реакций на тенофовир алафенамид не было выявлено до 96-й недели.

Педиатрическая популяция

Безопасность применения тенофовира алафенамида оценивали у 88 пациентов детского возраста, инфицированных HBV, ранее не получавших лечение, и пациентов детского возраста в возрасте от 12 до < 18 лет, массой тела ≥ 35 кг (группа тенофовира алафенамида N=47, группа плацебо N=23) и в возрасте от 6 до < 12 лет, массой тела ≥ 25 кг (группа тенофовира алафенамида N=12, группа плацебо N=6) до 24-й недели в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании («Исследование 1092»). После двойной слепой фазы пациентов перевели на открытое лечение тенофовиром алафенамидом на 24-й неделе. Профиль безопасности тенофовира алафенамида у пациентов детского возраста был сопоставим с таким у взрослых. У некоторых детей в возрасте от 6 лет и массой тела не менее 25 кг, получавших тенофовир алафенамид в течение периода до 48 недель (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»), сообщалось о снижении минеральной плотности костной ткани (МПКТ ≥ 4 %) поясничного отдела позвоночника и всего тела.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной плотно закрытой упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Юнит-V, Блок V и V-A, ТСИИС - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия /

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.