TAFNEXT

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TAFNEXT (TAFNEXT)

Composición:

principio activo: tenofovir alafenamida;

cada comprimido contiene tenofovir alafenamida hemifumarato, equivalente a 25 mg de tenofovir alafenamida;

excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio; Opadry II rosa 85F94172 (alcohol polivinílico (E 1203), dióxido de titanio (E 171), macrogol (E 1521), talco (E 553b), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físico-químicas principales: comprimidos recubiertos con película, de color rosa, forma redonda, biconvexos, con la inscripción «H» en un lado y «T25» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Inhibidores nucleosídicos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa. Código ATC J05A F13.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción. El tenofovir alafenamida es un profármaco fosfonamida del tenofovir (análogo del monofosfato de 2'-desoxiadenosina). El tenofovir alafenamida entra en los hepatocitos primarios mediante difusión pasiva y por transportadores de absorción hepática OATP1B1 y OATP1B3. El tenofovir alafenamida se hidroliza principalmente en tenofovir mediante la carboxilesterasa 1 en los hepatocitos primarios. El tenofovir intracelular se fosforila posteriormente al metabolito farmacológicamente activo, el tenofovir difosfato. El tenofovir difosfato inhibe la replicación del virus de la hepatitis B (VHB) mediante su incorporación al ADN viral por la transcriptasa inversa del VHB, lo que conduce a la terminación de la cadena de ADN.

El tenofovir tiene actividad específica frente al virus de la hepatitis B y al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2). El tenofovir difosfato es un inhibidor débil de las ADN polimerasas de mamíferos, incluyendo la ADN polimerasa mitocondrial γ. No se han observado datos de toxicidad mitocondrial in vitro basados en varios análisis, incluyendo el análisis del ADN mitocondrial.

Actividad antiviral. La actividad antiviral del tenofovir alafenamida se evaluó en células HepG2 frente a un panel de aislados clínicos de VHB que representan los genotipos A-H. Los valores de EC50 (concentración efectiva al 50 %) del tenofovir alafenamida oscilaron entre 34,7 y 134,4 nM, con un valor medio global de EC50 de 86,6 nM. La CC50 (concentración citotóxica al 50 %) en células HepG2 fue > 44.400 nM.

Resistencia. En un análisis combinado de pacientes que recibieron tenofovir alafenamida, se analizaron secuencias en pares de niveles basales y aislados de VHB para evaluar el tratamiento en pacientes que experimentaron escape viral (2 visitas consecutivas con ADN de VHB ≥ 69 UI/ml tras haber estado < 69 UI/ml, o un aumento de 1,0 log10 o más del ADN de VHB desde el valor más bajo) o pacientes con ADN de VHB ≥ 69 UI/ml en la semana 96 o en abandono temprano a partir de la semana 24. En el análisis combinado de pacientes que recibieron tenofovir alafenamida en los estudios 108 y 110, en la semana 48 (N = 20) y en la semana 96 (N = 72), no se detectaron sustituciones de aminoácidos relacionadas con resistencia al tenofovir alafenamida (análisis genotípico y fenotípico).

En pacientes con supresión virológica que recibieron tenofovir alafenamida tras el cambio del tratamiento con tenofovir disoproxil en el estudio 4018, durante 96 semanas de tratamiento con tenofovir alafenamida, se observó un rebote virológico (una visita con ADN de VHB ≥ 69 UI/ml) en un paciente del grupo tenofovir alafenamida - tenofovir alafenamida, y un escape virológico en un paciente del grupo tenofovir disoproxil - tenofovir alafenamida. Durante 96 semanas de tratamiento, no se detectaron sustituciones de aminoácidos del VHB relacionadas con resistencia al tenofovir alafenamida o al tenofovir disoproxil.

En el estudio pediátrico 1092, 30 pacientes de 12 a < 18 años y 9 pacientes de 6 a < 12 años que recibieron tenofovir alafenamida cumplieron los criterios para el análisis de resistencia en la semana 24. Durante 24 semanas de tratamiento, no se detectaron sustituciones de aminoácidos del VHB relacionadas con resistencia al tenofovir alafenamida. En la semana 48, 31 pacientes de 12 a < 18 años y 12 pacientes de 6 a < 12 años cumplieron los criterios para el análisis de resistencia (tanto el grupo de tenofovir alafenamida como el de placebo pasaron al grupo de tenofovir alafenamida en la semana 24). Durante 48 semanas de tratamiento, no se detectaron sustituciones de aminoácidos del VHB relacionadas con resistencia al tenofovir alafenamida.

Resistencia cruzada. La actividad antiviral del tenofovir alafenamida se evaluó frente a un panel de aislados que contienen mutaciones de inhibidores nucleos(t)ídicos de la transcriptasa inversa en células HepG2. Los aislados de VHB que expresan las sustituciones rtV173L, rtL180M y rtM204V/I, relacionadas con resistencia a la lamivudina, permanecieron sensibles al tenofovir alafenamida (< 2 veces el cambio en la EC50). Los aislados de VHB que expresan las sustituciones rtL180M, rtM204V más rtT184G, rtS202G o rtM250V, relacionadas con resistencia a la entecavir, permanecieron sensibles al tenofovir alafenamida. Los aislados de VHB que expresan sustituciones individuales rtA181T, rtA181V o rtN236T, relacionadas con resistencia al adéfovir, permanecieron sensibles al tenofovir alafenamida; sin embargo, el aislado de VHB que expresaba rtA181V más rtN236T mostró una sensibilidad reducida al tenofovir alafenamida (cambio de 3,7 veces en la EC50). La relevancia clínica de estas sustituciones no se conoce.

Cambios en los parámetros de densidad mineral ósea

En los estudios 108 y 110, el tenofovir alafenamida se asoció con una menor reducción media porcentual en la densidad mineral ósea (DMO; medida mediante absorciometría de rayos X de doble energía [DXA] en la cadera y la columna lumbar) en comparación con el tenofovir disoproxil fumarato tras 96 semanas de tratamiento.

En pacientes que continuaron con tratamiento ciego tras la semana 96, el cambio porcentual medio en la DMO en cada grupo en la semana 144 fue similar al observado en la semana 96. En la fase abierta de ambos estudios, el cambio porcentual medio en la DMO desde la semana 96 hasta la semana 144 en pacientes que continuaron recibiendo tenofovir alafenamida fue de +0,4 % en la columna lumbar y -0,3 % en la cadera, en comparación con +2,0 % en la columna lumbar y +0,9 % en la cadera en aquellos que cambiaron del tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamida en la semana 96.

Cambios en los parámetros de función renal

En los estudios 108 y 110, el tenofovir alafenamida se asoció con menores cambios en los parámetros de seguridad renal (menores reducciones medias en el aclaramiento de creatinina estimado mediante el método de Cockcroft-Gault y menor aumento porcentual medio en la relación proteína ligadora de retinol en orina/creatinina y en la relación beta-2-microglobulina/creatinina) en comparación con el tenofovir disoproxil fumarato tras 96 semanas de tratamiento.

En pacientes que continuaron con tratamiento ciego tras la semana 96 en los estudios 108 y 110, los cambios en los valores de laboratorio renal en comparación con el valor basal en cada grupo en la semana 144 fueron similares a los observados en la semana 96. En la fase abierta de los estudios, el cambio medio (desviación estándar) en la creatinina sérica desde la semana 96 hasta la semana 144 fue de +0,002 (0,0924) mg/dl en aquellos que continuaron recibiendo tenofovir alafenamida, en comparación con -0,018 (0,0691) mg/dl en aquellos que cambiaron del tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamida en la semana 96. En la fase abierta, la mediana del cambio en el FGRe desde la semana 96 hasta la semana 144 fue de -1,2 ml/min en pacientes que continuaron recibiendo tenofovir alafenamida, en comparación con +4,2 ml/min en pacientes que cambiaron del tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamida en la semana 96.

Cambios en los análisis de lípidos

En un análisis combinado de los estudios 108 y 110, se observaron cambios medianos en los parámetros de lípidos en ayunas desde el valor basal hasta la semana 96 en ambos grupos de tratamiento. En la semana 96, al final de la fase doble ciego, el grupo de tenofovir alafenamida mostró una reducción mediana del colesterol total y del HDL en ayunas, así como un aumento mediano del LDL directo y de los triglicéridos en ayunas, mientras que el grupo de tenofovir disoproxil mostró una reducción mediana en todos los parámetros.

En la fase abierta de los estudios 108 y 110, donde los pacientes cambiaron a tratamiento abierto con tenofovir alafenamida en la semana 96, los parámetros lipídicos en la semana 144 en pacientes que continuaron recibiendo tenofovir alafenamida fueron similares a los de la semana 96, mientras que se observó un aumento mediano del colesterol total en ayunas, del LDL directo, del HDL y de los triglicéridos en pacientes que cambiaron del tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamida en la semana 96. En la fase abierta, la mediana (Q1, Q3) del cambio en la relación colesterol total/HDL desde la semana 96 hasta la semana 144 fue de 0,0 (-0,2; 0,4) en pacientes que continuaron recibiendo tenofovir alafenamida y de 0,2 (-0,2; 0,6) en pacientes que cambiaron del tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamida en la semana 96.

Pacientes adultos con supresión virológica

La eficacia y seguridad del tenofovir alafenamida en adultos con hepatitis B crónica y supresión virológica se basa en datos de 48 semanas del estudio 4018 (N=243 para tenofovir alafenamida; N=245 para tenofovir disoproxil), incluyendo datos de pacientes que participaron en la fase abierta del estudio desde la semana 48 hasta la semana 96 (N=235 continuaron recibiendo tenofovir alafenamida [TAF-TAF]; N=237 cambiaron del tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamida en la semana 48 [TDF-TAF]).

El tenofovir alafenamida no fue inferior al tenofovir disoproxil en la proporción de pacientes con ADN de VHB ≥ 20 UI/ml en la semana 48. Los resultados del tratamiento (ADN de VHB < 20 UI/ml sin fallo) en la semana 48 entre los grupos de tratamiento fueron similares en diferentes subgrupos por edad, sexo, raza, estado basal de HBeAg y ALT.

Cambios en los parámetros de DMO en el estudio de pacientes con supresión virológica

El cambio porcentual medio en la DMO desde el valor basal hasta la semana 48, evaluado mediante DXA, fue de +1,7 % para el tenofovir alafenamida frente a -0,1 % para el tenofovir disoproxil en la columna lumbar y de +0,7 % frente a -0,5 % en la cadera. La reducción de la DMO en más del 3 % en la columna lumbar se observó en el 4 % de los pacientes que recibieron tenofovir alafenamida y en el 17 % de los que recibieron tenofovir disoproxil en la semana 48. La reducción de la DMO en más del 3 % en la cadera se observó en el 2 % de los pacientes que recibieron tenofovir alafenamida y en el 12 % de los que recibieron tenofovir disoproxil en la semana 48.

En la fase abierta del estudio, el cambio porcentual medio en la DMO desde el valor basal hasta la semana 96 en pacientes que continuaron recibiendo tenofovir alafenamida fue de +2,3 % en la columna lumbar y +1,2 % en la cadera, en comparación con +1,7 % en la columna lumbar y +0,2 % en la cadera en aquellos que cambiaron del tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamida en la semana 48.

Cambios en los parámetros de función renal en el estudio de pacientes con supresión virológica

La mediana del cambio desde el valor basal hasta la semana 48 en el FGRe mediante el método de Cockcroft-Gault fue de +2,2 ml/min en el grupo de tenofovir alafenamida y de -1,7 ml/min en aquellos que recibieron tenofovir disoproxil. En la semana 48, se observó un aumento mediano en el nivel de creatinina sérica desde el valor basal entre los pacientes aleatorizados para continuar con tenofovir disoproxil (0,01 mg/dl) en comparación con una reducción mediana desde el valor basal entre aquellos que cambiaron al tenofovir alafenamida (-0,01 mg/dl).

En la fase abierta del estudio, la mediana del cambio en el FGRe desde el valor basal hasta la semana 96 fue de 1,6 ml/min en pacientes que continuaron recibiendo tenofovir alafenamida, en comparación con +0,5 ml/min en pacientes que cambiaron del tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamida en la semana 48. La mediana del cambio en la creatinina sérica desde el valor basal hasta la semana 96 fue de -0,02 mg/dl en aquellos que continuaron recibiendo tenofovir alafenamida, en comparación con -0,01 mg/dl en aquellos que cambiaron del tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamida en la semana 48.

Cambios en los análisis de lípidos en el estudio de pacientes con supresión virológica

En adultos con supresión virológica en el estudio 4018, los cambios desde el valor basal en el colesterol total, HDL, LDL, triglicéridos y la relación colesterol total/HDL en la semana 48 fueron similares a los observados en los estudios 108 y 110 en la semana 96.

Alteración de la función renal y/o hepática

En un estudio abierto (estudio 4035) con adultos con hepatitis B crónica y supresión virológica que cambiaron al tenofovir alafenamida 25 mg, la seguridad del tenofovir alafenamida se evaluó en 78 pacientes con alteración renal moderada y grave (aclaramiento de creatinina estimado entre 15 y 59 ml/min mediante el método de Cockcroft-Gault) y en 15 pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina estimado inferior a 15 ml/min) que recibían hemodiálisis. La seguridad del tenofovir alafenamida, incluyendo cambios en la función renal, DMO y parámetros lipídicos en comparación con el valor basal, fue similar a la observada en ensayos clínicos del tenofovir alafenamida en pacientes con enfermedad hepática compensada pero sin alteración renal.

Población pediátrica

En el estudio 1092, la eficacia y seguridad del tenofovir alafenamida se evaluaron en pacientes infectados con VHB, previamente no tratados y ya tratados, de 12 a < 18 años con peso corporal ≥ 35 kg (cohorte 1; N=47 tenofovir alafenamida, N=23 placebo) y de 6 a < 12 años con peso corporal ≥ 25 kg (cohorte 2, grupo 1; N=12 tenofovir alafenamida, N=6 placebo). Los datos de seguridad están disponibles hasta la semana 96. El perfil de seguridad del tenofovir alafenamida fue similar al perfil de seguridad en adultos.

Cambios en los parámetros de DMO en el estudio de pacientes pediátricos

Entre los pacientes que recibieron tenofovir alafenamida y placebo, el aumento porcentual medio en la DMO desde el valor basal hasta la semana 24 fue de +1,6 % (N=48) y +1,9 % (N=23) en la columna lumbar, y de +1,9 % (N=50) y +2,0 % (N=23) en todo el cuerpo, respectivamente. En la semana 24, los cambios medios en los índices Z de DMO desde el valor basal fueron de +0,01 y -0,07 en la columna lumbar, y de -0,04 y -0,04 en todo el cuerpo para los grupos de tenofovir alafenamida y placebo, respectivamente.

En la fase abierta del estudio, el aumento porcentual medio en la DMO de la columna lumbar y de todo el cuerpo desde el valor basal hasta la semana 48 fue de +3,8 % (N=52) y +3,0 % (N=54) en pacientes que continuaron recibiendo tenofovir alafenamida, en comparación con +2,8 % (N=27) y +3,7 % (N=27) en aquellos que cambiaron del placebo al tenofovir alafenamida en la semana 24, respectivamente. En la semana 48, los cambios medios en los índices Z de DMO desde el valor basal para la columna lumbar y todo el cuerpo fueron de -0,05 y -0,15 en pacientes que continuaron recibiendo tenofovir alafenamida, en comparación con -0,12 y -0,07 en aquellos que cambiaron al tenofovir alafenamida, respectivamente. En la fase abierta del estudio, el cambio porcentual medio en los parámetros de DMO de la columna lumbar y de todo el cuerpo, así como los índices Z de DMO desde el valor basal hasta la semana 96, fue similar en pacientes que continuaron recibiendo tenofovir alafenamida en comparación con aquellos que cambiaron del placebo al tenofovir alafenamida.

Farmacocinética

Absorción: tras la administración oral en ayunas del tenofovir alafenamida en adultos con hepatitis B crónica, las concentraciones plasmáticas máximas del tenofovir alafenamida se observaron aproximadamente a las 0,48 horas. Según el análisis farmacocinético poblacional de fase 3 en pacientes con hepatitis B crónica, el valor medio del AUC0-24 en estado estacionario del tenofovir alafenamida (N = 698) y del tenofovir (N = 856) fue de 0,22 μg•h/ml y 0,32 μg•h/ml, respectivamente. La Cmax en estado estacionario del tenofovir alafenamida y del tenofovir fue de 0,18 y 0,02 μg/ml, respectivamente. La administración de una dosis única de tenofovir alafenamida con una comida rica en grasas aumentó la exposición al tenofovir alafenamida en un 65 %.

Disposición: la unión del tenofovir alafenamida a las proteínas plasmáticas humanas en muestras obtenidas durante estudios clínicos fue de aproximadamente el 80 %. La unión del tenofovir a las proteínas plasmáticas humanas es inferior al 0,7 % y no depende de la concentración en el rango de 0,01-25 μg/ml.

Biocatálisis: el metabolismo es la vía principal de eliminación del tenofovir alafenamida en humanos, representando > 80 % de la dosis oral. Los estudios in vitro mostraron que el tenofovir alafenamida se metaboliza en tenofovir (metabolito principal) por la carboxilesterasa-1 en hepatocitos y por la cathepsina A en monocitos de sangre periférica y macrófagos. In vivo, el tenofovir alafenamida se hidroliza intracelularmente para formar tenofovir (metabolito principal), que se fosforila al metabolito activo tenofovir difosfato.

In vitro, el tenofovir alafenamida no es metabolizado por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. El tenofovir alafenamida es metabolizado mínimamente por CYP3A4.

Eliminación: la excreción renal del tenofovir alafenamida sin cambios es un camino insignificante, con < 1 % de la dosis excretada en orina. El tenofovir alafenamida se elimina principalmente tras su metabolismo a tenofovir. El periodo medio de eliminación del tenofovir alafenamida y del tenofovir es de 0,51 y 32,37 horas, respectivamente. El tenofovir se elimina del organismo por los riñones, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa.

Linealidad/no linealidad: la exposición al tenofovir alafenamida es proporcional a la dosis en el rango de dosis de 8 a 125 mg.

Farmacocinética en grupos especiales

Edad, sexo y etnia: no se detectaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética por edad o etnia. Las diferencias en la farmacocinética por sexo no se consideraron clínicamente relevantes.

Alteración de la función hepática: en pacientes con insuficiencia hepática grave, la concentración total en plasma del tenofovir alafenamida y del tenofovir es menor que en pacientes con función hepática normal. Las concentraciones plasmáticas del tenofovir alafenamida no unido en insuficiencia hepática grave y función hepática normal son similares.

Alteración de la función renal: no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética del tenofovir alafenamida o del tenofovir entre sujetos sanos y pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina estimado (FGRe) > 15, pero < 30 ml/min) en estudios con tenofovir alafenamida. La exposición al tenofovir en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRET) (aclaramiento de creatinina estimado < 15 ml/min) en hemodiálisis crónica que recibieron tenofovir alafenamida (N = 5) fue significativamente mayor que en pacientes con función renal normal. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética del tenofovir alafenamida en pacientes con IRET en hemodiálisis crónica en comparación con pacientes con función renal normal.

Población pediátrica: la farmacocinética del tenofovir alafenamida y su metabolito tenofovir en estado estacionario se evaluó en niños infectados con VHB de 12 a < 18 años con peso corporal ≥ 35 kg y de 6 a < 12 años con peso corporal ≥ 25 kg. No se detectaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética del tenofovir alafenamida entre adolescentes y adultos.

Características clínicas

Indicaciones

Tafnext está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica (HBV) en pacientes adultos y pediátricos (a partir de 6 años de edad con un peso corporal no inferior a 25 kg).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos.

Tafnext no debe administrarse junto con medicamentos que contengan tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir alafenamida o adefovir dipivoxilo.

Medicamentos que pueden afectar a la tenofovir alafenamida

La tenofovir alafenamida es transportada por la glucoproteína P (P-gp) y por la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Se espera que los medicamentos que son inductores de P-gp (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital o Hypericum perforatum [hierba de San Juan]) disminuyan las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida, lo que podría provocar la pérdida del efecto terapéutico del medicamento. No se recomienda la administración conjunta de estos medicamentos con Tafnext.

La administración concomitante de Tafnext con medicamentos que inhiben P-gp y BCRP podría aumentar las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida. No se recomienda la administración concomitante de inhibidores potentes de P-gp con Tafnext.

La tenofovir alafenamida es sustrato de OATP1B1 y OATP1B3 in vitro. La distribución sistémica de la tenofovir alafenamida puede verse afectada por la actividad de OATP1B1 y/o OATP1B3.

Efecto de la tenofovir alafenamida sobre otros medicamentos

La tenofovir alafenamida no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. No es un inhibidor ni un inductor de CYP3A in vivo.

La tenofovir alafenamida no es un inhibidor de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa humana (UGT) 1A1 in vitro. No se conoce si la tenofovir alafenamida es inhibidora de otras enzimas UGT.

La información sobre la interacción de los comprimidos de tenofovir alafenamida con posibles medicamentos concomitantes se resume en la tabla 1. Las interacciones medicamentosas descritas se observaron durante estudios con tenofovir alafenamida o son interacciones medicamentosas potenciales.

Tabla 1

Interacción entre la tenofovir alafenamida y otros medicamentos

a Todos los estudios de interacción se realizaron en voluntarios sanos.

b No hubo efecto sobre los niveles del fármaco dentro del rango del 70-143 %.

c Los estudios se realizaron con la combinación fija de emtricitabina/tenofovir alafenamida en comprimidos.

d Sustrato sensible de CYP3A4.

e Los estudios se realizaron con la combinación fija de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida en comprimidos.

f Los estudios se realizaron con la combinación fija de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamida en comprimidos.

g Metabolito nucleósido circulante predominante del sofosbuvir.

h Los estudios se realizaron con tenofovir alafenamida 40 mg y emtricitabina 200 mg.

i El estudio se realizó con una dosis adicional de voxilaprevir de 100 mg para alcanzar la exposición a voxilaprevir esperada en pacientes infectados con VHC.

El aumento se indica como «↑», la disminución como «↓» y sin cambios como «↔».

Características de uso

Transmisión de VHB

Debe advertirse a los pacientes que Taflunext no previene el riesgo de transmisión del VHB mediante contacto sexual o exposición a sangre. Deben continuar adoptando las medidas preventivas adecuadas.

Pacientes con enfermedad hepática descompensada

Los datos sobre la seguridad y eficacia del tenofovir alafenamida en pacientes infectados por VHB con enfermedad hepática descompensada, con una puntuación Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9 (es decir, clase C), son limitados. En estos pacientes existe un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas o renales graves. Por tanto, se debe controlar cuidadosamente los parámetros hepato-biliares y renales en esta población de pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Exacerbación de la hepatitis

Exacerbaciones durante el tratamiento

Los episodios de exacerbación en la hepatitis B crónica son relativamente comunes y se caracterizan por un aumento temporal del nivel sérico de alanina aminotransferasa (ALT). Tras el inicio del tratamiento antiviral, el nivel sérico de ALT puede aumentar en algunos pacientes. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos del nivel sérico de ALT generalmente no se asocian con elevación de la bilirrubina sérica ni con descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis tienen un mayor riesgo de descompensación hepática tras una exacerbación de la hepatitis, por lo que deben vigilarse estrechamente durante la terapia.

Exacerbaciones tras la interrupción del tratamiento

Se han notificado empeoramientos bruscos de la hepatitis en pacientes que interrumpieron el tratamiento contra la hepatitis B, generalmente asociados con un aumento de la carga de ADN del VHB en plasma. La mayoría de los casos son autolimitados, pero pueden producirse exacerbaciones graves, incluso con desenlaces fatales, tras la interrupción del tratamiento de la hepatitis B crónica. Debe controlarse periódicamente la función hepática mediante seguimiento clínico y de laboratorio durante al menos 6 meses tras la interrupción del tratamiento contra la hepatitis B. Puede ser necesario reiniciar la terapia contra la hepatitis B.

No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar descompensación hepática. Las recaídas hepáticas en pacientes con enfermedad hepática descompensada son especialmente graves y, en ocasiones, fatales.

Alteración de la función renal

Pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min

La administración de tenofovir alafenamida una vez al día en pacientes con aclaramiento de creatinina (ACr) ≥ 15 ml/min y < 30 ml/min se basa en datos de eficacia y seguridad a la semana 96 sobre el cambio de un régimen antiviral diferente a tenofovir alafenamida en un ensayo clínico abierto en pacientes infectados por VHB con supresión virológica (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Existen datos muy limitados sobre la seguridad y eficacia del tenofovir alafenamida en pacientes infectados por VHB con ACr < 15 ml/min sometidos a hemodiálisis crónica (ver secciones «Reacciones adversas», «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»).

No se recomienda el uso de tenofovir alafenamida en pacientes con ACr < 15 ml/min que no estén recibiendo hemodiálisis (ver sección «Posología y forma de administración»).

Nefrotoxicidad

Se han notificado casos de alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda y tubulopatía renal proximal, asociados con medicamentos que contienen tenofovir alafenamida. No puede descartarse el riesgo potencial de nefrotoxicidad debido a la exposición crónica a bajos niveles de tenofovir tras la administración de tenofovir alafenamida (según datos de estudios preclínicos).

Se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes o al inicio del tratamiento con este medicamento, así como su control durante la terapia en todos los pacientes según la necesidad clínica. En pacientes que desarrollen una disminución clínicamente significativa de la función renal o signos de tubulopatía renal proximal, debe considerarse la interrupción del tratamiento con este medicamento.

Pacientes coinfectados con virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C o D

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del tenofovir alafenamida en pacientes coinfectados con virus de la hepatitis C o D. Deben seguirse las recomendaciones sobre la administración concomitante para el tratamiento de la hepatitis C (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hepatitis B y coinfección por VIH

Debe ofrecerse la prueba de anticuerpos frente al VIH a todos los pacientes infectados por VHB cuyo estado serológico frente al VIH-1 sea desconocido antes de iniciar el tratamiento con Taflunext. En pacientes coinfectados con VHB y VIH, el medicamento debe administrarse simultáneamente con otros agentes antirretrovirales para garantizar un tratamiento adecuado del VIH (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso concomitante con otros medicamentos

No debe administrarse Taflunext junto con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipivoxil.

No se recomienda la administración concomitante del medicamento Taflunext con ciertos anticonvulsivantes (por ejemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína), agentes antimicobacterianos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina y rifapentina) o hipérico, que son inductores de la glucoproteína P (P-gp) y pueden reducir las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida.

La administración concomitante del medicamento Taflunext con inhibidores potentes de P-gp (por ejemplo, itraconazol y ketoconazol) puede aumentar la concentración plasmática de tenofovir alafenamida. No se recomienda su uso concomitante.

Población pediátrica

En algunos niños de 6 años o más con un peso corporal de al menos 25 kg que recibieron tenofovir alafenamida durante 48 semanas (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»), se notificó una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) ≥ 4 % en la columna lumbar y en todo el cuerpo (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). El impacto a largo plazo de los cambios en la DMO sobre el hueso en crecimiento, incluido el riesgo de fracturas, es desconocido. Se recomienda un enfoque multidisciplinario para determinar el seguimiento adecuado durante el tratamiento.

Sustancias auxiliares con efecto conocido

Taflunext contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente «exento de sodio».

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Una cantidad moderada de datos en mujeres embarazadas expuestas a tenofovir alafenamida (de 300 a 1000 embarazos) indica ausencia de malformaciones congénitas y toxicidad feto/neonatal.

Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la función reproductiva.

Si es necesario, puede considerarse el uso de tenofovir alafenamida durante el embarazo.

Lactancia

Según datos publicados, el tenofovir alafenamida y el tenofovir se excretan en la leche materna en cantidades bajas en mujeres que toman tenofovir alafenamida. No hay suficiente información sobre el efecto del tenofovir en recién nacidos/lactantes.

No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes lactantes; por tanto, el medicamento no debe usarse durante la lactancia.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto del tenofovir alafenamida sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales del tenofovir alafenamida sobre la fertilidad.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria

El tenofovir alafenamida puede tener un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debe informarse a los pacientes de que se ha notificado mareo durante el tratamiento con comprimidos de tenofovir alafenamida.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Adultos y pacientes pediátricos (a partir de 6 años de edad con un peso corporal de al menos 25 kg): 1 comprimido una vez al día.

Interrupción del tratamiento

La interrupción del tratamiento puede considerarse de la siguiente manera (ver sección «Precauciones de uso»):

• En pacientes HBeAg-positivos sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse durante al menos 6-12 meses tras confirmar la seroconversión de HBe (pérdida de HBeAg y pérdida del ADN del VHB con detección de anti-HBe) o hasta la seroconversión de HBs, o hasta evidencia de pérdida de eficacia (ver sección «Precauciones de uso»). Se recomienda una evaluación periódica tras la interrupción del tratamiento para detectar recidivas virológicas.
• En pacientes HBeAg-negativos sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos hasta la seroconversión de HBs o hasta evidencia de pérdida de eficacia. En caso de tratamiento prolongado superior a 2 años, se recomienda una evaluación periódica para confirmar que la continuación de la terapia elegida sigue siendo adecuada para el paciente.

Omisión de la dosis

Si se omite una dosis y han pasado menos de 18 horas, el paciente debe tomar el medicamento tan pronto como sea posible y luego reanudar el horario habitual. Si han pasado más de 18 horas, el paciente no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe reanudar su horario habitual.

Si el paciente vomita dentro de la primera hora tras la toma del medicamento, debe tomar otra tableta. Si el paciente vomita más de una hora después de haber tomado Taftnex, no necesita tomar otra tableta.

Grupos especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes a partir de 65 años de edad (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en adultos o adolescentes (a partir de 12 años con un peso corporal de al menos 35 kg) con aclaramiento de creatinina (ACr) calculado ≥ 15 ml/min, ni en pacientes con ACr < 15 ml/min que estén recibiendo hemodiálisis.

En los días de hemodiálisis, Taftnex debe administrarse tras finalizar el procedimiento de hemodiálisis (ver sección «Farmacocinética»).

No es posible ofrecer recomendaciones de dosificación para pacientes con ACr < 15 ml/min que no estén recibiendo hemodiálisis (ver sección «Precauciones de uso»).

No existen datos disponibles para recomendar una dosis en niños menores de 12 años o con peso corporal inferior a 35 kg con alteración de la función renal.

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de tenofovir alafenamida en niños menores de 6 años o con peso corporal < 25 kg aún no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Vía de administración

Vía oral. Los comprimidos recubiertos con película de Taftnex deben tomarse con alimentos.

Niños

No se recomienda el uso de tenofovir alafenamida en niños menores de 6 años o con peso corporal < 25 kg, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población.

Sobredosis

En caso de sobredosis, debe vigilarse al paciente por signos de toxicidad (ver sección «Reacciones adversas»).

El tratamiento de la sobredosis con tenofovir alafenamida consiste en medidas de soporte generales, incluyendo el monitoreo de signos vitales y la observación del estado clínico del paciente.

El tenofovir se elimina eficazmente mediante hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente el 54 %. No se sabe si el tenofovir puede eliminarse mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas se basa en datos de estudios clínicos y en datos del período poscomercialización. En los datos combinados sobre seguridad de 2 estudios controlados de Fase 3, las reacciones adversas más frecuentes en la semana 96 del análisis fueron: cefalea (12 %), náuseas (6 %) y fatiga (6 %). Después de la semana 96, los pacientes continuaron con el tratamiento ciego original hasta la semana 144 o recibieron tenofovir alafenamida en régimen abierto.

El perfil de seguridad de tenofovir alafenamida fue similar en pacientes con supresión virológica que cambiaron de tenofovir disoproxilo a tenofovir alafenamida en el estudio 108, el estudio 110 y el estudio controlado de Fase 3 («Estudio 4018»). En estos estudios se observaron cambios en las pruebas de laboratorio relacionadas con lípidos tras el cambio de tenofovir disoproxilo (ver sección «Farmacodinámica»).

A continuación se indican las reacciones adversas observadas con el uso de tenofovir alafenamida en pacientes con hepatitis B crónica durante 96 semanas (Tabla 2). La frecuencia se define como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100).

Tabla 2

1 Reacción adversa identificada durante la vigilancia poscomercialización de medicamentos que contienen tenofovir alafenamida.

En un estudio abierto de Fase 2 («Estudio 4035») para evaluar la eficacia y seguridad del cambio de un régimen antiviral diferente al tenofovir alafenamida en pacientes con hepatitis B (infección por HBV) con supresión virológica, se observó un pequeño aumento mediano en los niveles de colesterol total en ayunas, lipoproteínas de baja densidad directas (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos desde el valor basal hasta la semana 96 en pacientes con disfunción renal moderada o grave (Parte A, cohorte 1) y en pacientes con disfunción hepática moderada o grave (Parte B), lo cual es coherente con los cambios observados en los estudios 108 y 110. Se observó una pequeña disminución mediana en los niveles de colesterol total, LDL y triglicéridos en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal en hemodiálisis en la Parte A, cohorte 2, mientras que se observó un pequeño aumento mediano en los niveles de HDL desde el valor basal hasta la semana 96. La mediana (Q1, Q3) del cambio desde el valor basal en la relación colesterol total/HDL en la semana 96 fue 0,1 (-0,4; 0,4) en el grupo con disfunción renal moderada o grave, -0,4 (-0,8; -0,1) en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal en hemodiálisis y 0,1 (-0,2; 0,4) en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Parámetros metabólicos

Durante el tratamiento, pueden aumentar el peso corporal, así como los niveles de lípidos y glucosa en sangre.

Grupos especiales de pacientes

En el estudio 4035, en pacientes con enfermedad suprimida virológicamente, disfunción renal moderada o grave (TFG estimada por Cockcroft-Gault de 15 a 59 ml/min; Parte A, cohorte 1, N = 78), estadio terminal de insuficiencia renal (EIR) (TFG < 15 ml/min) en hemodiálisis (Parte A, cohorte 2, N = 15) y/o disfunción hepática moderada o grave (clase B o C según la clasificación de Child-Pugh en el momento del cribado o en la historia clínica; Parte B, N = 31), que cambiaron de un régimen antiviral diferente al tenofovir alafenamida, no se identificaron reacciones adversas adicionales relacionadas con el tenofovir alafenamida hasta la semana 96.

Población pediátrica

La seguridad del tenofovir alafenamida fue evaluada en 88 pacientes pediátricos infectados por HBV que no habían recibido tratamiento previo, y en pacientes pediátricos de 12 a < 18 años de edad con peso corporal ≥ 35 kg (grupo de tenofovir alafenamida N=47, grupo placebo N=23) y de 6 a < 12 años de edad con peso corporal ≥ 25 kg (grupo de tenofovir alafenamida N=12, grupo placebo N=6) hasta la semana 24, en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo («Estudio 1092»). Tras la fase doble ciego, los pacientes fueron trasladados a tratamiento abierto con tenofovir alafenamida en la semana 24. El perfil de seguridad del tenofovir alafenamida en pacientes pediátricos fue comparable al de los adultos. En algunos niños a partir de 6 años de edad y con peso corporal al menos de 25 kg que recibieron tenofovir alafenamida durante un periodo de hasta 48 semanas (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacodinamia»), se notificó una disminución de la densidad mineral ósea (DMO ≥ 4 %) en la columna lumbar y en todo el cuerpo.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original bien cerrado a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.