ДЕКСАМЕТАЗОН

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДЕКСАМЕТАЗОН (DEXAMETHASON)

Состав:

действующее вещество: дексаметазону фосфат;

1 мл раствора для инъекций содержит 4 мг дексаметазону фосфата в виде дексаметазону натрия фосфата;

вспомогательные вещества: глицерин, динатрия эдетат, натрия гидрофосфат дигидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета раствор, практически без механических включений.

Фармакотерапевтическая группа. Кортикостероиды для системного применения. Код АТХ Н02А В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексаметазон — это полусинтетический гормон коры надпочечников (кортикостероид) с глюкокортикоидной активностью. Оказывает противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, а также влияет на энергетический обмен, обмен глюкозы и (через отрицательную обратную связь) на секрецию фактора активации гипоталамуса и трофического гормона аденогипофиза.

Механизм действия глюкокортикоидов до сих пор полностью не выяснен. В настоящее время имеется достаточное количество сообщений о механизме действия глюкокортикоидов, подтверждающих, что они действуют на клеточном уровне. В цитоплазме клеток существуют две хорошо определённые системы рецепторов. Связываясь с глюкокортикоидными рецепторами, кортикостероиды проявляют противовоспалительное и иммуносупрессивное действие и регулируют обмен глюкозы, а в результате связывания с минералокортикоидными рецепторами регулируют метаболизм натрия, калия и водно-электролитный баланс.

Глюкокортикоиды растворимы в липидах и легко проникают в целевые клетки через клеточную мембрану. Связывание гормона с рецептором приводит к изменению конформации рецептора, что способствует увеличению его сродства к ДНК. Комплекс гормон/рецептор проникает в ядро клетки и связывается с регуляторным центром молекулы ДНК, который также называют элементом глюкокортикоидного ответа (GRE). Активированный рецептор, связанный с GRE или со специфическими генами, регулирует транскрипцию мРНК, которая может быть увеличена или уменьшена. Вновь образованная мРНК транспортируется к рибосомам, после чего происходит образование новых белков. В зависимости от целевых клеток и процессов, происходящих в клетках, синтез белков может усиливаться (например, образование тирозинтрансаминазы в клетках печени) или ослабляться (например, образование IL-2 в лимфоцитах). Поскольку рецепторы глюкокортикоидов присутствуют во всех типах тканей, можно считать, что глюкокортикоиды действуют на большинство клеток организма.

Влияние на энергетический обмен и гомеостаз глюкозы

Дексаметазон вместе с инсулином, глюкагоном и катехоламинами регулирует накопление и расходование энергии. В печени усиливается образование глюкозы из пируватов или аминокислот и образование гликогена. В периферических тканях, особенно в мышцах, уменьшается потребление глюкозы и мобилизация аминокислот (из белков), которые являются субстратами для глюконеогенеза в печени. Прямое влияние на обмен жиров — это центральное распределение жировой ткани и усиление липолитической реакции на катехоламины.

С помощью рецепторов в проксимальных канальцах почек дексаметазон увеличивает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, тормозит образование и секрецию вазопрессина, улучшает способность почек выводить из организма кислоты.

За счёт увеличения количества β-адренорецепторов и сродства к β-адренорецепторам, передающим положительный инотропный эффект катехоламинов, дексаметазон непосредственно повышает сократительную функцию сердца и тонус периферических сосудов.

При применении высоких доз дексаметазон тормозит фибробластное образование коллагена типа I и типа III и образование гликозаминогликанов. Таким образом, за счёт торможения образования внеклеточного коллагена и матрикса возникает задержка заживления ран. Длительное введение высоких доз вызывает прогрессирующую резорбцию костей посредством непрямого влияния и снижает остеогенез посредством прямого влияния (увеличение секреции паратиреоидного гормона и снижение секреции кальцитонина), а также приводит к отрицательному кальциевому балансу за счёт снижения абсорбции кальция в кишечнике и увеличения его выделения с мочой. Это обычно приводит ко вторичному гиперпаратиреозу и фосфатурии.

Влияние на гипофиз и гипоталамус

Дексаметазон проявляет действие, в 30 раз превышающее действие кортизола. Таким образом, он является более мощным ингибитором кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF) и секреции АКТГ по сравнению с эндогенным кортизолом. Это приводит к снижению секреции кортизола и после длительного подавления секреции CRF и АКТГ — к атрофии надпочечников. Недостаточность коры надпочечников может возникнуть уже на 5–7-й день введения дексаметазона в дозе, эквивалентной 20–30 мг преднизона в день, или после 30-дневной терапии низкими дозами. После отмены кратковременной терапии (до 5 дней) функция коры надпочечников должна восстановиться в течение 1 недели; после длительной терапии нормализация происходит позже, обычно до 1 года. У некоторых пациентов может развиться необратимая атрофия надпочечников.

Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов основано на их молекулярном и биохимическом влиянии. Молекулярное противовоспалительное действие возникает в результате связывания с глюкокортикоидными рецепторами и изменения экспрессии ряда генов, регулирующих образование различных информационных молекул, белков и ферментов, участвующих в воспалительной реакции. Биохимическое противовоспалительное действие глюкокортикоидов — результат блокирования образования и функционирования гуморальных медиаторов воспаления: простагландинов, тромбоксанов, цитокинов и лейкотриенов. Дексаметазон уменьшает образование лейкотриенов за счёт снижения высвобождения арахидоновой кислоты из клеточных фосфолипидов, вызванного ингибированием активности фосфолипазы А2. Действие на фосфолипазы достигается не прямым влиянием, а в результате увеличения концентрации липокортина (макрокортина), который является ингибитором фосфолипазы А2. Дексаметазон тормозит образование простагландинов и тромбоксана за счёт снижения образования специфической мРНК и, соответственно, объёма образования циклооксигеназы. Дексаметазон также уменьшает продукцию фактора активации тромбоцитов (PAF) за счёт увеличения концентрации липокортина. Другие биохимические противовоспалительные эффекты включают снижение образования фактора некроза опухолей (TNF) и интерлейкина (IL-1).

В исследованиях на животных расщепление нёба наблюдалось у крыс, мышей, хомяков, кроликов, собак и приматов, но не у лошадей и овец. В некоторых случаях расщепление нёба сочеталось с пороками центральной нервной системы и сердца. У приматов нарушения в головном мозге наблюдались после облучения. Кроме того, может замедляться внутриутробный рост. Все эти эффекты отмечались при применении дексаметазона в высоких дозах.

Исследование RECOVERY (рандомизированная оценка COVid-19 thERapY) — это инициированное исследователем индивидуально рандомизированное контролируемое открытое адаптивное исследование платформы для оценки эффектов потенциального лечения у пациентов, госпитализированных с COVID-19.

Исследование проводилось в 176 медицинских учреждениях Великобритании.

Всего 6425 пациентов были рандомизированы для получения либо дексаметазона (2104 пациента), либо только стандартной помощи (4321 пациент). У 89 % пациентов лабораторно подтверждена инфекция SARS-CoV-2.

На момент рандомизации 16 % пациентов получали инвазивную механическую вентиляцию лёгких или экстракорпоральную мембранную оксигенацию, 60 % получали только кислород (с неинвазивной вентиляцией или без неё), а 24 % не получали никакой.

Средний возраст пациентов составлял 66,1 ± 15,7 года. 36 % пациентов были женщинами. У 24 % пациентов в анамнезе был сахарный диабет, у 27 % — заболевания сердца и у 21 % — хронические заболевания лёгких.

Первичная конечная точка

Смертность на 28-й день была значительно ниже в группе дексаметазона по сравнению с группой стандартного ухода: смертность была зарегистрирована у 482 из 2104 пациентов (22,9 %) и у 1110 из 4321 пациента (25,7 %) соответственно (отношение рисков 0,83; 95 % доверительный интервал [ДИ], от 0,75 до 0,93; p < 0,001).

Частота смертности в группе дексаметазона была ниже, чем в группе стандартного ухода, среди пациентов, получавших инвазивную механическую вентиляцию лёгких (29,3 % против 41,4 %; отношение рисков 0,64; 95 % ДИ, 0,51–0,81), а также среди тех, кто получал дополнительный кислород без инвазивной ИВЛ (23,3 % против 26,2 %; отношение рисков 0,82; 95 % ДИ, 0,72–0,94).

Чёткого эффекта дексаметазона не было среди пациентов, которые не получали никакой респираторной поддержки на момент рандомизации (17,8 % против 14,0 %; отношение рисков 1,19; 95 % ДИ, 0,91–1,55).

Вторичные конечные точки

Пациенты в группе дексаметазона имели меньшую продолжительность госпитализации по сравнению с группой стандартного лечения (медиана 12 дней против 13 дней) и большую вероятность выписки живыми в течение 28 дней (отношение рисков 1,10; 95 % ДИ, 1,03–1,17).

Соответственно первичной конечной точке, наибольший эффект в отношении выписки в течение 28 дней наблюдался у пациентов, получавших инвазивную механическую вентиляцию лёгких на момент рандомизации (отношение рисков 1,48; 95 % ДИ, 1,16–1,90), затем у пациентов, получавших только кислород (отношение рисков 1,15; 95 % ДИ, 1,06–1,24), без благоприятного эффекта у пациентов, не получавших кислород (отношение рисков 0,96; 95 % ДИ, 0,85–1,08).

* Соотношение показателей было скорректировано с учетом возраста в отношении показателя 28-дневной смертности и выписки из больницы. Отношение рисков было скорректировано с учетом возраста в отношении исхода инвазивной ИВЛ или летального исхода и его компонентов;

† Из этой категории исключаются пациенты, получавшие инвазивную ИВЛ при рандомизации.

Безопасность

В ходе исследования было зарегистрировано 4 серьезных побочных явления, связанных с исследуемым лечением: 2 случая развития гипергликемии, 1 случай стероид-индуцированной психоза и 1 случай кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Все случаи были устранены.

Анализ подгрупп

Влияние назначения дексаметазона на 28-дневную смертность в зависимости от возраста и способа поддержки дыхания, полученных при рандомизации²

Влияние назначения дексаметазона на 28-дневную смертность в зависимости от способа поддержки дыхания при рандомизации и наличия любого хронического заболевания³

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (источник: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Дексаметазон достигает пиковой концентрации в плазме крови в течение первых 5 минут при внутривенном введении и в течение 1 часа при внутримышечном введении. После местного введения в сустав или мягкие ткани (очаг воспаления) абсорбция происходит медленнее, чем при внутримышечном введении. При внутривенном введении начало действия является мгновенным; после внутримышечного введения клинический эффект наступает через 8 часов. Действие продолжается от 17 до 28 дней после внутримышечного введения и от 3 дней до 3 недель после местного введения.

Распределение

В плазме крови и синовиальной жидкости превращение дексаметазона фосфата в дексаметазон происходит очень быстро. В плазме крови около 77 % дексаметазона связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Только небольшая часть дексаметазона связывается с другими белками. Дексаметазон является жирорастворимым, поэтому свободно проникает в клетки и межклеточное пространство. В центральной нервной системе (гипоталамус, гипофиз) он связывается и действует через мембранные рецепторы. В периферических тканях связывается и действует посредством цитоплазматических рецепторов.

Биотрансформация

Разрушение дексаметазона происходит в месте действия, то есть непосредственно в клетке. Дексаметазон в первую очередь метаболизируется в печени, а также возможно в почках и других тканях.

Выведение

Период полувыведения дексаметазона составляет 24–72 часа. Преимущественно выводится с мочой.

Клинические характеристики.

Показания.

Дексаметазон вводят внутривенно или внутримышечно в неотложных случаях и при отсутствии возможности перорального применения.

Заболевания эндокринной системы:

• заместительная терапия при первичной или вторичной (гипофизарной) недостаточности коры надпочечников (кроме острой недостаточности надпочечников, при которой гидрокортизон или кортизон являются более подходящими препаратами ввиду их более выраженного гормонального эффекта);
• острая недостаточность коры надпочечников (гидрокортизон или кортизон являются препаратами выбора; может потребоваться комбинированное применение с минералокортикоидами, особенно при использовании синтетических аналогов);
• перед операциями и в случаях серьёзных травм или заболеваний у пациентов с установленной недостаточностью коры надпочечников или при неопределённом адренокортикальном резерве;
• шок, устойчивый к традиционной терапии, при наличии или подозрении на недостаточность коры надпочечников;
• врождённая гиперплазия коры надпочечников;
• негнойное воспаление щитовидной железы и тяжёлые формы радиационных тиреоидитов.

Ревматологические заболевания:

(в качестве вспомогательной терапии в период, когда базовая терапия не подействовала, то есть у пациентов, у которых анальгетический и противовоспалительный эффект НПВС был неудовлетворительным);

• ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит и внесуставные проявления ревматоидного артрита (ревматические лёгкие, поражения сердца, глаз, кожный васкулит);
• синовит при остеоартрозе; посттравматический остеоартроз; эпикондилит; острый неспецифический тендосиновит; острый подагрический артрит; псориатический артрит; анкилозирующий спондилит; системные заболевания соединительной ткани; васкулит.

Заболевания кожи:

• пузырчатка; тяжёлая многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона); экссудативный дерматит; буллёзный герпетиформный дерматит; тяжёлые формы экссудативной эритемы; узелковая эритема; тяжёлые формы себорейного дерматита; тяжёлые формы псориаза; крапивница, не поддающаяся стандартному лечению; фунгоидный микоз; дерматомиозиты.

Аллергические заболевания:

(не поддающиеся традиционному лечению)

• бронхиальная астма; контактный дерматит; атопический дерматит; сывороточная болезнь; хронический или сезонный аллергический ринит; аллергия на лекарства; крапивница после переливания крови.

Заболевания органов зрения:

• воспалительные заболевания глаз (острый центральный хориоидит, неврит зрительного нерва); аллергические заболевания (конъюнктивиты, увеиты, склериты, кератиты, ириты); системные иммунные заболевания (саркоидоз, гигантоклеточный артериит); пролиферативные изменения в орбите (эндокринная офтальмопатия, псевдоопухоль); иммуносупрессивная терапия при трансплантации роговицы.

Раствор можно вводить системно или местно (подконъюнктивально, ретробульбарно или парабульбарно).

Заболевания желудочно-кишечного тракта:

для вывода пациента из критического периода при:

• язвенном колите (тяжёлое течение); болезни Крона (тяжёлое течение); хронических аутоиммунных гепатитах; реакции отторжения при трансплантации печени.

Заболевания дыхательных путей:

• симптоматический саркоидоз (симптоматически); острый токсический бронхиолит; хронический бронхит и астма (при обострении); очаговый или диссеминированный туберкулёз лёгких (в сочетании с соответствующей противотуберкулёзной терапией); бериллиоз (гранулематозное воспаление); лучевой или аспирационный пневмонит.

Гематологические заболевания:

• приобретённая или врождённая хроническая апластическая анемия; аутоиммунная гемолитическая анемия;
• вторичная тромбоцитопения у взрослых; эритробластопения; острый лимфобластный лейкоз (индукционная терапия); идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых (только внутривенное введение, внутримышечное введение противопоказано).

Заболевания почек:

• иммуносупрессивная терапия при трансплантации почки; стимуляция диуреза или уменьшение протеинурии при идиопатическом нефротическом синдроме (без уремии) и нарушении функции почек при системной красной волчанке.

Злокачественные онкологические заболевания:

• паллиативное лечение лейкемии и лимфомы у взрослых; острый лейкоз у детей; гиперкальциемия при злокачественных заболеваниях.

Отёк мозга:

• отёк головного мозга вследствие первичной или метастатической опухоли головного мозга, трепанации черепа и черепно-мозговых травм.

Шок:

• шок, не поддающийся классическому лечению; шок у пациентов с недостаточностью коры надпочечников; анафилактический шок (внутривенно после назначения адреналина); перед операцией для профилактики шока при подозрении или установленной недостаточности коры надпочечников.

Другие показания:

• туберкулёзный менингит с субарахноидальной блокадой (в сочетании с соответствующей противотуберкулёзной терапией); трихинеллёз с неврологическими симптомами или трихинеллёз миокарда; кистозная опухоль апоневроза или сухожилия (ганглий).
• Дексаметазон КРКА показан при лечении коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг), которые нуждаются в дополнительной кислородной терапии.

Показания для внутрисуставного введения или введения в мягкие ткани:

• ревматоидный артрит (тяжёлое воспаление отдельного сустава); анкилозирующий спондилит (при воспалении суставов, не поддающихся традиционному лечению); псориатический артрит (олигоартрикулярная форма и тендовагинит); моноартрит (после эвакуации синовиальной жидкости); остеоартрит суставов (только при синовите и экссудации); внесуставной ревматизм (эпикондилит, тендовагинит, бурсит); острый и подагрический артрит.

Местное введение (введение в очаг поражения):

• келоидные поражения; гипертрофические, воспалительные и инфильтрированные поражения при лишае, псориазе, кольцевидной гранулеме, склерозирующем фолликулите, дискоидной красной волчанке и кожном саркоидозе; дискоидная красная волчанка; болезнь Урбаха-Оппенгейма; локализованная алопеция.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Острые вирусные, бактериальные или системные грибковые инфекции (если не применяется соответствующая терапия).

Синдром Кушинга.

Вакцинация живой вакциной.

Период грудного вскармливания (за исключением неотложных случаев).

Внутримышечное введение противопоказано пациентам с тяжёлыми заболеваниями свёртывания крови.

Местное введение противопоказано при бактериемии, системных грибковых инфекциях, пациентам с нестабильными суставами, инфекциях в месте применения, включая септический артрит, вызванный гонореей или туберкулёзом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Параллельное применение дексаметазона и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск желудочно-кишечного кровотечения и образования язв.

Действие дексаметазона ослабляется при одновременном применении препаратов, активирующих фермент CYP3A4 (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, примидон, рифабутин, рифампицин) или увеличивающих метаболический клиренс глюкокортикостероидов (эфедрин и аминоглутетимид). В этих случаях доза дексаметазона должна быть увеличена. Взаимодействие между дексаметазоном и всеми вышеуказанными лекарственными средствами может исказить результаты пробы с подавлением дексаметазоном. Это необходимо учитывать при оценке результатов пробы.

Совместное применение дексаметазона и препаратов, ингибирующих активность фермента CYP3A4 (кетоконазол, макролиды), может привести к увеличению концентрации дексаметазона в сыворотке крови. Дексаметазон является умеренным индуктором CYP3A4. Совместное применение с препаратами, метаболизирующимися CYP3A4 (индинавир, эритромицин), может увеличивать их клиренс, что приводит к снижению концентраций в сыворотке крови.

Посредством ингибирования ферментной активности CYP3A4 кетоконазол может увеличивать концентрацию дексаметазона в сыворотке. С другой стороны, кетоконазол может подавлять синтез глюкокортикостероидов в надпочечниках, в результате чего при снижении концентрации дексаметазона может развиться недостаточность коры надпочечников.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект препаратов против диабета, артериальной гипертензии, празиквантела и натрийуретиков (поэтому дозу этих препаратов следует увеличить), но повышает активность гепарина, альбендазола и калийуретиков (дозу этих препаратов следует при необходимости уменьшить).

Дексаметазон может изменять действие кумариновых антикоагулянтов, поэтому при применении такой комбинации лекарств следует чаще проверять протромбиновое время.

Параллельное применение высоких доз глюкокортикостероидов и агонистов β2-адренорецепторов повышает риск гипокалиемии. У пациентов с гипокалиемией сердечные гликозиды более склонны к нарушению ритма и имеют большую токсичность.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект антихолинэстеразных средств, применяемых при миастении.

Антациды уменьшают всасывание дексаметазона в желудке. Действие дексаметазона при одновременном приёме с пищей и алкоголем не изучалось, однако одновременное употребление лекарств и пищи с высоким содержанием натрия не рекомендуется. Курение не влияет на фармакокинетику дексаметазона.

Глюкокортикостероиды усиливают почечный клиренс салицилатов, поэтому иногда трудно достичь их терапевтических концентраций в сыворотке крови. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, которым постепенно снижают дозу кортикостероидов, поскольку при этом может наблюдаться повышение концентрации салицилатов в сыворотке крови и интоксикация.

При параллельном применении оральных контрацептивов период полувыведения глюкокортикостероидов может удлиняться, что усиливает их биологическое действие и может повысить риск побочных эффектов.

Одновременное применение ритодрина и дексаметазона противопоказано во время родов, поскольку это может привести к летальному исходу у роженицы вследствие отёка лёгких. Сообщалось о случаях летального исхода рожениц из-за развития такого состояния.

Одновременное применение дексаметазона и талидомида может вызвать токсический эпидермальный некролиз.

Виды взаимодействия, имеющие терапевтические преимущества: параллельное назначение дексаметазона и метоклопрамида, дифенгидрамина, прокаинамида или антагонистов рецепторов 5-НТ3 (рецепторов серотонина или 5-гидрокси-триптамина, типа 3, таких как ондансетрон или гранисетрон) эффективно для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией цисплатином, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом.

Ожидается, что сопутствующее лечение ингибиторами CYP3A, включая препараты, содержащие кобицистат, повышает риск развития системных побочных эффектов. От такой комбинации следует отказаться, за исключением случаев, когда польза превышает риск — в таком случае необходимо контролировать состояние пациента на предмет системных эффектов кортикостероидов.

Особенности применения.

При парентеральном лечении кортикостероидами редко могут наблюдаться реакции гиперчувствительности, поэтому перед началом лечения дексаметазоном следует принять соответствующие меры, учитывая возможность аллергических реакций (особенно у пациентов с аллергическими реакциями на какие-либо другие лекарства в анамнезе).

Тяжелые психические реакции могут сопровождать системное применение кортикостероидов. Обычно симптомы проявляются через несколько дней или недель после начала лечения. Риск развития этих симптомов возрастает при применении высоких доз. Большинство реакций проходят при снижении дозы или отмене препарата. Необходимо наблюдать и своевременно выявлять изменения психического состояния, особенно депрессивное настроение, суицидальные мысли и намерения. Особенно осторожно следует применять кортикостероиды пациентам с аффективными расстройствами в анамнезе, особенно при наличии аллергических реакций на какие-либо другие лекарства в анамнезе, а также у ближайших родственников. Возникновению нежелательных эффектов можно предотвратить, применяя минимальные эффективные дозы в течение кратчайшего срока или необходимую суточную дозу препарата однократно утром.

У пациентов, длительное время получающих дексаметазон, при прекращении лечения может наблюдаться синдром отмены (без признаков недостаточности надпочечников) со следующими симптомами: повышение температуры, насморк, покраснение конъюнктивы, головная боль, головокружение, сонливость или раздражительность, боль в мышцах и суставах, рвота, снижение массы тела, общая слабость, а также часто судороги. Поэтому дозу дексаметазона следует снижать постепенно. Внезапная отмена может привести к летальному исходу. Если пациент находится в состоянии тяжелого стресса (вследствие травмы, операции или тяжелого заболевания) во время терапии, дозу дексаметазона следует увеличить; если это происходит при прекращении лечения, следует применять гидрокортизон или кортизон.

Пациентам, которым длительно вводили дексаметазон и которые испытывают тяжелый стресс после прекращения терапии, следует возобновить применение дексаметазона, поскольку вызванная им недостаточность надпочечников может сохраняться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения.

Лечение дексаметазоном или природными глюкокортикоидами может маскировать симптомы существующей или новой инфекции, а также симптомы перфорации кишечника.

Дексаметазон может обострить системную грибковую инфекцию, латентный амебиаз и туберкулез легких.

Пациенты с активной формой туберкулеза легких должны получать дексаметазон (в сочетании с противотуберкулезными средствами) только при быстро прогрессирующем или сильно диссеминированном туберкулезе легких. Пациенты с неактивной формой туберкулеза легких, получающие дексаметазон, или пациенты с положительной реакцией на туберкулин должны получать химиопрофилактические средства.

Осторожность и медицинский контроль рекомендуются пациентам с остеопорозом, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, туберкулезом, глаукомой, печеночной или почечной недостаточностью, диабетом, активной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, недавним кишечным анастомозом, язвенным колитом и эпилепсией. Особого наблюдения требуют пациенты в первые недели после инфаркта миокарда, пациенты с тромбоэмболией, миастенией, глаукомой, гипотиреозом, психозом или психоневрозом, а также пожилые пациенты.

Во время лечения может наблюдаться обострение диабета или переход от латентной фазы к клиническим проявлениям диабета.

При длительном лечении следует контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Вакцинация живой вакциной противопоказана во время лечения дексаметазоном. Вакцинация инактивированной вирусной или бактериальной вакциной не приводит к ожидаемому синтезу антител и не обеспечивает ожидаемого защитного эффекта. Дексаметазон, как правило, не следует назначать за 8 недель до вакцинации и не начинать применение ранее чем через 2 недели после вакцинации.

Пациенты, длительное время получающие высокие дозы дексаметазона и никогда не болевшие корью, должны избегать контакта с инфицированными лицами; при случайном контакте рекомендуется профилактическое лечение иммуноглобулином.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, восстанавливающихся после операции или перелома костей, поскольку дексаметазон может замедлять заживление ран и образование костной ткани.

Действие глюкокортикоидов усиливается у пациентов с циррозом печени или гипотиреозом.

Внутрисуставное введение кортикостероидов может привести к местным и системным эффектам. Частое применение может вызвать поражение хряща или некроз кости.

Перед внутрисуставным введением следует удалить синовиальную жидкость из сустава и исследовать ее (проверить на наличие инфекции). Следует избегать введения кортикостероидов в инфицированные суставы. Если инфекция сустава развивается после инъекции, следует начать соответствующую антибиотикотерапию.

Пациентов следует информировать о необходимости избегать физических нагрузок на пораженные суставы до тех пор, пока воспаление не будет устранено.

Следует избегать введения препарата в нестабильные суставы.

Кортикостероиды могут искажать результаты кожных аллергических проб.

При лечении коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) системные кортикостероиды не следует отменять у пациентов, которые уже получают системные (пероральные) кортикостероиды по другим причинам (например, пациенты с хронической обструктивной болезнью легких), но не нуждаются в дополнительном кислороде.

Могут возникать нарушения зрения при системном и местном применении кортикостероидов. Если у пациента появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, его следует направить к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ), о которых сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.

Феохромоцитомная криза

Сообщалось о феохромоцитомной кризе, которая может иметь летальный исход, после применения системных кортикостероидов. Кортикостероиды следует назначать пациентам с подозреваемой или установленной феохромоцитомой только после соответствующей оценки соотношения пользы и риска.

Гипертрофическая кардиомиопатия

Сообщалось о гипертрофической кардиомиопатии после системного применения кортикостероидов, включая дексаметазон, у недоношенных новорожденных. В большинстве зарегистрированных случаев это было обратимым после прекращения лечения. У недоношенных новорожденных, получающих системное лечение дексаметазоном, следует проводить диагностическое обследование и мониторинг функции и структуры сердца (см. «Побочные реакции»).

Недоношенные новорожденные: известны длительные нарушения нейроразвития после раннего лечения (< 96 часов) недоношенных детей с хроническим заболеванием легких дексаметазоном в начальных дозах 0,25 мг/кг два раза в сутки.

Особые предостережения относительно вспомогательных веществ

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, что является незначительным количеством.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Вредное воздействие на плод и новорожденного ребенка не может быть исключено. Препарат подавляет внутриутробное развитие ребенка. Дексаметазон можно назначать беременным женщинам только в отдельных неотложных случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Особая осторожность рекомендуется при преэклампсии. В соответствии с общими рекомендациями по лечению в период беременности глюкокортикоидами, следует использовать минимальную эффективную дозу для контроля основного заболевания. Детей, рожденных матерям, которым назначались глюкокортикоиды во время беременности, необходимо тщательно обследовать на наличие недостаточности надпочечников.

Глюкокортикоиды проникают через плаценту и достигают высоких концентраций у плода. Дексаметазон менее активно метаболизируется в плаценте, чем, например, преднизон. Исходя из этого, в сыворотке крови плода могут наблюдаться высокие концентрации дексаметазона. Согласно некоторым данным, даже фармакологические дозы глюкокортикоидов могут повысить риск недостаточности плаценты, олигогидрамниоса, замедленного развития плода или его внутриутробной гибели, повышения количества лейкоцитов (нейтрофилов) у плода и недостаточности надпочечников. Нет доказательств, подтверждающих тератогенное действие глюкокортикостероидов.

Применение кортикостероидов беременным животным может вызвать нарушения развития плода, включая расщепление нёба, внутриутробную задержку роста и влияние на рост и развитие мозга. Нет доказательств того, что кортикостероиды увеличивают частоту врожденных пороков, таких как расщепление губы и нёба, у человека (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Рекомендуется применять дополнительные дозы глюкокортикостероидов во время родов женщинам, которые принимали глюкокортикостероиды в период беременности. При затяжных родах или планировании кесарева сечения рекомендуется внутривенное введение 100 мг гидрокортизона каждые 8 часов.

Исследования показали повышенный риск неонатальной гипогликемии после антенатального введения короткого курса кортикостероидов, включая дексаметазон, женщинам с риском поздних преждевременных родов.

Грудное вскармливание.

Применение в период грудного вскармливания противопоказано (за исключением неотложных случаев).

Небольшое количество глюкокортикоидов проникает в грудное молоко, поэтому матерям, получающим лечение дексаметазоном, не рекомендуется грудное вскармливание, особенно при применении доз, превышающих физиологические нормы (около 1 мг). Это может привести к замедлению роста ребенка и снижению секреции эндогенных кортикостероидов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дексаметазон не влияет на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами.

Способ применения и дозы.

Раствор для инъекций дексаметазона назначают взрослым и детям с момента рождения.

Раствор для инъекций можно назначать внутривенно (в виде инъекции или инфузии с раствором глюкозы или раствором натрия хлорида), внутримышечно или местно (в виде инъекции в сустав или введение в поражённый участок кожи или инфильтрат в мягкие ткани). В качестве растворителя для внутривенной инфузии использовать 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы.

Растворы, предназначенные для внутривенного введения или дальнейшего разведения препарата, не должны содержать консерванты при применении у новорождённых, особенно у недоношенных.

При смешивании препарата с растворителем для инфузии следует соблюдать стерильные меры безопасности. Готовую смесь следует использовать в течение 24 часов, поскольку растворы для инфузий, как правило, не содержат консервантов. Препараты для парентерального введения необходимо визуально проверять на наличие посторонних включений и изменение цвета перед каждым введением.

Дозу следует определять индивидуально в зависимости от заболевания конкретного пациента, предполагаемого срока лечения, переносимости кортикостероидов и реакции организма.

Парентеральное введение

Дексаметазон вводят парентерально в неотложных случаях, когда пероральная терапия невозможна, а также в случаях, указанных в разделе «Показания к применению».

Раствор для инъекций предназначен для внутривенного, внутримышечного введения или введения в виде инфузии (с раствором глюкозы или раствором натрия хлорида).

Рекомендуемая средняя начальная суточная доза для внутривенного или внутримышечного введения — 0,5–9 мг в сутки; при необходимости дозу можно увеличить. Начальные дозы препарата следует применять до появления клинической реакции, после чего дозу постепенно снижают до минимальной клинически эффективной дозы.

При назначении высоких доз в течение нескольких дней дозу следует постепенно снижать в течение нескольких последующих дней или более длительного периода.

Для лечения COVID-19

Взрослым пациентам — 6 мг внутривенно 1 раз в сутки курсом до 10 дней.

Детская популяция

Подросткам в возрасте от 12 лет рекомендуется назначать 6 мг внутривенно 1 раз в сутки курсом до 10 дней.

Продолжительность лечения зависит от клинической реакции и индивидуальных потребностей пациента.

Пациенты пожилого возраста, с нарушением функции почек, с нарушением функции печени

Коррекция дозы не требуется.

Местное применение

Для введения в сустав рекомендуемые дозы составляют от 0,4 мг до 4 мг. Доза зависит от размера поражённого сустава. Обычно вводят 2–4 мг в крупные суставы и 0,8–1 мг — в мелкие. Повторное введение в сустав возможно через 3–4 месяца. Введение может быть выполнено три или четыре раза в один сустав в течение всей жизни, и одновременно — не более чем в 2 сустава. Более частое внутрисуставное введение может повредить суставной хрящ и вызвать костный некроз.

Доза дексаметазона, вводимого в синовиальную сумку, обычно составляет 2–3 мг, в оболочку сухожилия — 0,4–1 мг, в ганглий — от 1 до 2 мг.

Доза дексаметазона, вводимого в поражённый участок, приравнивается к внутрисуставной дозе. Дексаметазон можно одновременно вводить не более чем в два поражённых участка.

Дозы для введения в мягкие ткани (вокруг сустава) составляют 2–6 мг.

Дозы для детей

При внутримышечном введении рекомендуемая доза при заместительной терапии составляет 0,02 мг/кг массы тела или 0,67 мг/м² площади поверхности тела, разделённая на 3 введения, вводимых каждые третий день, либо 0,008–0,01 мг/кг массы тела или 0,2–0,3 мг/м² площади поверхности тела в сутки.

При всех остальных показаниях рекомендуемая доза составляет 0,02–0,1 мг/кг массы тела или 0,8–5 мг/м² площади поверхности тела каждые 12–24 часа.

Эквивалентные дозы кортикостероидов

Дети.

Применять детям с момента рождения только в случае крайней необходимости. Во время лечения дексаметазоном необходим тщательный контроль за ростом и развитием детей и подростков.

Передозировка.

Имеются отдельные сообщения о случаях острой передозировки или летальном исходе вследствие острой передозировки.

Передозировка обычно возникает только после нескольких недель введения. Передозировка может вызвать большинство нежелательных эффектов, указанных в разделе «Побочные реакции», в первую очередь синдром Кушинга. Специфического антидота не существует. Лечение передозировки должно быть поддерживающим и симптоматическим. Гемодиализ не является эффективным методом ускоренного выведения дексаметазона из организма.

Побочные реакции.

Побочные явления при краткосрочном лечении дексаметазоном

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности.

Со стороны эндокринной системы: транзиторное угнетение функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение толерантности к углеводам, повышение аппетита и увеличение массы тела, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: психические расстройства.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: язва желудка и двенадцатиперстной кишки и острый панкреатит.

Побочные явления при длительном лечении дексаметазоном

Со стороны иммунной системы: снижение иммунного ответа и повышенная восприимчивость к инфекциям.

Со стороны эндокринной системы: постоянное угнетение функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, преждевременное закрытие зон роста эпифизов.

Со стороны обмена веществ и питания: ожирение.

Со стороны органов зрения: катаракта, глаукома.

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия; телеангиэктазия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: истончение кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечная атрофия, остеопороз, асептический некроз костей, переломы трубчатых костей.

Побочные явления, которые также могут возникать в отдельных органах и системах при лечении дексаметазоном:

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоэмболические осложнения; снижение количества моноцитов и/или лимфоцитов; лейкоцитоз; эозинофилия (как и при применении других глюкокортикостероидов); тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: сыпь, бронхоспазм, анафилактические реакции, развитие оппортунистических инфекций.

Со стороны сердца: полифокальная желудочковая экстрасистолия, временная брадикардия, сердечная недостаточность, остановка сердца, перфорация миокарда вследствие перенесённого инфаркта миокарда, гипертрофическая кардиомиопатия у недоношенных новорождённых (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сосудов: гипертензивная энцефалопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: рецидив неактивного туберкулёза.

Со стороны нервной системы: отёк зрительного нерва и повышение внутричерепного давления (доброкачественная внутричерепная гипертензия) после прекращения лечения; головокружение; вертиго; головная боль; судороги.

Со стороны психики: изменения личности и поведения чаще проявляются в виде эйфории; бессонница, раздражительность, гиперкинез, депрессия, нервозность, беспокойство, маниакально-депрессивный психоз, делирий, дезориентация, галлюцинации, паранойя, лабильность настроения, мысли о самоубийстве, психозы, нарушения сна, спутанность сознания, амнезия, ухудшение течения шизофрении, ухудшение течения эпилепсии.

Со стороны эндокринной системы: угнетение функции надпочечников и атрофия надпочечников (снижение реакции на стресс), синдром Кушинга, нарушение менструального цикла, гирсутизм.

Со стороны обмена веществ и питания: переход от латентной формы к клиническим проявлениям диабета; увеличение потребности в инсулине и пероральных гипогликемических средствах у пациентов с сахарным диабетом; задержка натрия и воды; увеличение потерь калия; гипокалиемический алкалоз; отрицательный азотистый баланс, обусловленный белковым катаболизмом; гипокальциемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, рвота, тошнота, икота, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, эзофагит, перфорации и кровотечения в желудочно-кишечном тракте (рвота с примесью крови, мелена), панкреатиты, перфорация желчного пузыря и кишечная перфорация (особенно у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечная слабость, стероидная миопатия (мышечная слабость, обусловленная мышечным катаболизмом), компрессионные переломы позвоночника, разрывы сухожилий (особенно при одновременном применении с некоторыми хинолонами), повреждение хряща суставов и некроз костей (при частых введениях в сустав).

Со стороны кожи и подкожных тканей: замедленное заживление ран, стрии, петехии и синяки, повышенное потоотделение, акне, подавление кожных проб, отёк Квинке, аллергический дерматит, крапивница, зуд кожи.

Со стороны органов зрения: повышение внутриглазного давления; экзофтальм; обострение бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз; истончение роговицы, нечёткость зрения, хориоретинопатия.

Со стороны половых органов и молочной железы: импотенция, аменорея.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: транзиторное ощущение жжения и покалывания в промежности при внутривенном введении или при введении высоких доз; отёк, гипер- или гипопигментация кожи, атрофия кожи и подкожной ткани, стерильный абсцесс и покраснение кожи.

Симптомы отмены глюкокортикостероидов.

У пациентов, длительно получавших дексаметазон, при слишком быстром снижении дозы может наблюдаться синдром отмены, и в результате этого могут возникать случаи недостаточности надпочечников, артериальной гипотензии или летальный исход. В некоторых случаях симптомы синдрома отмены могут напоминать симптомы ухудшения или рецидива заболевания, от которого лечился пациент. При возникновении тяжёлых нежелательных реакций лечение необходимо прекратить.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

При смешивании дексаметазона с хлорпромазином, дифенгидрамином, доксапралом, доксорубицином, даунорубицином, идарубицином, гидроморфоном, ондансетроном, прокаином, калия нитратом и ванкомицином образуется осадок.

Приблизительно 16 % дексаметазона разлагается в 2,5 % растворе глюкозы и 0,9 % растворе натрия хлорида с амикацином.

Некоторые лекарственные средства, такие как лоразепам, следует смешивать только в стеклянных флаконах, а не в пластиковых пакетах (концентрация лоразепама снижается до значений ниже 90 % в течение 3–4 часов хранения в полиэтиленовых пакетах при комнатной температуре).

С некоторыми лекарственными средствами, такими как метараминол, развивается так называемая медленная несовместимость, проявляющаяся спустя 24 часа после смешивания с дексаметазоном.

Дексаметазон и гликопирролат: значение рН конечного раствора составляет 6,4, что находится за пределами диапазона стабильности.

Упаковка.

По 1 мл в ампуле из тёмного стекла; по 5 ампул в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.