ДЕКСАМЕТАЗОН-4-ДАРНИЦА

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ДЕКСАМЕТАЗОН-4-ДАРНИЦА (DEXAMETHASONE-4-DARNYTSIA)

Состав:

действующее вещество: дексаметазона фосфат;

1 мл раствора содержит дексаметазона фосфата 4 мг в виде натрия фосфата дексаметазона.

вспомогательные вещества: динатрия фосфат дигидрат, глицерин, динатрия эдетат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость от бесцветной до бледно-желтой.

Фармакотерапевтическая группа. Кортикостероиды для системного применения.

Код АТХ Н02АВ02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексаметазон — это полусинтетический гормон коры надпочечников (кортикостероид) с глюкокортикоидной активностью. Оказывает противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, а также влияет на энергетический обмен, обмен глюкозы и (через отрицательную обратную связь) на секрецию фактора рилизинга гипоталамуса и трофического гормона аденогипофиза.

Механизм действия глюкокортикоидов до сих пор полностью не выяснен. Имеется достаточное количество сообщений о механизме действия глюкокортикоидов, подтверждающих их влияние на клеточном уровне. В цитоплазме клеток существуют две хорошо определённые системы рецепторов. При связывании с рецепторами глюкокортикоидов кортикостероиды оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие и регулируют обмен глюкозы, а при связывании с рецепторами минералокортикоидов — регулируют метаболизм натрия, калия и водно-электролитный баланс.

Глюкокортикоиды растворимы в липидах и легко проникают в целевые клетки через клеточную мембрану. Связывание гормона с рецептором приводит к изменению конформации рецептора, что способствует увеличению его сродства к ДНК. Комплекс гормон/рецептор проникает в ядро клетки и связывается с регуляторным центром молекулы ДНК, который также называют элементом глюкокортикоидного ответа (GRE). Активированный рецептор, связанный с GRE или с определёнными генами, регулирует транскрипцию мРНК, которая может быть увеличена или уменьшена. Вновь образованная мРНК транспортируется к рибосомам, после чего происходит образование новых белков. В зависимости от целевых клеток и протекающих в них процессов синтез белков может усиливаться (например, образование тирозинтрансаминазы в клетках печени) или ослабляться (например, образование IL-2 в лимфоцитах). Поскольку рецепторы глюкокортикоидов присутствуют во всех типах тканей, можно считать, что глюкокортикоиды действуют на большинство клеток организма.

Влияние на энергетический обмен и гомеостаз глюкозы

Дексаметазон совместно с инсулином, глюкагоном и катехоламинами регулирует накопление и расход энергии. В печени усиливается образование глюкозы из пируватов или аминокислот и образование гликогена. В периферических тканях, особенно в мышцах, снижается потребление глюкозы и мобилизация аминокислот (из белков), которые являются субстратами для глюконеогенеза в печени. Прямое влияние на обмен жиров — центральное распределение жировой ткани и усиление липолитической реакции на катехоламины.

С помощью рецепторов в проксимальных канальцах почек дексаметазон увеличивает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, тормозит образование и секрецию вазопрессина, улучшает способность почек выводить кислоты из организма.

Благодаря увеличению количества β-адренорецепторов и их сродства к β-адренорецепторам, передающим положительный инотропный эффект катехоламинов, дексаметазон повышает сократительную функцию сердца и тонус периферических сосудов.

При применении высоких доз дексаметазон тормозит фибробластное производство коллагена типа I и типа III и образование гликозаминогликанов. В результате подавления образования внеклеточного коллагена и матрикса возникает задержка заживления ран. Длительное введение высоких доз приводит к прогрессирующей резорбции костей опосредованно и снижает остеогенез непосредственно (увеличение секреции паратиреоидного гормона и снижение секреции кальцитонина), а также вызывает отрицательный кальциевый баланс — снижение абсорбции кальция в кишечнике и увеличение его выведения с мочой. Это обычно приводит ко вторичному гиперпаратиреозу и фосфатурии.

Влияние на гипофиз и гипоталамус

Дексаметазон проявляет активность в 30 раз выше, чем кортизол. Следовательно, он является более мощным ингибитором кортикотропин-рилизинг фактора (CRF) и секреции АКТГ по сравнению с эндогенным кортизолом. Это приводит к снижению секреции кортизола и после длительного подавления секреции CRF и АКТГ — к атрофии надпочечников. Недостаточность коры надпочечников может развиться уже на 5–7 день введения дексаметазона в дозе, эквивалентной 20–30 мг преднизона в сутки, или после 30-дневной терапии низкими дозами. После отмены кратковременной терапии (до 5 дней) функция коры надпочечников должна восстановиться в течение 1 недели; после длительной терапии нормализация происходит позже, обычно до 1 года. У некоторых пациентов может развиться необратимая атрофия надпочечников.

Противовоспалительное и иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов основано на их молекулярном и биохимическом влиянии. Молекулярное противовоспалительное действие возникает в результате связывания с глюкокортикоидными рецепторами и последующего изменения экспрессии ряда генов, регулирующих образование различных информационных молекул, белков и ферментов, участвующих в воспалительной реакции. Биохимическое противовоспалительное действие глюкокортикоидов — результат блокирования образования и функционирования гуморальных медиаторов воспаления: простагландинов, тромбоксанов, цитокинов и лейкотриенов. Дексаметазон уменьшает образование лейкотриенов за счёт снижения высвобождения арахидоновой кислоты из клеточных фосфолипидов, вызванного ингибированием активности фосфолипазы А2. Действие на фосфолипазы достигается не прямым влиянием, а в результате увеличения концентрации липокортина (макрокортина), который является ингибитором фосфолипазы А2. Дексаметазон тормозит образование простагландинов и тромбоксана за счёт снижения образования специфической мРНК и, соответственно, количества циклооксигеназы. Дексаметазон также уменьшает продукцию фактора активации тромбоцитов (PAF) за счёт увеличения концентрации липокортина. Другие биохимические противовоспалительные эффекты включают снижение образования фактора некроза опухоли (TNF) и интерлейкина (IL-1).

Исследование RECOVERY (рандомизированная оценка терапии COVid-19 thERapY) — это инициированное исследователями индивидуально рандомизированное контролируемое открытое адаптивное исследование платформы для оценки эффектов потенциального лечения у пациентов, госпитализированных с COVID-19.

Исследование проводилось в 176 медицинских учреждениях Великобритании.

Всего 6425 пациентов были рандомизированы для получения либо дексаметазона (2104 пациента), либо только обычной помощи (4321 пациент). 89 % пациентов имели лабораторно подтверждённую инфекцию SARS-CoV-2.

На момент рандомизации 16 % пациентов получали инвазивную искусственную вентиляцию лёгких или экстракорпоральную мембранную оксигенацию, 60 % получали только кислород (с неинвазивной вентиляцией или без неё), а 24 % не получали никакой.

Средний возраст пациентов составлял 66,1±15,7 года. 36 % пациентов были женщинами. У 24 % пациентов в анамнезе был сахарный диабет, у 27 % — заболевания сердца и у 21 % — хронические заболевания лёгких.

Первичная конечная точка

Смертность на 28-е сутки была значительно ниже в группе дексаметазона, чем в группе обычного ухода: смертность была зарегистрирована у 482 из 2104 пациентов (22,9 %) и у 1110 из 4321 пациента (25,7 %) соответственно (отношение рисков 0,83; 95 % доверительный интервал [ДИ], от 0,75 до 0,93; p <0,001).

В группе дексаметазона частота смертности была ниже, чем в группе обычного ухода, среди пациентов, получавших инвазивную искусственную вентиляцию лёгких (29,3 % против 41,4 %; отношение рисков 0,64; 95 % ДИ, 0,51–0,81), а также среди тех, кто получал дополнительный кислород без инвазивной ИВЛ (23,3 % против 26,2 %; отношение рисков 0,82; 95 % ДИ, 0,72–0,94).

Не было чёткого эффекта дексаметазона среди пациентов, которые не получали никакой респираторной поддержки на момент рандомизации (17,8 % против 14,0 %; отношение рисков 1,19; 95 % ДИ, 0,91–1,55).

Вторичные конечные точки

Пациенты в группе дексаметазона имели меньшую продолжительность госпитализации, чем в группе обычного лечения (медиана — 12 дней против 13 дней), и большую вероятность выписки живыми в течение 28 дней (отношение рисков 1,10; 95 % ДИ, 1,03–1,17).

Соответственно первичной конечной точке, наибольший эффект в отношении выписки в течение 28 дней наблюдался у пациентов, получавших инвазивную искусственную вентиляцию лёгких на момент рандомизации (отношение рисков 1,48; 95 % ДИ 1,16–1,90), затем — только кислород (отношение рисков 1,15; 95 % ДИ 1,06–1,24), без благоприятного эффекта у пациентов, не получавших кислород (отношение рисков 0,96; 95 % ДИ 0,85–1,08).

Соотношение показателей было скорректировано с учетом возраста по результатам смертности через 28 дней и выписки из больницы. Отношение рисков скорректировано с учетом возраста по показателю применения инвазивной ИВЛ или летального исхода и его компонентов;

† Из этой категории исключаются пациенты, получавшие инвазивную ИВЛ при рандомизации.

Безопасность

В ходе исследования было зафиксировано 4 серьезных побочных явления, связанных с исследуемым лечением, а именно: 2 случая развития гипергликемии, 1 случай стероид-индуцированного психоза и 1 случай кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Все случаи были устранены.

Анализ подгрупп и результаты приведены в таблицах.

Влияние назначения дексаметазона на 28-дневную смертность в зависимости от возраста и способа поддержки дыхания, полученного при рандомизации²

Таблица 1

Таблица 2

Влияние назначения дексаметазона на смертность через 28 дней в зависимости от метода поддержки дыхания, применяемого при рандомизации, и наличия любого хронического заболевания³

Таблица 2

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (Horby P. и др., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Фармакокинетика.

Всасывание

Дексаметазон достигает пиковой концентрации в плазме крови в течение первых 5 минут при внутривенном введении и в течение 1 часа при внутримышечном введении. После местного введения в сустав или мягкие ткани (очаг воспаления) всасывание происходит медленнее, чем при внутримышечном введении. При внутривенном введении начало действия — мгновенное; после внутримышечного введения клинический эффект наступает через 8 часов. Действие продолжается 17–28 дней после внутримышечного введения и от 3 дней до 3 недель после местного введения.

Распределение

В плазме крови и синовиальной жидкости превращение дексаметазона фосфата в дексаметазон происходит очень быстро. В плазме крови около 77 % дексаметазона связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Только небольшое количество дексаметазона связывается с другими белками крови. Дексаметазон является жирорастворимым, поэтому свободно проникает в клетки и межклеточное пространство. В центральной нервной системе (гипоталамус, гипофиз) он связывается и действует через мембранные рецепторы. В периферических тканях связывается и действует посредством цитоплазматических рецепторов.

Биотрансформация

Разрушение дексаметазона происходит в месте действия, то есть непосредственно в клетке. Дексаметазон в первую очередь метаболизируется в печени, а также, возможно, в почках и других тканях.

Выведение

Период полувыведения дексаметазона составляет 24–72 часа. Преимущественно выводится с мочой.

Клинические характеристики.

Показания.

Дексаметазон вводят внутривенно или внутримышечно в неотложных случаях и при отсутствии возможности перорального применения.

Заболевания эндокринной системы:

• заместительная терапия первичной или вторичной (гипофизарной) недостаточности надпочечников (за исключением случаев острой недостаточности надпочечников, при которой гидрокортизон или кортизон являются более подходящими в связи с их более выраженным гормональным эффектом);
• острая недостаточность надпочечников (гидрокортизон или кортизон являются препаратами выбора; может потребоваться комбинированное применение с минералокортикоидами, особенно при использовании синтетических аналогов);
• врождённая гиперплазия надпочечников;
• негнойное воспаление щитовидной железы и тяжёлые формы лучевых тиреоидитов.

Ревматологические заболевания:

• ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит и внесуставные проявления ревматоидного артрита (ревматические лёгкие, поражения сердца, глаз, кожный васкулит);

Заболевания кожи:

• пузырчатка;
• тяжёлая многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона);
• экссудативный дерматит; буллёзный герпетиформный дерматит; тяжёлые формы экссудативной эритемы;
• узелковая эритема;
• тяжёлые формы себорейного дерматита;
• тяжёлые формы псориаза;
• крапивница, не поддающаяся стандартному лечению;
• фунгоидный микоз;
• дерматомиозиты;
• склеродермия;
• отёк Квинке.

Аллергические заболевания:

(не поддающиеся традиционному лечению)

• бронхиальная астма;
• контактный дерматит; атопический дерматит;
• сывороточная болезнь; хронический или сезонный аллергический ринит;
• аллергия на лекарства; крапивница после переливания крови.

Заболевания органов зрения:

• воспалительные заболевания глаз (острый центральный хориоидит, неврит зрительного нерва);
• аллергические заболевания (конъюнктивиты, увеиты, склериты, кератиты, ириты);
• симпатическая офтальмия;
• системные иммунные заболевания (саркоидоз, гигантоклеточный артериит);
• пролиферативные изменения в орбите (эндокринная офтальмопатия, псевдоопухоль);
• иммуносупрессивная терапия при трансплантации роговицы.

Раствор можно вводить системно или местно (подконъюнктивально, ретробульбарно или парабульбарно).

Заболевания желудочно-кишечного тракта:

• язвенный колит (тяжёлое течение);
• болезнь Крона (тяжёлое течение);
• хронические аутоиммунные гепатиты;
• реакция отторжения при трансплантации печени.

Заболевания дыхательных путей:

• симптоматический саркоидоз (симптоматически);
• острый токсический бронхиолит;
• хронический бронхит и астма (при обострении);
• очаговый или диссеминированный туберкулёз лёгких (в сочетании с соответствующей противотуберкулёзной терапией);
• бериллиоз (гранулематозное воспаление);
• лучевой или аспирационный пневмонит.

Гематологические заболевания:

• приобретённая или врождённая хроническая апластическая анемия;
• аутоиммунная гемолитическая анемия;
• вторичная тромбоцитопения у взрослых;
• эритробластопения;
• острая лимфобластная лейкемия (индукционная терапия);
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых (только внутривенное введение, внутримышечное введение противопоказано).

Заболевания почек:

• иммуносупрессивная терапия при трансплантации почки;
• стимулирование диуреза или уменьшение протеинурии при идиопатическом нефротическом синдроме (без уремии) и нарушении функции почек при системной красной волчанке.

Злокачественные онкологические заболевания:

• паллиативное лечение лейкемии и лимфомы у взрослых;
• острая лейкемия у детей;
• гиперкальциемия при злокачественных заболеваниях.

Отёк мозга:

• отёк головного мозга вследствие первичной или метастатической опухоли головного мозга, трепанации черепа и черепно-мозговых травм.

Шок:

• шок, не поддающийся классическому лечению;
• шок у пациентов с недостаточностью коры надпочечников;
• анафилактический шок (внутривенно после назначения адреналина);
• перед операцией для профилактики шока при подозрении или установленной недостаточности коры надпочечников.

Другие показания:

• туберкулёзный менингит с субарахноидальной блокадой (в сочетании с соответствующей противотуберкулёзной терапией);
• трихинеллёз с неврологическими симптомами или трихинеллёз миокарда;
• кистозная опухоль апоневроза или сухожилия (ганглий).
• Дексаметазон-4-Дарница показан при лечении коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг), которые нуждаются в дополнительной кислородной терапии.

Показания для внутрисуставного введения или введения в мягкие ткани:

• ревматоидный артрит (тяжёкое воспаление отдельного сустава);
• анкилозирующий спондилит (когда поражённые суставы не поддаются традиционному лечению);
• псориатический артрит (олигоартрикулярная форма и тендовагинит);
• моноартрит (после эвакуации синовиальной жидкости);
• остеоартрит суставов (только при синовите и экссудации);
• внесуставной ревматизм (эпикондилит, тендовагинит, бурсит);
• острый и подагрический артрит.

Местное введение (введение в очаг поражения):

• келоидные поражения; гипертрофические, воспалительные и инфильтрированные поражения при лишае, псориазе, кольцевидной гранулеме, склерозирующем фолликулите, дискоидной волчанке и кожном саркоидозе;
• локализованная алопеция.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Острые вирусные, бактериальные или системные грибковые инфекции (если не применяется соответствующая терапия).

Синдром Кушинга.

Вакцинация живой вакциной.

Период грудного вскармливания (за исключением неотложных случаев).

Внутримышечное введение противопоказано пациентам с тяжёлыми заболеваниями свёртывания крови.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Параллельное применение дексаметазона и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск желудочно-кишечного кровотечения и образования язв.

Действие дексаметазона ослабляется при одновременном применении препаратов, активирующих фермент CYP 3A4 (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, примидон, рифабутин, рифампицин) или увеличивающих метаболический клиренс глюкокортикоидов (эфедрин и аминоглутетимид). В этих случаях дозу дексаметазона следует увеличить. Взаимодействие между дексаметазоном и всеми вышеупомянутыми лекарственными средствами может исказить результаты теста на подавление дексаметазоном. Это необходимо учитывать при оценке результатов теста.

Совместное применение дексаметазона и препаратов, ингибирующих активность фермента CYP 3A4 (кетоконазол, макролиды), может привести к увеличению концентрации дексаметазона в сыворотке крови. Дексаметазон является умеренным индуктором CYP 3A4. Совместное применение с препаратами, метаболизирующимися CYP 3A4 (индинафир, эритромицин), может увеличивать их клиренс, что приводит к снижению концентрации в сыворотке крови.

Путь ингибирования ферментативной активности CYP 3A4 кетоконазол может увеличивать концентрацию дексаметазона в сыворотке крови. С другой стороны, кетоконазол может подавлять синтез глюкокортикоидов в надпочечниках, в результате чего при снижении концентрации дексаметазона может развиться недостаточность надпочечников.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект препаратов против диабета, артериальной гипертензии, празиквантела и натрийуретиков (поэтому дозу этих препаратов следует увеличить), но повышает активность гепарина, альбендазола и калийуретиков (дозу этих препаратов следует уменьшить при необходимости).

Дексаметазон может изменять действие кумариновых антикоагулянтов, поэтому при применении такой комбинации лекарств следует чаще проверять протромбиновое время.

Параллельное применение высоких доз глюкокортикоидов и агонистов β2-адренорецепторов повышает риск гипокалиемии. У пациентов с гипокалиемией сердечные гликозиды в большей степени способствуют нарушению ритма и имеют большую токсичность.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект антихолинэстеразных средств, применяемых при миастении.

Антациды уменьшают всасывание дексаметазона в желудке. Действие дексаметазона при одновременном приёме с пищей и алкоголем не изучено, однако одновременное употребление лекарств и пищи с высоким содержанием натрия не рекомендуется. Курение не влияет на фармакокинетику дексаметазона.

Глюкокортикоиды усиливают почечный клиренс салицилатов, поэтому иногда трудно достичь их терапевтических концентраций в сыворотке крови. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, которым постепенно снижают дозу кортикостероидов, поскольку при этом может наблюдаться повышение концентрации салицилатов в сыворотке крови и интоксикация.

При параллельном применении оральных контрацептивов период полувыведения глюкокортикоидов может удлиняться, что усиливает их биологическое действие и может повысить риск побочных эффектов.

Одновременное применение ритордина и дексаметазона противопоказано во время родов, поскольку это может привести к летальному исходу роженицы вследствие отёка лёгких.

Одновременное применение дексаметазона и талидомида может вызвать токсический эпидермальный некролиз.

Виды взаимодействия, имеющие терапевтические преимущества: параллельное назначение дексаметазона и метоклопрамида, дифенгидрамина, прокаинамида или антагонистов рецепторов 5-НТ3 (рецепторов серотонина или 5-гидрокситриптамина, тип 3, таких как ондансетрон или гранисетрон) эффективно для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией цисплатином, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом.

Ожидается, что сопутствующее лечение ингибиторами CYP3A, включая препараты, содержащие кобицитстат, повышает риск возникновения системных побочных эффектов. От такой комбинации следует воздерживаться, за исключением случаев, когда польза превышает риск — в таком случае необходимо контролировать состояние пациента на предмет системных эффектов кортикостероидов.

Особенности применения.

При парентеральном лечении кортикостероидами редко могут наблюдаться реакции гиперчувствительности, поэтому перед началом применения дексаметазона следует принять надлежащие меры предосторожности с учетом возможного развития аллергических реакций (особенно у пациентов с аллергическими реакциями на другие лекарства в анамнезе).

Тяжелые психические реакции могут сопровождать системное применение кортикостероидов. Обычно симптомы проявляются через несколько дней или недель после начала лечения. Риск развития этих симптомов возрастает при применении высоких доз. Большинство реакций исчезают при снижении дозы или отмене препарата. Необходимо проводить наблюдение и своевременно выявлять изменения психического состояния, особенно депрессивное настроение, суицидальные мысли и намерения. С осторожностью следует применять кортикостероиды пациентам с аффективными расстройствами в анамнезе, особенно пациентам с аллергическими реакциями на другие лекарства в анамнезе, а также при наличии таких реакций у ближайших родственников. Возникновению нежелательных эффектов можно предотвратить, применяя минимальные эффективные дозы в течение кратчайшего срока или назначая необходимую суточную дозу препарата однократно утром.

У пациентов, длительно получающих дексаметазон, при прекращении применения может наблюдаться синдром отмены (без явных признаков недостаточности надпочечников) с такими симптомами: повышение температуры, насморк, покраснение конъюнктивы, головная боль, головокружение, сонливость или раздражительность, боль в мышцах и суставах, рвота, снижение массы тела, общая слабость, а также часто — судороги. Поэтому дозу дексаметазона следует снижать постепенно. Внезапная отмена может привести к летальному исходу. Если пациент находится в состоянии тяжелого стресса (вследствие травмы, операции или тяжелого заболевания) во время терапии, дозу дексаметазона следует увеличить; если же это происходит во время отмены лечения, следует применять гидрокортизон или кортизон.

Пациентам, которым длительно вводили дексаметазон и которые подвергаются тяжелому стрессу после прекращения терапии, следует возобновить применение дексаметазона, поскольку вызванная им недостаточность надпочечников может сохраняться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения.

Лечение дексаметазоном или природными глюкокортикостероидами может маскировать симптомы уже существующей или новой инфекции, а также симптомы перфорации кишечника.

Дексаметазон может усугубить системную грибковую инфекцию, латентный амебиаз и туберкулез легких.

Пациенты с активной формой туберкулеза легких должны получать дексаметазон (в сочетании с противотуберкулезными средствами) только при быстро прогрессирующем или сильно диссеминированном туберкулезе легких. Пациенты с неактивной формой туберкулеза легких, получающие дексаметазон, или пациенты с положительной реакцией на туберкулин должны получать химиопрофилактические средства.

Осторожность и медицинский контроль рекомендуются пациентам с остеопорозом, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, туберкулезом, глаукомой, печеночной или почечной недостаточностью, диабетом, активной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, недавним кишечным анастомозом, язвенным колитом и эпилепсией. Особого наблюдения требуют пациенты в первые недели после инфаркта миокарда, пациенты с тромбоэмболией, миастенией, глаукомой, гипотиреозом, психозом или психоневрозом, а также пожилые пациенты.

Во время лечения может наблюдаться обострение диабета или переход от латентной фазы к клиническим проявлениям диабета.

При длительном лечении следует контролировать уровни калия в сыворотке крови.

Вакцинация живой вакциной противопоказана во время лечения дексаметазоном. Вакцинация инактивированной вирусной или бактериальной вакциной не приводит к ожидаемому синтезу антител и не обеспечивает ожидаемого защитного эффекта. Дексаметазон, как правило, не следует назначать за 8 недель до вакцинации и не начинать применение ранее чем через 2 недели после вакцинации.

Пациенты, длительно получающие высокие дозы дексаметазона и никогда не болевшие ветряной оспой, должны избегать контакта с инфицированными лицами; при случайном контакте рекомендуется профилактическое лечение иммуноглобулином.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, восстанавливающихся после операции или перелома костей, поскольку дексаметазон может замедлить заживление ран и образование костной ткани.

Действие глюкокортикостероидов усиливается у пациентов с циррозом печени или гипотиреозом.

Внутрисуставное введение кортикостероидов может привести к местным и системным эффектам. Частое применение может вызвать повреждение хряща или некроз кости.

Перед внутрисуставным введением следует удалить синовиальную жидкость из сустава и исследовать ее (проверить на наличие инфекции). Необходимо избегать введения кортикостероидов в инфицированные суставы. При развитии инфекции сустава после инъекции следует начать соответствующую антибиотикотерапию.

Пациентов следует информировать о необходимости избегать физических нагрузок на пораженные суставы до тех пор, пока воспаление не будет устранено.

Следует избегать введения препарата в нестабильные суставы.

Кортикостероиды могут искажать результаты кожных аллергических проб.

При лечении коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) системные кортикостероиды не следует отменять у пациентов, которые уже получают системные (пероральные) кортикостероиды по другим причинам (например, пациенты с хронической обструктивной болезнью легких), но не нуждаются в дополнительном кислороде.

Могут возникать нарушения зрения при системном и местном применении кортикостероидов. Если у пациента появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, его следует направить к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ), о которых сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.

Феохромоцитомный криз

Сообщалось о развитии феохромоцитомного криза, который может привести к летальному исходу, после лечения кортикостероидами для системного применения. Кортикостероиды следует назначать пациентам с подозрением на феохромоцитому или с диагностированной феохромоцитомой только после соответствующей оценки соотношения пользы и риска.

Недоношенные новорожденные: известны длительные нарушения нейроразвития после раннего лечения (< 96 часов) недоношенных детей с хронической легочной болезнью дексаметазоном в начальных дозах 0,25 мг/кг два раза в сутки.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Вредное воздействие на плод и новорожденного ребенка не может быть исключено. Препарат подавляет внутриутробное развитие ребенка. Дексаметазон можно назначать беременным женщинам только в отдельных неотложных случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Особая осторожность рекомендуется при преэклампсии. Согласно общим рекомендациям по лечению в период беременности глюкокортикостероидами, следует использовать минимальную эффективную дозу для контроля основного заболевания. Детей, матерям которых назначались глюкокортикостероиды во время беременности, необходимо тщательно обследовать на наличие недостаточности надпочечников.

Глюкокортикостероиды проникают через плаценту и достигают высоких концентраций у плода. Дексаметазон менее активно метаболизируется в плаценте, чем, например, преднизон. Исходя из этого, в сыворотке крови плода могут наблюдаться высокие концентрации дексаметазона. Согласно некоторым данным, даже фармакологические дозы глюкокортикостероидов могут повысить риск недостаточности плаценты, олигогидрамниоса, замедленного развития плода или его внутриутробной гибели, повышения количества лейкоцитов (нейтрофилов) у плода и недостаточности надпочечников. Нет доказательств, подтверждающих тератогенное действие глюкокортикостероидов.

Применение кортикостероидов у беременных животных может привести к нарушениям развития плода, включая расщепление нёба, внутриутробную задержку роста и влияние на рост и развитие мозга. Нет доказательств того, что кортикостероиды увеличивают частоту врожденных пороков, таких как расщепление нёба/губы, у человека (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Рекомендуется применение дополнительных доз глюкокортикостероидов во время родов женщинам, которые получали глюкокортикостероиды в период беременности. При затяжных родах или при планировании кесарева сечения рекомендуется внутривенное введение 100 мг гидрокортизона каждые 8 часов.

Лактация.

Применение в период лактации противопоказано (за исключением неотложных случаев).

Небольшое количество глюкокортикостероидов проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью не рекомендуется матерям, получающим дексаметазон, особенно при его применении в дозах, превышающих физиологические нормы (около 1 мг). Это может привести к замедлению роста ребенка и снижению секреции эндогенных кортикостероидов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Дексаметазон не влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дексаметазон раствор для инъекций назначают взрослым и детям с момента рождения.

Раствор для инъекций можно назначать внутривенно (в виде инъекции или инфузии с раствором глюкозы или раствором натрия хлорида), внутримышечно или местно (в виде инъекции в сустав или инъекции в очаг поражения на коже или в инфильтрат мягких тканей). В качестве растворителя для внутривенной инфузии использовать 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы.

Растворы, предназначенные для внутривенного введения или дальнейшего разведения препарата, не должны содержать консерванты при применении у новорождённых, особенно у недоношенных.

При смешивании препарата с растворителем для инфузии следует соблюдать стерильные меры безопасности. Готовую смесь следует использовать в течение 24 часов, поскольку растворы для инфузии, как правило, не содержат консервантов. Препараты для парентерального введения следует визуально проверять на наличие посторонних включений и изменение цвета перед каждым введением.

Дозу следует определять индивидуально в зависимости от заболевания конкретного пациента, предполагаемого срока лечения, переносимости кортикостероидов и реакции организма.

Парентеральное введение

Дексаметазон вводят парентерально в неотложных случаях, когда пероральная терапия невозможна, а также в случаях, указанных в разделе «Показания к применению».

Раствор для инъекций предназначен для внутривенного, внутримышечного введения или введения в виде инфузии (с раствором глюкозы или раствором натрия хлорида).

Рекомендуемая средняя начальная суточная доза для внутривенного или внутримышечного введения — 0,5–9 мг в сутки; при необходимости дозу можно увеличить. Начальные дозы следует применять до появления клинического эффекта, после чего дозу постепенно снижают до минимальной клинически эффективной дозы.

При назначении высоких доз в течение нескольких дней дозу следует постепенно снижать в течение нескольких последующих дней или более длительного периода.

Лечение COVID-19

Взрослым пациентам — 6 мг внутривенно 1 раз в сутки курсом до 10 дней.

Педиатрическая популяция

Подросткам в возрасте от 12 лет рекомендуется 6 мг внутривенно 1 раз в сутки курсом до 10 дней.

Длительность лечения зависит от клинической реакции и индивидуальных потребностей пациента.

Пациенты пожилого возраста, с нарушением функции почек, с нарушением функции печени

Коррекция дозы не требуется.

Местное применение

Для введения в сустав рекомендуемые дозы — от 0,4 мг до 4 мг. Доза зависит от размера поражённого сустава. Обычно вводят 2–4 мг в крупные суставы и 0,8–1 мг — в мелкие. Повторное введение в сустав возможно через 3–4 месяца. Введение может быть проведено три или четыре раза в один сустав в течение всей жизни и одновременно не более чем в 2 сустава. Более частое внутрисуставное введение может повредить суставной хрящ и вызвать костный некроз.

Доза дексаметазона, вводимого в синовиальную сумку, обычно составляет 2–3 мг, в оболочку сухожилия — 0,4–1 мг, в ганглий — от 1 до 2 мг.

Доза дексаметазона, вводимого в очаг поражения, приравнивается к внутрисуставной дозе. Дексаметазон можно одновременно вводить не более чем в два очага поражения.

Дозы для введения в мягкие ткани (вокруг сустава) составляют 2–6 мг.

Дозы для детей

При внутримышечном введении рекомендуемая доза при заместительной терапии составляет 0,02 мг/кг массы тела или 0,67 мг/м² площади поверхности тела, разделённая на 3 дозы, вводимая каждые третьи сутки, или 0,008–0,01 мг/кг массы тела или 0,2–0,3 мг/м² площади поверхности тела в сутки.

При всех остальных показаниях рекомендуемая доза составляет 0,02–0,1 мг/кг массы тела или 0,8–5 мг/м² площади поверхности тела каждые 12–24 часа.

Эквивалентные дозы кортикостероидов

Дети.

Применять детям с момента рождения только в случае крайней необходимости. Во время лечения дексаметазоном необходим тщательный контроль за ростом и развитием детей и подростков.

Передозировка.

Имеются отдельные сообщения о случаях острой передозировки или летальных исходах вследствие острой передозировки.

Передозировка обычно возникает только после нескольких недель введения. Передозировка может вызвать большинство нежелательных эффектов, указанных в разделе «Побочные реакции», в первую очередь — синдром Кушинга. Специфического антидота не существует. Лечение передозировки должно быть поддерживающим и симптоматическим. Гемодиализ не является эффективным методом ускоренного выведения дексаметазона из организма.

Побочные реакции.

Все побочные реакции приведены по системе органов и частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Побочные явления при краткосрочном лечении дексаметазоном

Со стороны иммунной системы: редко: реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто: транзиторное подавление функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ и питания: часто: снижение толерантности к углеводам, снижение аппетита и увеличение массы тела; редко: гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: часто: психические расстройства.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко: язва желудка и двенадцати, острый панкреатит.

Побочные явления при длительном лечении дексаметазоном

Со стороны иммунной системы: редко: снижение иммунного ответа и повышенная восприимчивость к инфекциям.

Со стороны эндокринной системы: часто: постоянное подавление функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков.

Со стороны обмена веществ и питания: часто: ожирение.

Со стороны органов зрения: редко: катаракта, глаукома.

Со стороны сосудов: редко: гипертензия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: истончение кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: мышечная атрофия, остеопороз; редко: асептический некроз костей.

Побочные явления, которые также могут возникать в отдельных органах и системах при лечении дексаметазоном:

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоэмболические осложнения; снижение количества моноцитов и/или лимфоцитов; лейкоцитоз; эозинофилия (как и при применении других глюкокортикостероидов); редко: тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: редко: сыпь, крапивница, бронхоспазм, анафилактические реакции.

Со стороны сердца: многофокусная желудочковая экстрасистолия, временная брадикардия, сердечная недостаточность; редко: перфорация миокарда вследствие перенесённого инфаркта миокарда; частота неизвестна: гипертрофическая кардиомиопатия у недоношенных детей.

Со стороны сосудов: гипертензивная энцефалопатия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: рецидив неактивного туберкулёза.

Со стороны нервной системы: отёк зрительного нерва и повышение внутричерепного давления (доброкачественная внутричерепная гипертензия) после прекращения лечения: головокружение, головная боль, судороги.

Со стороны психики: изменения личности и поведения чаще проявляются в виде эйфории; бессонница, раздражительность, гиперкинез, депрессия, редко: психозы.

Со стороны эндокринной системы: подавление функции надпочечников и атрофия надпочечников (снижение реакции на стресс), синдром Кушинга, задержка роста у детей и подростков, нарушения менструального цикла, гирсутизм.

Со стороны обмена веществ и питания: переход от латентной формы к клиническим проявлениям диабета; увеличение потребности в инсулине и пероральных гипогликемических препаратах у пациентов с сахарным диабетом; задержка натрия и воды; увеличение потерь калия; гипокалиемический алкалоз; отрицательный азотистый баланс, обусловленный белковым катаболизмом; гипокальциемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, рвота, эзофагит, тошнота, икота, редко: язва желудка или двенадцатиперстной кишки, перфорации и кровотечения в желудочно-кишечном тракте (рвота с примесью крови, мелена), панкреатиты, перфорация желчного пузыря и кишечная перфорация (особенно у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечная слабость, стероид-индуцированная миопатия (мышечная слабость вследствие катаболизма мышц), остеопороз (повышенное выведение ионов кальция) и компрессионные переломы позвонков, асептический некроз костей (наиболее часто наблюдается асептический некроз головок бедренной и плечевой костей), разрывы сухожилий (особенно при одновременном применении с некоторыми препаратами группы хинолонов), поражение суставного хряща и некроз костей (при частых внутрисуставных инъекциях).

Со стороны кожи и подкожных тканей: замедленное заживление ран, истончение кожи, стрии, петехии и синяки, гиперемия, повышенное потоотделение, акне, подавление кожных проб;

редко: ангионевротический отёк, аллергический дерматит, крапивница.

Со стороны органов зрения: повышение внутриглазного давления, глаукома, катаракта, экзофтальм, нечёткость зрения, хориоретинопатия.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко: импотенция.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: транзиторное ощущение жжения и покалывания в промежности при внутривенном введении или при введении высоких доз; отёк, гипер- или гипопигментация кожи, атрофия кожи и подкожной ткани, стерильный абсцесс и покраснение кожи.

Симптомы отмены глюкокортикостероидов.

У пациентов, длительное время получавших дексаметазон, при слишком быстром снижении дозы может развиться синдром отмены, в результате чего могут возникнуть случаи недостаточности надпочечников, артериальной гипотензии или летальный исход. В некоторых случаях симптомы синдрома отмены могут напоминать симптомы ухудшения или рецидива заболевания, по поводу которого проводилось лечение. При возникновении тяжёлых нежелательных реакций лечение необходимо прекратить.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и/или отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

При смешивании дексаметазона с хлорпромазином, дифенгидрамином, доксапрамом, доксорубицином, даунорубицином, идарубицином, гидроморфином, ондансетроном, прокаином, калия нитратом и ванкомицином образуется осадок.

Около 16 % дексаметазона разлагается в 2,5 % растворе глюкозы и 0,9 % растворе натрия хлорида с амикацином.

Некоторые лекарственные средства, такие как лоразепам, следует смешивать только в стеклянных флаконах, а не в пластиковых пакетах (концентрация лоразепама снижается до значений ниже 90 % за 3–4 часа хранения в поливинилхлоридных пакетах при комнатной температуре).

С некоторыми лекарственными средствами, такими как метараминол, развивается так называемая медленная несовместимость, возникающая через 24 часа после смешивания с дексаметазоном.

Дексаметазон и гликопирролат: значение рН конечного раствора составляет 6,4, что находится за пределами диапазона стабильности.

Упаковка.

По 1 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 1, по 2 или по 5 контурных ячейковых упаковок в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.