ЛЕВОСИМЕНДАН ВАЙМАДЕ

КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА

1. НАЗВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Левосимендан Ваймаде 2,5 мг/мл концентрат для раствора для инфузий

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждый мл концентрата содержит: 2,5 мг левосимендана.
Флакон объёмом 5 мл содержит 12,5 мг левосимендана.
Вспомогательное вещество с известным эффектом: этанол.
Данное лекарственное средство содержит 785 мг/мл этанола (спирта).
Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Концентрат для раствора для инфузий.
Концентрат представляет собой прозрачный раствор жёлтого или оранжевого цвета, который необходимо развести перед применением.

4. КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

4.1 Терапевтические показания
Левосимендан Ваймаде показан для краткосрочного лечения тяжелой хронической сердечной недостаточности в фазе острой декомпенсации (severe chronic heart failure, ADHF), когда стандартная терапия является недостаточной и когда целесообразно применение инотропного препарата (см. раздел 5.1).
Левосимендан Ваймаде показан взрослым пациентам.

4.2 Способ применения и дозировка
Левосимендан Ваймаде предназначен только для применения в стационарных условиях. Препарат должен вводиться в больнице, где имеется соответствующее оборудование для мониторинга и опыт в использовании инотропных средств.

Дозировка
Дозу и продолжительность терапии следует подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента и его реакции на препарат.
Лечение начинают с болюсной инфузии 6–12 мкг/кг в течение 10 минут, за которой следует непрерывная инфузия со скоростью 0,1 мкг/кг/мин (см. раздел 5.1). Болюсную дозу 6 мкг/кг рекомендуется применять у пациентов, которые на момент начала инфузии получают одновременно вазодилататоры или инотропные препараты внутривенно, или оба этих средства.
Болюсные дозы, находящиеся в верхней части указанного диапазона, обеспечивают более выраженный гемодинамический эффект, однако могут сопровождаться временным увеличением частоты побочных реакций. Оценка реакции пациента должна проводиться во время болюсной инфузии или в течение 30–60 минут после коррекции дозы, с учётом клинической реакции. При чрезмерной реакции (гипотензия, тахикардия) скорость инфузии может быть снижена до 0,05 мкг/кг/мин или инфузия может быть прекращена (см. раздел 4.4).
Если начальная доза хорошо переносится, но требуется усиление гемодинамического эффекта, скорость инфузии может быть увеличена до 0,2 мкг/кг/мин.

Рекомендуемая продолжительность инфузии у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью в фазе острой декомпенсации составляет 24 часа. После прекращения инфузии левосимендана не отмечалось развития феноменов толерантности или рикошета. Гемодинамические эффекты препарата сохраняются как минимум в течение 24 часов и могут определяться до 9 дней после окончания 24-часовой инфузии (см. раздел 4.4).
Опыт повторных введений левосимендана ограничен. Ограничен также опыт одновременного применения вазоактивных средств, включая инотропные препараты (за исключением дигоксина). В исследовании REVIVE применяли меньшую болюсную дозу (6 мкг/кг) на фоне базисной терапии вазоактивными средствами (см. разделы 4.4, 4.5 и 5.1).

Мониторинг терапии
В соответствии с общепринятой медицинской практикой, во время лечения следует осуществлять мониторинг ЭКГ, артериального давления, частоты сердечных сокращений, а также измерять диурез. Рекомендуется продолжать мониторинг этих параметров не менее 3 дней после окончания инфузии или до достижения клинической стабильности пациента (см. раздел 4.4). У пациентов с лёгкой или умеренной печеночной или почечной недостаточностью мониторинг рекомендуется проводить не менее 5 дней.

Пожилые пациенты
Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Почечная недостаточность
Левосимендан Ваймаде следует применять с осторожностью у пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью. Препарат Левосимендан Ваймаде противопоказан у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. разделы 4.3, 4.4 и 5.2).

Печеночная недостаточность
Левосимендан Ваймаде следует применять с осторожностью у пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью, хотя коррекция дозы в этих случаях, по-видимому, не требуется. Препарат Левосимендан Ваймаде противопоказан у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы 4.3, 4.4 и 5.2).

Детская популяция
Левосимендан Ваймаде противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет (см. разделы 4.4 и 5.2).

Способ введения
Перед введением Левосимендан Ваймаде должен быть разведен (см. раздел 6.6). Инфузия предназначена только для внутривенного введения и может осуществляться как через периферические, так и через центральные вены.
В следующей таблице приведены подробные данные о скорости инфузии как для болюсных, так и для поддерживающих доз приготовленного раствора Левосимендан Ваймаде концентрацией 0,05 мг/мл для инфузии:

В следующей таблице приведены подробные данные о скорости инфузии как для болюсной, так и для поддерживающей дозы препарата Левосимендан Ваймаде для инфузий в концентрации 0,025 мг/мл:

4.3 Противопоказания
Повышенная чувствительность к левосимендану или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Тяжелая гипотензия и тахикардия (см. разделы 4.4 и 5.1). Значительные механические препятствия в желудочках, нарушающие наполнение или выброс, или оба этих процесса. Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и тяжелое нарушение функции печени. Анамнез приступов «пируэтной» тахикардии (torsade de pointes).

4.4 Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении
Как первоначальный гемодинамический эффект может наблюдаться снижение как систолического, так и диастолического артериального давления; поэтому левосимендан следует применять с осторожностью у пациентов с низкими исходными значениями систолического и диастолического артериального давления, а также у лиц, подверженных риску гипотензивных эпизодов. Для таких пациентов рекомендуются более щадящие режимы дозирования. Врач должен корректировать дозировку и продолжительность терапии в зависимости от состояния и ответа пациента (см. разделы 4.2, 4.5 и 5.1).

Перед началом инфузии левосимендана необходимо скорректировать тяжелую гиповолемию.
При возникновении чрезмерных изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений следует уменьшить скорость инфузии или прекратить инфузию.

Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов не установлена, однако гемодинамические эффекты, как правило, сохраняются в течение 7–10 дней. Это связано частично с наличием активных метаболитов, которые достигают максимальной концентрации в плазме примерно через 48 часов после окончания инфузии.

Рекомендуется неинвазивный мониторинг не менее 4–5 дней после окончания инфузии. Мониторинг следует продолжать до тех пор, пока снижение артериального давления не достигнет максимума и не начнёт повышаться. Такой мониторинг может продолжаться более 5 дней при наличии признаков продолжающегося снижения артериального давления, но может быть короче 5 дней, если пациент клинически стабилен. У пациентов со слабой или умеренной печеночной или почечной недостаточностью может потребоваться более длительный период мониторинга.

Левосимендан Ваймаде следует применять с осторожностью у пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью. Ограничены данные об элиминации активных метаболитов у пациентов с нарушением функции почек. Нарушение функции почек может привести к повышению концентрации активных метаболитов, что может вызвать более выраженный и продолжительный гемодинамический эффект (см. раздел 5.2).

Левосимендан Ваймаде следует применять с осторожностью у пациентов со слабой или умеренной печеночной недостаточностью. Нарушение функции печени может привести к более длительному воздействию активных метаболитов, что может вызвать более выраженный и продолжительный гемодинамический эффект (см. раздел 5.2). Инфузия Левосимендана Ваймаде может вызывать снижение концентрации калия в сыворотке крови. Поэтому гипокалиемию следует корректировать до начала введения Левосимендана Ваймаде, а уровень калия в сыворотке крови необходимо контролировать во время терапии. Как и при применении других препаратов при сердечной недостаточности, инфузии Левосимендана Ваймаде могут сопровождаться снижением уровня гемоглобина и гематокрита; следует соблюдать осторожность у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой ишемией и анемией.

Инфузия Левосимендана Ваймаде должна проводиться с осторожностью у пациентов с тахикардией, фибрилляцией предсердий с быстрым желудочковым ответом или потенциально фатальными аритмиями.

Опыт повторного применения левосимендана ограничен. Ограничен также опыт одновременного применения вазоактивных средств, включая инотропные агенты (за исключением дигоксина). Для каждого конкретного пациента необходимо оценить соотношение пользы и риска.

Левосимендан Ваймаде следует применять с осторожностью и под тщательным электрокардиографическим контролем у пациентов с текущей коронарной ишемией, удлинённым интервалом QTc независимо от причины, а также при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QTc (см. раздел 4.9).

Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучалось. Отсутствуют данные о применении левосимендана при следующих состояниях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, тяжелая недостаточность митрального клапана, разрыв миокарда, тампонада сердца и инфаркт правого желудочка.

Левосимендан Ваймаде не следует применять детям, поскольку опыт применения левосимендана у детей и подростков младше 18 лет крайне ограничен (см. раздел 5.2).

Ограничен опыт применения левосимендана при тяжелой сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантации сердца.

Данный лекарственный препарат содержит 3,925 мг спирта (безводного этанола) в каждом флаконе объёмом 5 мл, что составляет около 98% от объёма. Количество спирта в одном флаконе объёмом 5 мл данного препарата эквивалентно 99,2 мл пива или 41,3 мл вина.

Вреден для лиц, страдающих алкоголизмом.

Необходимо учитывать при беременности и грудном вскармливании, у детей и у групп пациентов с высоким риском, таких как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Количество спирта, содержащегося в данном препарате, может изменять действие других лекарственных средств.

Поскольку данный препарат, как правило, вводится медленно в течение 24 часов, эффекты этанола могут быть ослаблены.

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Согласно общепринятой медицинской практике, левосимендан следует применять с осторожностью при одновременном введении других вазоактивных препаратов внутривенно, поскольку это может увеличить потенциальный риск гипотензии (см. раздел 4.4).

Фармакокинетические взаимодействия не наблюдались у пациентов, получавших инфузию дигоксина и левосимендана. Инфузия Левосимендана Ваймаде может проводиться у пациентов, получающих бета-блокаторы, без потери эффективности. Одновременное применение изосорбида мононитрата и левосимендана у здоровых добровольцев приводило к значительному усилению гипотензивного ортостатического ответа.

Левосимендан in vitro проявляет свойства ингибитора CYP2C8, поэтому нельзя исключить, что левосимендан может повышать экспозицию препаратов, применяемых одновременно, которые метаболизируются преимущественно с участием CYP2C8. Следовательно, по возможности следует избегать одновременного применения левосимендана с чувствительными субстратами CYP2C8, такими как лоперамид, пиоглитазон, репаглинид и энзалутамид.

4.6 Фертильность, беременность и грудное вскармливание
Беременность
Опыт применения левосимендана у беременных женщин отсутствует.
Исследования на животных выявили токсическое действие на репродуктивную функцию (см. раздел 5.3). Следовательно, левосимендан следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Грудное вскармливание
Данные постмаркетингового наблюдения у кормящих женщин свидетельствуют о том, что активные метаболиты левосимендана OR-1896 и OR-1855 выделяются с грудным молоком и обнаруживаются в молоке не менее 14 дней после начала 24-часовой инфузии левосимендана. Женщинам, получающим левосимендан, не следует кормить грудью, чтобы избежать потенциальных сердечно-сосудистых побочных реакций у новорождённого.

Фертильность
Исследования на животных выявили токсическое действие на репродуктивную функцию (см. раздел 5.3).

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Не применимо.

4.8 Побочные эффекты
В ходе клинических исследований с плацебо-контролем при острой декомпенсированной сердечной недостаточности (программа REVIVE) у 53% пациентов отмечались побочные реакции, наиболее частыми из которых были желудочковая тахикардия, гипотензия и головная боль.

В ходе одного клинического исследования при острой декомпенсированной сердечной недостаточности (SURVIVE), контролируемого добутамином, побочные реакции были зарегистрированы у 18% пациентов; наиболее частыми из них были желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, гипотензия, желудочковые экстрасистолы, тахикардия и головная боль.

В следующей таблице перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся у 1% и более пациентов в ходе клинических исследований REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 и 3001024. В случае, если в одном исследовании частота определённого события была выше, чем в других, в таблице указана максимальная частота.

События, считавшиеся по меньшей мере потенциально связанными с левосименданом, приведены по классам органов и систем и частоте возникновения согласно следующей классификации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10).

Сводка побочных реакций
Клиническое исследование SURVIVE, программа REVIVE и комбинированные исследования LIDO/RUSSLAN/300105/3001024

Побочные реакции в период после регистрации препарата
В ходе применения препарата после его регистрации на рынке была зарегистрирована фибрилляция желудочков у пациентов, получавших левосимендан.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на применение лекарственного препарата, имеет важное значение, поскольку позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомления по адресу: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Передозировка
Чрезмерные дозы препарата Левосимендан Ваймаде для инфузий могут вызвать артериальную гипотензию и тахикардию. В клинических исследованиях гипотензия, вызванная левосименданом, успешно лечилась с помощью вазопрессоров (например, допамина у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или норадреналина у пациентов, перенесших кардиохирургические операции). Слишком сильное снижение давления наполнения сердца может ограничивать ответную реакцию на Левосимендан Ваймаде и может быть устранено введением жидкости парентерально. Высокие дозы (равные или превышающие 0,4 мкг/кг/мин) и инфузии продолжительностью более 24 часов увеличивают частоту сердечных сокращений и иногда сопровождаются удлинением интервала QTc. При передозировке Левосимендан Ваймаде необходимо проводить: непрерывный мониторинг ЭКГ, повторные определения сывороточных электролитов и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосимендана приводит к повышению концентрации в плазме активного метаболита, что может вызвать усиление и удлинение эффекта на частоту сердечных сокращений, требуя соответствующего увеличения продолжительности периода наблюдения.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: Другие кардиостимуляторы (сенсибилизаторы кальция), код АТХ: C01CX08
Фармакодинамические эффекты
Левосимендан Ваймаде усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиальной тропонином C кальций-зависимым образом. Левосимендан Ваймаде увеличивает силу сокращения, но не влияет на расслабление желудочков. Кроме того, левосимендан Ваймаде открывает АТФ-зависимые калиевые каналы в гладкой мускулатуре сосудов, вызывая вазодилатацию резистентных сосудов системных и коронарных артерий, а также венозных сосудов системного кровообращения. In vitro левосимендан Ваймаде является селективным ингибитором фосфодиэстеразы III. Неясно, насколько значимо это свойство при терапевтических концентрациях. У пациентов с сердечной недостаточностью положительный инотропный эффект и вазодилатирующее действие левосимендана приводят к увеличению сократительной силы сердца и снижению как преднагрузки, так и постнагрузки, без отрицательного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан Ваймаде показал способность активировать миокард после чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКВА) или тромболизиса.
Исследования гемодинамики, проведённые на здоровых добровольцах и у пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью, показали дозозависимый эффект внутривенного введения левосимендана в виде болюсной инфузии (от 3 мкг/кг до 24 мкг/кг) и непрерывной инфузии (от 0,05 до 0,2 мкг/кг/мин). По сравнению с плацебо, левосимендан Ваймаде увеличивал сердечный выброс, ударный объем левого желудочка, фракцию выброса и частоту сердечных сокращений, а также снижал систолическое и диастолическое артериальное давление, давление в лёгочных капиллярах, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.
Левосимендан Ваймаде увеличивает коронарный кровоток у пациентов, перенесших коронарное шунтирование, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного увеличения потребления миокардом кислорода. Лечение левосименданом приводит к значительному снижению уровней эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. При рекомендованной скорости инфузии он не повышает уровни катехоламинов в плазме крови.
Клинические исследования у пациентов с острой сердечной недостаточностью
Левосимендан Ваймаде был оценён в клинических исследованиях, включавших 2 800 пациентов с сердечной недостаточностью. Эффективность и безопасность левосимендана при острой декомпенсированной сердечной недостаточности (ОДСН) оценивались в следующих многонациональных, рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях:
Программа REVIVE
REVIVE I
В пилотном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 100 пациентов с ОДСН, получавших 24-часовую инфузию левосимендана, наблюдалось преимущество по сравнению с плацебо плюс стандартная терапия по комбинированному клиническому конечному пункту.
REVIVE II
Ключевое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведённое у 600 пациентов, которым вводили болюсную инфузию 6–12 мкг/кг в течение 10 минут, за которой следовала постепенная титрация, указанная в протоколе, левосимендана до 0,05–0,2 мкг/кг/мин в течение максимум 24 часов, показало улучшение клинического состояния у пациентов с ОДСН, сохраняющих одышку несмотря на внутривенную диуретическую терапию.
Клиническая программа REVIVE была разработана для сравнения эффективности левосимендана плюс стандартная терапия и плацебо плюс стандартная терапия при лечении ОДСН.
Критерии включения включали госпитализацию по поводу ОДСН, фракцию выброса левого желудочка ≤35% за последние 12 месяцев и одышку в покое. Разрешалась любая базисная терапия, за исключением внутривенного милринона. Критерии исключения включали тяжёлую обструкцию выходных отделов желудочков, кардиогенный шок, систолическое артериальное давление ≤90 мм рт. ст. или частоту сердечных сокращений ≥120 ударов в минуту (сохраняющуюся не менее 5 минут), а также необходимость в механической вентиляции.
Результаты первичного конечного пункта показали, что большая доля пациентов была классифицирована как улучшившиеся, а меньшая — как ухудшившиеся (p=0,015), по комбинированному клиническому конечному пункту, отражающему улучшение клинического состояния в три временных точки: через 6 часов, через 24 часа и через 5 дней. Уровень натрийуретического пептида типа B достоверно снижался по сравнению с плацебо и стандартной терапией через 24 часа и в течение 5 дней (p=0,001).
Через 90 дней группа, получавшая левосимендан Ваймаде, показала несколько более высокий уровень смертности по сравнению с контрольной группой (15% против 12%), хотя разница не была статистически значимой. Последующий анализ выявил, что исходное систолическое артериальное давление <100 мм рт. ст. или исходное диастолическое артериальное давление <60 мм рт. ст. являются факторами, увеличивающими риск смертности.
SURVIVE
Многоцентровое, двойное слепое, double dummy, параллельное исследование, сравнивавшее левосимендан Ваймаде с добутамином, оценивало уровень смертности через 180 дней у 1 327 пациентов с ОДСН, которым требовалась дополнительная терапия после неадекватного ответа на лечение диуретиками или внутривенными вазодилататорами. Популяция пациентов была в целом сопоставима с пациентами, включёнными в исследование REVIVE II, однако в исследование были включены пациенты без анамнеза хронической сердечной недостаточности (например, при остром инфаркте миокарда), а также пациенты, нуждавшиеся в механической вентиляции. Около 90% пациентов были включены в исследование из-за одышки в покое.
Результаты исследования SURVIVE не показали статистически значимой разницы между левосименданом Ваймаде и добутамином по смертности от всех причин через 180 дней (отношение рисков = 0,91 (95% ДИ [0,74; 1,13]), p = 0,401), однако у пациентов, получавших левосимендан Ваймаде, наблюдалось численное преимущество по смертности на 5-й день (4% против 6% при добутамине). Это преимущество сохранялось в течение 31 дня (12% против 14% при добутамине) и было более выраженным у пациентов, получавших базисную терапию бета-блокаторами. В обеих группах лечения у пациентов с низким исходным артериальным давлением наблюдался более высокий уровень смертности по сравнению с пациентами с более высоким исходным давлением.
LIDO
Левосимендан Ваймаде вызывал дозозависимое увеличение сердечного выброса и ударного объема левого желудочка, а также дозозависимое снижение давления в лёгочных капиллярах, среднего артериального давления и общего периферического сопротивления.
В многоцентровом двойном слепом исследовании 203 пациента с сердечной недостаточностью и очень низким сердечным выбросом (фракция выброса ≤0,35, кардиоиндекс <2,5 л/мин/м², давление в лёгочных капиллярах (PCWP) >15 мм рт. ст.), которым требовалась инотропная поддержка, получали левосимендан (нагрузочная доза 24 мкг/кг в течение 10 минут, затем непрерывная инфузия 0,1–0,2 мкг/кг/мин) или добутамин (5–10 мкг/кг/мин) в течение 24 часов. Этиология сердечной недостаточности была ишемической у 47% пациентов; у 45% — идиопатическая дилатационная кардиомиопатия. У 76% пациентов была одышка в покое. Основные критерии исключения: систолическое артериальное давление <90 мм рт. ст. и частота сердечных сокращений >120 ударов в минуту. Первичные конечные пункты: увеличение сердечного выброса ≥30% и одновременное снижение давления в лёгочных капиллярах (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP) ≥25% через 24 часа. Эти критерии были достигнуты у 28% пациентов, получавших левосимендан Ваймаде, и у 15% пациентов, получавших добутамин (p=0,025). У 68% симптоматических пациентов наблюдалось улучшение признаков одышки после лечения левосименданом Ваймаде по сравнению с 59% после лечения добутамином. Улучшение признаков утомляемости наблюдалось у 63% и 47% соответственно. Смертность от всех причин на 31-й день составила 7,8% у пациентов, получавших левосимендан Ваймаде, и 17% у пациентов, получавших добутамин.
RUSSLAN
В последующем многоцентровом двойном слепом исследовании, проведённом в основном для оценки безопасности, 504 пациента с острой нестабильной сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда, которым требовалась инотропная поддержка, получали левосимендан Ваймаде и плацебо в течение 6 часов. Существенных различий в частоте гипотензии и ишемии между группами лечения не было.
В ретроспективном анализе исследований LIDO и RUSSLAN не было выявлено неблагоприятных событий в отношении выживаемости в течение 6 месяцев.
Клинические исследования в кардиохирургии
Ниже приведены два из наиболее крупных плацебо-контролируемых исследований.
LEVO CTS
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 882 пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство, левосимендан Ваймаде (0,2 мкг/кг/мин в течение 60 мин, затем 0,1 мкг/кг/мин в течение 23 ч) вводился при индукции анестезии пациентам с предоперационной фракцией выброса левого желудочка ≤35%. Исследование не достигло своих первичных комбинированных конечных пунктов. Комбинированный первичный конечный пункт из четырёх компонентов (смерть до 30-го дня, заместительная почечная терапия до 30-го дня, периперационный инфаркт миокарда до 5-го дня или использование механического кардиоассистирующего устройства до 5-го дня) наблюдался у 24,5% пациентов в группе левосимендана и у 24,5% пациентов в группе плацебо (скорректированный OR, 1,00; 99% ДИ, 0,66–1,54). Двухкомпонентный первичный конечный пункт (смерть до 30-го дня или использование механического кардиоассистирующего устройства до 5-го дня) наблюдался у 13,1% пациентов в группе левосимендана и у 11,4% пациентов в группе плацебо (скорректированное отношение шансов, 1,18; 96% ДИ, 0,76–1,82). На 90-й день смерть наступила у 4,7% пациентов в группе левосимендана и у 7,1% пациентов в группе плацебо (отношение выживаемости, 0,64; 95% ДИ, 0,37–1,13).
Гипотензия наблюдалась у 36% пациентов в группе левосимендана и у 33% пациентов в группе плацебо. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 38% пациентов в группе левосимендана и у 33% пациентов в группе плацебо.
LICORN
В независимом двойном слепом, многоцентровом, рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 336 взрослых пациентов с ФВЛЖ ≤40%, запланированных на аортокоронарное шунтирование (с или без клапанной операции), инфузия левосимендана Ваймаде 0,1 мкг/кг/мин без нагрузочной дозы проводилась в течение 24 часов после индукции анестезии. Первичным исходом был комбинированный показатель, включающий продолжение инфузии катехоламинов более 48 часов, необходимость в механических циркуляторных устройствах в послеоперационном периоде или необходимость в заместительной почечной терапии. Первичный конечный пункт наблюдался у 52% пациентов, получавших левосимендан Ваймаде, и у 61% пациентов, получавших плацебо (абсолютная разница риска, −7%; 95% ДИ, −17% до 3%). Оценённое снижение риска на 10% было в основном связано с необходимостью инфузии катехоламинов через 48 часов. Смертность на 180-й день составила 8% в группе левосимендана и 10% в группе плацебо. Гипотензия наблюдалась у 57% пациентов в группе левосимендана и у 48% пациентов в группе плацебо. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 50% пациентов в группе левосимендана и у 40% пациентов в группе плацебо.
5.2 Фармакокинетические свойства
Общие сведения
Фармакокинетика левосимендана линейна в терапевтическом диапазоне доз от 0,05 до 0,2 мкг/кг/мин.
Распределение
Объём распределения левосимендана (Vss) составляет около 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином. У пациентов средняя степень связывания с белками плазмы метаболитов OR-1855 и OR-1896 составляет соответственно 39% и 42%.
Биотрансформация
Левосимендан полностью метаболизируется, и лишь незначительные количества неизменённого препарата выводятся с мочой и калом. Основной путь метаболизма — конъюгация с цистеинилглицином (циклическим или N-ацетилированным) и цистеином. Около 5% дозы метаболизируется в кишечнике путём восстановления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после резорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой до активного метаболита OR-1896. Степень ацетилирования генетически детерминирована. У быстрых ацетиляторов концентрации метаболита OR-1896 немного выше, чем у медленных ацетиляторов. Однако это не имеет клинических последствий для гемодинамического эффекта при рекомендованных дозах.
После введения левосимендана единственными метаболитами, обнаруживаемыми в значительных количествах в системном кровотоке, являются OR-1855 и OR-1896. In vivo эти метаболиты находятся в равновесии благодаря путям ацетилирования и деацетилирования, регулируемым полиморфным ферментом N-ацетилтрансферазой 2. У медленных ацетиляторов преобладает метаболит OR-1855, у быстрых — OR-1896. Суммарная экспозиция двум метаболитам схожа у медленных и быстрых ацетиляторов, и между этими группами нет различий в гемодинамических эффектах. Продолжительные гемодинамические эффекты (сохраняющиеся до 7–9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана) обусловлены этими метаболитами.
Некоторые in vitro исследования показали, что левосимендан, OR-1855 и OR-1896 не ингибируют CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 при концентрациях, достигаемых при рекомендованных дозах. Кроме того, левосимендан не ингибирует CYP1A1, а ни OR-1855, ни OR-1896 не ингибируют CYP2C8 или CYP2C9. In vitro левосимендан проявляет ингибирование CYP2C8 (см. раздел 4.5). Результаты исследований взаимодействий у человека между левосименданом и варфарином, фелодипином и итраконазолом подтвердили, что левосимендан не ингибирует CYP3A4 или CYP2C9 и что метаболизм левосимендана не влияет на ингибиторы CYP3A.
Выведение
Клиренс левосимендана составляет 3,0 мл/мин/кг, период полувыведения — около 1 часа. 54% дозы выводится с мочой, 44% — с калом. Более 95% дозы выводится в течение недели. Незначительное количество (<0,05% дозы) левосимендана выводится неизменённым с мочой. Метаболиты OR-1855 и OR-1896 образуются и выводятся медленно. Пиковая концентрация в плазме достигается через 2 дня после окончания инфузии. Период полувыведения метаболитов составляет около 75–80 часов. Активные метаболиты левосимендана, OR-1855 и OR-1896, подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой.
Особые категории
Дети:
Левосимендан Ваймаде не следует применять детям (см. раздел 4.4).
Ограниченные данные показывают, что фармакокинетика левосимендана после однократной дозы у детей (возраст 3 месяца – 6 лет) схожа с таковой у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не изучалась.
Почечная недостаточность:
Фармакокинетика левосимендана изучалась у субъектов с различной степенью почечной недостаточности, не страдающих сердечной недостаточностью. Экспозиция левосимендану была схожей у субъектов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов, находящихся на гемодиализе, тогда как экспозиция может быть немного ниже у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью.
По сравнению со здоровыми добровольцами, несвязанная фракция левосимендана была немного повышена, а AUC метаболитов (OR-1855 и OR-1896) были до 170% выше у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и у пациентов на гемодиализе. Ожидается, что влияние лёгкой и умеренной почечной недостаточности на фармакокинетику OR-1855 и OR-1896 будет менее выраженным, чем при тяжёлой почечной недостаточности.
Левосимендан не подвергается диализу, тогда как метаболиты OR-1855 и OR-1896 диализируются. Клиренс диализа низкий (примерно 8–23 мл/мин), и общий эффект 4-часовой сессии диализа на общую экспозицию этих метаболитов минимальный.
Печеночная недостаточность:
У пациентов с циррозом лёгкой и умеренной степени не было выявлено различий в фармакокинетике и степени связывания с белками плазмы левосимендана по сравнению со здоровыми субъектами. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 была схожей у здоровых добровольцев и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс Child-Pugh B), за исключением более длительных периодов полувыведения OR-1855 и OR-1896 у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.
Популяционный анализ не выявил влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако тот же анализ показал, что объём распределения и общий клиренс зависят от массы тела.
5.3 Данные доклинической безопасности
Стандартные исследования общей токсичности и генотоксичности не выявили особых рисков для человека при краткосрочном применении.
В исследованиях на животных левосимендан не проявлял тератогенных свойств, но вызывал общее снижение степени окостенения у плодов крыс и кроликов, а также аномальное развитие надзатылочной кости у кроликов. При введении до и во время ранних стадий беременности левосимендан снижал фертильность (уменьшал количество жёлтых тел и имплантаций) и проявлял токсичность в отношении развития (уменьшал размер помёта, увеличивал число ранних резорбций и потерь после имплантации) у самок крыс.
Эти эффекты наблюдались при клинических дозах.
В исследованиях на животных левосимендан выделялся с грудным молоком.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

6.1 Перечень вспомогательных веществ
Повидон
Лимонная кислота
Этанол безводный

6.2 Несовместимости
Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами или разбавителями, за исключением тех, которые указаны в подразделе 6.6.

6.3 Срок годности
Нераспечатанный флакон
24 месяца

После разведения
Химическая и физическая стабильность в процессе применения подтверждена в течение 24 часов при температуре 25 °C.
С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, то условия и сроки хранения до использования определяются пользователем и, как правило, не должны превышать 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводилось в строго контролируемых и валидированных асептических условиях. Хранение и период использования после разведения не должны превышать 24 часа.

6.4 Особые указания по хранению
Хранить в холодильнике (от 2 °C до 8 °C). Не замораживать.
Во время хранения цвет концентрата может изменяться в сторону оранжевого оттенка, однако это не свидетельствует о снижении эффективности препарата: лекарственное средство можно использовать до даты, указанной на упаковке, при соблюдении рекомендаций по хранению.
Условия хранения разведенного лекарственного средства см. в подразделе 6.3.

6.5 Характеристика и содержимое упаковки
Флакон из бесцветного стекла типа I с пробкой из хлорбутиловой резины и алюминиевой крышкой-контрольной отметкой flip-off
Упаковки:

• 1, 4, 10 флаконов по 5 мл
  Возможно, что не все упаковки представлены на рынке.

6.6 Особые указания по утилизации и приготовлению
Левосимендан Ваймаде 2,5 мг/мл, концентрат для раствора для инфузий, предназначен только для однократного применения.
Концентрат Левосимендан Ваймаде 2,5 мг/мл для раствора для инфузий не следует разводить до концентрации выше 0,05 мг/мл, как указано ниже, поскольку в противном случае возможно появление опалесценции и выпадение осадка.
Как и для всех лекарственных средств для парентерального применения, перед введением необходимо визуально проверить разведённый раствор на наличие частиц и изменение цвета.

Для приготовления инфузионного раствора с концентрацией 0,025 мг/мл необходимо смешать 5 мл концентрата Левосимендан Ваймаде 2,5 мг/мл для раствора для инфузий с 500 мл 5% раствора глюкозы.
Для приготовления инфузионного раствора с концентрацией 0,05 мг/мл необходимо смешать 10 мл концентрата Левосимендан Ваймаде 2,5 мг/мл для раствора для инфузий с 500 мл 5% раствора глюкозы.

Следующие лекарственные средства могут применяться одновременно с Левосимендан Ваймаде внутривенно:

• Фуросемид 10 мг/мл
• Дигоксин 0,25 мг/мл
• Глицерилтринитрат 0,1 мг/мл

Неиспользованный лекарственный препарат и отходы, образовавшиеся при его использовании, должны утилизироваться в соответствии с действующими местными нормативными требованиями.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА ВЫПУСК В СБЫТ

Waymade B.V.
Herikerbergweg 88,
1101CM Амстердам,
Нидерланды

8. НОМЕР(А) РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

051156014 — «2,5 мг/мл концентрат для раствора для инфузий» 1 флакон стеклянный объемом 5 мл
051156026 — «2,5 мг/мл концентрат для раствора для инфузий» 4 флакона стеклянных объемом 5 мл
051156038 — «2,5 мг/мл концентрат для раствора для инфузий» 10 флаконов стеклянных объемом 5 мл

9. ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ/ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата первого разрешения:
Дата последнего продления:

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА