ITRACON®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ITRAcoN® (ITRAcoN)

Composizione:

principio attivo: itraconazolo;

1 capsula contiene itraconazolo, pellet calcolati come itraconazolo 100 mg;

eccipienti: ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa (E 5)), saccarosio;

composizione della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), rosso alluminio (E 122), indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di tipo 0 o 1. Corpo della capsula di colore rosa, cappuccio di colore blu. Contenuto della capsula: granuli da quasi bianchi a color crema, di forma sferica.

Gruppo farmacoterapeutico. Antifungini per uso sistemico. Derivati triazolici. Itraconazolo. Codice ATC J02A C02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Itraconazolo è un derivato triazolico con ampio spettro d'azione. Studi in vitro hanno dimostrato che l'itraconazolo inibisce la sintesi dell'ergosterolo nelle cellule fungine. L'ergosterolo è un componente fondamentale della membrana cellulare fungina; l'inibizione della sua sintesi è responsabile dell'effetto antimicotico.

Per l'itraconazolo, i valori di soglia sono stati stabiliti soltanto per Candida spp. nelle infezioni micotiche superficiali (secondo CLSI M27-A2; i valori di soglia non sono stati definiti secondo la metodologia EUCAST). I valori di soglia CLSI sono i seguenti: sensibili ≤ 0,125; sensibili con dipendenza dalla dose 0,25–0,5; resistenti ≥ 1 µg/ml. I valori di soglia non sono stati stabiliti per i funghi miceliati.

Studi in vitro hanno mostrato che l'itraconazolo inibisce la crescita di un ampio spettro di funghi patogeni per l'uomo a concentrazioni generalmente ≤ 1 µg/ml. Questi includono: dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); lieviti (Candida spp., comprese C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis e C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., compresa H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei e altre specie di lieviti e funghi.

Candida krusei, Candida glabrata e Candida tropicalis sono generalmente le specie di Candida meno sensibili, e alcuni isolati mostrano resistenza all'itraconazolo in vitro.

I principali tipi di funghi non inibiti dall'itraconazolo sono i zigomiceti (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium prolificans e Scopulariopsis spp.

La resistenza agli azoli si sviluppa lentamente ed è generalmente il risultato di diverse mutazioni genetiche. I meccanismi descritti includono l'iperespressione di ERG11, che codifica per la 14α-dimetilasi (l'enzima bersaglio), mutazioni puntiformi in ERG11 che riducono l'affinità della 14α-dimetilasi per l'itraconazolo e/o l'iperespressione di trasportatori che aumentano l'efflusso dell'itraconazolo dalle cellule fungine (rimuovendo così l'itraconazolo dal suo bersaglio). È stata osservata resistenza crociata tra farmaci appartenenti alla classe degli azoli all'interno della specie Candida, tuttavia la resistenza a un farmaco della classe non implica necessariamente resistenza agli altri azoli. Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all'itraconazolo.

Farmacocinetica.

Caratteristiche farmacocinetiche generali. La concentrazione plasmatica massima dopo somministrazione orale di itraconazolo viene raggiunta tra 2 e 5 ore. A causa della farmacocinetica non lineare, l'itraconazolo si accumula nel plasma dopo somministrazione ripetuta. Lo stato stazionario viene generalmente raggiunto entro 15 giorni, con valori di Cmax di 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml e 2,0 µg/ml dopo somministrazione di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno e 200 mg due volte al giorno, rispettivamente. L'emivita terminale dell'itraconazolo varia generalmente da 16 a 28 ore dopo una singola dose e aumenta a 34–42 ore dopo somministrazione ripetuta. Dopo l'interruzione del trattamento, la concentrazione di itraconazolo diminuisce fino a livelli quasi non rilevabili nel plasma entro 7–14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. La clearance plasmatica media dell'itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. Grazie al metabolismo epatico saturabile, a dosi più elevate la clearance dell'itraconazolo diminuisce.

Assorbimento. L'itraconazolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime del farmaco inalterato dopo somministrazione orale di capsule vengono raggiunte entro 2–5 ore. La biodisponibilità assoluta dell'itraconazolo è del 55%. La massima biodisponibilità si osserva immediatamente dopo l'assunzione di un pasto ad alto contenuto calorico.

L'assorbimento delle capsule di itraconazolo è ridotto nei pazienti con ridotta acidità gastrica, nei pazienti che assumono farmaci inibitori della secrezione acida gastrica (antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica) o nei pazienti con acloridria causata da determinate malattie (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'assorbimento di itraconazolo a digiuno in questi pazienti aumenta se le capsule di itraconazolo vengono assunte con bevande ad alto contenuto di acidità (ad esempio cola non dietetica). Dopo somministrazione di una dose singola di 200 mg di capsule di itraconazolo a digiuno con cola non dietetica dopo somministrazione di ranitidina, un antagonista dei recettori H2, l'assorbimento di itraconazolo è risultato comparabile a quello osservato dopo somministrazione delle capsule di itraconazolo da sole.

La concentrazione di itraconazolo dopo somministrazione di capsule è inferiore rispetto a quella dopo somministrazione della soluzione orale alla stessa dose (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Distribuzione. La maggior parte dell'itraconazolo è legata alle proteine plasmatiche (99,8%), con l'albumina come principale componente legante (99,6% per il metabolita idrossi). L'itraconazolo presenta inoltre un'elevata affinità per i lipidi. Solo lo 0,2% dell'itraconazolo nel sangue rimane nella forma non legata. Il volume di distribuzione apparente dell'itraconazolo è molto elevato (> 700 l), suggerendo una diffusa distribuzione nei tessuti: concentrazioni nei polmoni, reni, fegato, ossa, stomaco, milza e muscoli sono risultate 2–3 volte superiori rispetto a quelle nel plasma. L'accumulo di itraconazolo nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella pelle, superava di 4 volte quello nel plasma. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono significativamente inferiori rispetto a quelle nel plasma, tuttavia è stata dimostrata efficacia contro infezioni localizzate nel liquido cerebrospinale.

Bi trasformazione. L'itraconazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato, producendo numerosi metaboliti. Studi in vitro indicano che CYP3A4 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo dell'itraconazolo. Il principale metabolita è l'idrossiitraconazolo, che in vitro mostra un'attività antimicotica paragonabile a quella dell'itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche di idrossiitraconazolo sono circa il doppio rispetto a quelle di itraconazolo.

Eliminazione. Circa il 35% dell'itraconazolo viene escreto come metaboliti inattivi nelle urine e circa il 54% nelle feci entro una settimana dalla somministrazione della soluzione orale. L'eliminazione renale di itraconazolo e del metabolita attivo idrossiitraconazolo dopo somministrazione endovenosa è inferiore all'1% della dose. L'eliminazione della sostanza inalterata nelle feci varia tra il 3 e il 18%.

Categorie speciali di pazienti.

Insufficienza epatica. L'itraconazolo viene prevalentemente metabolizzato nel fegato. Uno studio farmacocinetico con una dose singola di 100 mg di itraconazolo (1 capsula da 100 mg) è stato condotto su 6 soggetti sani e 12 pazienti con cirrosi. Si è osservata una riduzione statisticamente significativa del valore medio di Cmax (47%) e un raddoppio dell'emivita di eliminazione (37±17 vs 16±5 ore) nei pazienti con cirrosi rispetto ai volontari sani. Tuttavia, le concentrazioni totali di itraconazolo basate sull'AUC erano comparabili in entrambi i gruppi.

Non sono disponibili dati sull'uso prolungato di itraconazolo nei pazienti con cirrosi.

Insufficienza renale. I dati sull'uso di itraconazolo orale nei pazienti con alterata funzionalità renale sono limitati. Uno studio farmacocinetico con una dose singola di 200 mg di itraconazolo (4 capsule da 50 mg) è stato condotto in 3 gruppi di pazienti con alterata funzionalità renale (uremia: n=7, emodialisi: n=7, dialisi peritoneale ambulatoriale prolungata: n=5). Nei pazienti con uremia (clearance della creatinina media di 13 ml/min × 1,73 m²) l'AUC era leggermente ridotta rispetto ai parametri nei soggetti sani. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo dell'emodialisi o della dialisi peritoneale ambulatoriale prolungata sulla farmacocinetica dell'itraconazolo (Tmax, Cmax, AUC0-8h). I profili plasmatici nel tempo hanno mostrato una notevole variabilità intersoggetto in tutti e tre i gruppi.

Dopo somministrazione endovenosa singola, i valori medi dell'emivita terminale nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–79 ml/min), moderata (20–49 ml/min) e grave (< 20 ml/min) erano simili a quelli nei volontari sani (intervallo 42–49 ore vs 48 ore nei pazienti con compromissione renale e nei volontari sani, rispettivamente). Le concentrazioni totali di itraconazolo basate sull'AUC erano ridotte nei pazienti con compromissione renale moderata e grave (rispettivamente del 30% e del 40%) rispetto ai volontari sani.

Non sono disponibili dati sull'uso prolungato di itraconazolo nei pazienti con alterata funzionalità renale. La dialisi non influenza l'emivita né la clearance di itraconazolo o idrossiitraconazolo.

Pediatria. I dati sull'uso di itraconazolo orale nei bambini sono limitati. Studi farmacocinetici clinici in bambini e adolescenti di età compresa tra 5 mesi e 17 anni sono stati condotti con capsule di itraconazolo, soluzione orale e soluzione per infusione endovenosa. Le dosi individuali con capsule e soluzione orale variavano da 1,5 a 12,5 mg/kg/giorno, con regime di somministrazione una o due volte al giorno. Per via endovenosa è stata somministrata una dose singola di 2,5 mg/kg come infusione o 2,5 mg/kg come infusione una o due volte al giorno. Non è stata osservata una dipendenza significativa dell'AUC di itraconazolo e della clearance totale dall'età, ma è stato notato un debole legame tra età, volume di distribuzione, Cmax ed eliminazione terminale. La clearance apparente e il volume di distribuzione erano dipendenti dal peso corporeo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Candidosi vulvovaginale;
• pitiriasi versicolor;
• dermatomicosi causate da agenti patogeni sensibili all’itraconazolo (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), ad esempio: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea manuum;
• candidosi orofaringea;
• onicomicosi causate da dermatofiti e/o lieviti;
• istoplasmosi;
• micosi sistemiche (nei casi in cui la terapia antifungina di prima linea non può essere utilizzata o in caso di inefficacia del trattamento con altri agenti antifungini, che può essere determinata da patologie concomitanti, insensibilità del patogeno o tossicità del farmaco):
• aspergillosi e candidosi;
• criptococcosi (inclusa la meningite da criptococco): trattamento di pazienti immunocompromessi con criptococcosi e di tutti i pazienti con criptococcosi del sistema nervoso centrale (SNC);
• terapia di mantenimento in pazienti con AIDS al fine di prevenire la recidiva di infezioni fungine già presenti.

Itracon® può inoltre essere prescritto per la profilassi delle infezioni fungine in pazienti con neutropenia prolungata nei casi in cui la terapia standard risulti insufficiente.

Controindicazioni.

Le capsule di Itracon® sono controindicate nei pazienti con nota ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti.

È controindicato l’uso concomitante di Itracon® e substrati del CYP3A4. Tra questi rientrano:

È controindicato l'uso di capsule Itracon® in pazienti con disfunzione ventricolare, come scompenso cardiaco congestizio, o con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, eccetto per il trattamento di infezioni potenzialmente letali (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non deve essere utilizzato Itracon® durante la gravidanza, eccetto per il trattamento di condizioni che mettono a rischio la vita della madre (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con capsule Itracon® e fino alla fine del ciclo mestruale successivo alla fine della terapia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'itraconazolo è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4. Altri farmaci che sono metabolizzati attraverso questo percorso o che modificano l'attività di CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica dell'itraconazolo. L'itraconazolo è un potente inibitore di CYP3A4, della glicoproteina P e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). L'itraconazolo può alterare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono percorsi metabolici o di trasporto proteico.

Negli esempi riportati di seguito, sono indicati farmaci che possono influenzare la concentrazione plasmatica di itraconazolo, raggruppati per classi terapeutiche nella Tabella 1. Negli esempi riportati nella Tabella 2 sono indicati farmaci la cui concentrazione plasmatica può essere influenzata dall'itraconazolo. A causa del gran numero di interazioni possibili, le potenziali variazioni in termini di sicurezza o efficacia dei farmaci co-somministrati non sono state incluse. Si prega di consultare il foglio illustrativo dei farmaci co-somministrati per ulteriori informazioni. Le interazioni descritte in queste tabelle sono classificate come controindicate, non raccomandate o da utilizzare con cautela con itraconazolo, in base al grado di aumento della concentrazione e al profilo di sicurezza dei farmaci coinvolti (vedere anche i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Controindicazioni» per ulteriori informazioni). Il potenziale di interazione dei farmaci elencati è stato valutato sulla base di studi farmacocinetici con itraconazolo condotti su esseri umani e/o studi farmacocinetici umani con altri potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo) e/o dati in vitro:

• «Controindicato»: non utilizzare in alcun caso contemporaneamente all'itraconazolo né entro due settimane dal termine del trattamento con itraconazolo.
• «Non raccomandato»: si deve evitare l'uso contemporaneo di questi medicinali e nei 2 settimane successive all'interruzione del trattamento con itraconazolo, eccetto nei casi in cui il beneficio terapeutico superi il rischio potenziale di reazioni avverse. Se non è possibile evitare la co-somministrazione, si raccomanda un monitoraggio clinico per rilevare segni o sintomi di aumento dell'effetto, prolungamento o reazioni avverse del farmaco co-somministrato e, se necessario, ridurre o interrompere la dose. Se necessario, si raccomanda il controllo del livello plasmatico del farmaco co-somministrato.
• «Da utilizzare con cautela»: è raccomandato un monitoraggio attento in caso di co-somministrazione con itraconazolo. Tali pazienti devono essere attentamente osservati per segni o sintomi di aumento, prolungamento o reazioni avverse del farmaco co-somministrato e, se necessario, ridurre la dose. Se necessario, si raccomanda il controllo della concentrazione plasmatica del farmaco co-somministrato.

Le interazioni riportate in queste tabelle sono state caratterizzate in studi condotti con le dosi raccomandate di itraconazolo. Tuttavia, il grado di interazione può dipendere dalla dose di itraconazolo somministrata. Un'interazione più intensa può verificarsi con dosi più elevate o con intervalli più brevi tra le somministrazioni. L'estrapolazione dei risultati ottenuti ad altri scenari posologici o ad altri farmaci deve essere effettuata con cautela.

Dopo l'interruzione del trattamento, la concentrazione plasmatica di itraconazolo diminuisce fino a livelli quasi indeterminabili nell'arco di 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o in pazienti che assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4, la riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco dovrebbe essere ancora più graduale. Ciò vale in particolare per i medicinali il cui metabolismo è influenzato dall'itraconazolo. (Vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Tabella 1: Esempi di medicinali che possono influenzare la concentrazione plasmatica di itraconazolo, raggruppati per classi terapeutiche.

Tabella 2 Esempi di medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere influenzate dall’itraconazolo, presentati per classi di medicinali

Caratteristiche d'uso.

Ipersensibilità crociata. Non sono disponibili dati sull'ipersensibilità crociata tra itraconazolo e altri agenti antifungini azolici. Si raccomanda cautela nell'assunzione di capsule Itracon® in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Effetti sul cuore. Negli studi clinici con itraconazolo per somministrazione endovenosa condotti su volontari sani, è stata osservata una riduzione transitoria asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro; tale riduzione si normalizzava prima della successiva infusione. L'importanza clinica di questi dati per le formulazioni orali non è nota.

È noto che l'itraconazolo esercita un effetto inotropo negativo e sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca congestizia associata al suo utilizzo. Nelle segnalazioni spontanee, l'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia è risultata maggiore con una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto a dosi giornaliere inferiori. Pertanto, il rischio di insufficienza cardiaca può aumentare in relazione alla dose giornaliera totale di itraconazolo.

Il medicinale non deve essere assunto da pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con anamnesi di tale patologia, salvo nei casi in cui il beneficio atteso supera significativamente il rischio potenziale. Nella valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio, si devono considerare fattori quali gravità della patologia, regime posologico, durata del trattamento (dose giornaliera totale) e fattori di rischio individuali per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia. Tali fattori di rischio includono patologie cardiache preesistenti, come cardiopatia ischemica o malattie valvolari; gravi malattie polmonari, in particolare broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO); insufficienza renale o altre condizioni associate a edema. Questi pazienti devono essere informati sui sintomi di insufficienza cardiaca congestizia e il trattamento deve essere condotto con cautela, monitorando attentamente tali sintomi. In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento, l'assunzione di Itracon® deve essere interrotta.

I bloccanti dei canali del calcio possono esercitare un effetto inotropo negativo che potrebbe potenziare l'effetto analogo dell'itraconazolo. Inoltre, l'itraconazolo può inibire il metabolismo dei bloccanti dei canali del calcio. Pertanto, si raccomanda cautela nell'associazione contemporanea di itraconazolo e bloccanti dei canali del calcio, a causa dell'aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetti sul fegato. Con l'assunzione di capsule di itraconazolo sono stati riportati molto raramente casi di epatotossicità grave, inclusi casi di insufficienza epatica acuta con esito fatale. La maggior parte di questi casi si è verificata in pazienti con anamnesi di malattia epatica, trattati per indicazioni sistemiche, con altre gravi patologie e/o in terapia con altri farmaci epatotossici. In alcuni pazienti non erano presenti fattori di rischio evidenti per malattie epatiche. Alcuni di questi casi si sono verificati entro il primo mese di trattamento, inclusa la prima settimana. È pertanto consigliabile effettuare un monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti che assumono Itracon®. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi di epatite, come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In presenza di tali sintomi, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata un'analisi della funzionalità epatica. I dati sull'uso di formulazioni orali di itraconazolo in pazienti con insufficienza epatica sono limitati. Si raccomanda cautela nell'uso di questo medicinale in questa categoria di pazienti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica che assumono itraconazolo. Nella scelta di un trattamento con altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4, si raccomanda di considerare il prolungato emivita di eliminazione dell'itraconazolo osservato negli studi clinici condotti su pazienti con cirrosi a cui era stata somministrata una dose singola di capsule di itraconazolo.

Ai pazienti con livelli epatici enzimatici elevati o anomali, malattia epatica attiva o segni di epatotossicità indotta da altri farmaci, non è raccomandato l'uso del medicinale, salvo nei casi di patologie gravi o potenzialmente letali in cui il beneficio atteso superi il rischio. In tali casi, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti con malattia epatica attiva o con segni di epatotossicità indotta da altri farmaci.

Diminuzione dell'acidità gastrica. In caso di ridotta acidità gastrica, l'assorbimento dell'itraconazolo dalle capsule è ridotto. Ai pazienti con ridotta acidità gastrica dovuta a malattia (ad esempio acloridria) o all'assunzione concomitante di altri farmaci (ad esempio, agenti riduttori dell'acidità), si raccomanda di assumere le capsule Itracon® con bevande acide (ad esempio, cola non dietetica). Si raccomanda di monitorare l'attività antifungina e, se necessario, di aumentare la dose di itraconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso in età pediatrica.

La sicurezza ed efficacia dell'uso del medicinale Itracon® nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani. I dati clinici sull'uso di capsule di itraconazolo nei pazienti anziani sono limitati. Le capsule Itracon® devono essere utilizzate nei pazienti anziani solo se il beneficio supera il rischio potenziale. La posologia nei pazienti anziani deve essere scelta considerando l'aumentata frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, nonché le patologie concomitanti e l'assunzione di altri medicinali.

Alterazioni della funzionalità renale. I dati sull'uso orale di itraconazolo in pazienti con alterazioni della funzionalità renale sono limitati. Si raccomanda cautela nell'uso del medicinale in questa categoria di pazienti. La biodisponibilità orale di itraconazolo in pazienti con insufficienza renale può essere ridotta. In tal caso, si deve considerare un'eventuale aggiustamento della dose.

Perdita dell'udito. Sono stati riportati casi di perdita dell'udito temporanea o permanente in pazienti trattati con itraconazolo. In alcuni casi, la perdita dell'udito si è verificata in concomitanza con l'assunzione di chinidina, che è controindicata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'udito di solito si ripristina dopo la fine del trattamento con itraconazolo, ma in alcuni pazienti la perdita dell'udito è irreversibile.

Pazienti con immunodeficienza. In alcuni pazienti con immunodeficienza (ad esempio, pazienti con neutropenia, AIDS o trapiantati d'organo), la biodisponibilità orale dell'itraconazolo dalle capsule Itracon® può essere ridotta.

Pazienti con infezioni fungine sistemiche potenzialmente letali. A causa delle proprietà farmacocinetiche (vedi sezione «Farmacocinetica»), le capsule Itracon® non sono raccomandate per la terapia primaria di emergenza causata da infezioni fungine sistemiche.

Pazienti con AIDS. Nei pazienti affetti da AIDS, trattati per infezioni fungine sistemiche come lo sporotricosi, la blastomicosi, l'istoplasmosi o la criptococcosi (meningea o non meningea), e con rischio di recidiva, il medico deve valutare la necessità di un trattamento di mantenimento.

Neuropatia. In caso di insorgenza di neuropatia associata all'assunzione di itraconazolo, si deve interrompere il trattamento.

Mucoviscidosi. Nei pazienti con mucoviscidosi, si è osservata una variabilità nei livelli terapeutici di itraconazolo durante l'assunzione costante della soluzione orale di itraconazolo alla dose di 2,5 mg/kg due volte al giorno. Concentrazioni stazionarie > 250 ng/ml sono state raggiunte in circa il 50% dei pazienti di età superiore ai 16 anni, ma in nessun paziente di età inferiore ai 16 anni. Se un paziente non risponde all'assunzione di capsule Itracon®, si deve considerare la possibilità di passare a un trattamento alternativo.

Disturbi del metabolismo dei carboidrati. Il medicinale contiene saccarosio. In caso di intolleranza nota ad alcuni zuccheri, si deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Resistenza crociata. In caso di sospetto che i ceppi di Candida responsabili di candidiasi sistemica siano resistenti al fluconazolo, non si può presumere che siano sensibili all'itraconazolo. È pertanto necessario effettuare un test di sensibilità prima di iniziare il trattamento con capsule Itracon®.

Interconvertibilità. Non è raccomandata la sostituzione reciproca tra il medicinale itraconazolo capsule e itraconazolo soluzione orale, poiché, alla stessa dose orale, la biodisponibilità della soluzione orale è superiore.

Potenziale di interazione. L'assunzione concomitante di itraconazolo e di alcuni medicinali può causare variazioni nell'efficacia dell'itraconazolo e/o del medicinale concomitante, effetti indesiderati potenzialmente letali e/o esito fatale improvviso. I medicinali controindicati, non raccomandati o da assumere con cautela in associazione con itraconazolo sono riportati nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Il medicinale contiene il colorante azorubina, che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Itracon® non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui la vita è in pericolo e il beneficio potenziale per la madre supera il rischio di effetti negativi sul feto (vedi sezione «Controindicazioni»).

Negli studi sugli animali, l'itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva (vedi sezione «Farmacocinetica»).

I dati sull'uso di itraconazolo durante la gravidanza sono limitati. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anomalie dello sviluppo, come malformazioni scheletriche, del tratto urinario e genitale, del sistema cardiovascolare e degli organi della vista, nonché anomalie cromosomiche e malformazioni multiple. Non è stato stabilito un nesso causale con le capsule di itraconazolo. I dati epidemiologici sull'uso di itraconazolo nel I trimestre di gravidanza (principalmente in pazienti trattate per breve tempo per candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni congenite rispetto a donne non esposte a farmaci con effetto teratogeno.

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile che assumono itraconazolo si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi affidabili per tutta la durata del trattamento e fino alla prima mestruazione successiva alla sua interruzione.

Allattamento

Quantità trascurabili di itraconazolo passano nel latte materno. Durante l'allattamento, si deve valutare il possibile rischio per il neonato in rapporto al beneficio atteso dal trattamento con Itracon® per la madre. In caso di dubbio, la donna deve interrompere l'allattamento.

Fertilità

Negli studi sui ratti, l'itraconazolo non ha influenzato la fertilità dei maschi o delle femmine alle dosi che mostravano segni di tossicità generale (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'effetto sull'uomo non è noto.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si deve tenere presente la possibilità di effetti indesiderati come vertigini, disturbi della vista e perdita dell'udito (vedi sezione «Effetti indesiderati»), che potrebbero avere conseguenze negative durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Le capsule Itracon® devono essere assunte per via orale immediatamente dopo il pasto per garantire il massimo assorbimento del farmaco. Le capsule devono essere inghiottite intere.

Schemi di trattamento per adulti per ciascuna indicazione:

Tabella 3.

Le raccomandazioni per il dosaggio dipendono dall'infezione da trattare.

Tabella 4.

La durata del trattamento deve essere adattata in base alla risposta clinica.

Fanciulli.

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia dell’uso di Itracon® nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. I dati disponibili al riguardo sono descritti nelle sezioni «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati», tuttavia non possono essere fornite raccomandazioni relative al dosaggio.

Pazienti anziani.

I dati clinici sull’uso di Itracon® nei pazienti anziani sono limitati. Si raccomanda di prescrivere Itracon® a questi pazienti solo quando si è stabilito che il beneficio atteso supera il rischio potenziale. In generale, si raccomanda di scegliere la dose per i pazienti anziani tenendo conto della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, nonché della presenza di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche. Vedere la sezione (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti con compromissione renale.

I dati clinici sull’uso delle formulazioni orali di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale sono limitati. La biodisponibilità del farmaco per via orale può risultare ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nell’uso di questo medicinale in tali pazienti e si dovrà considerare la possibilità di un aggiustamento posologico.

Pazienti con compromissione epatica.

I dati clinici sull’uso delle formulazioni orali di itraconazolo nei pazienti con compromissione epatica sono limitati. Si raccomanda cautela nell’uso di questo medicinale in tali pazienti (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Fanciulli.

L’uso di Itracon® nei bambini non è raccomandato (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sovradosaggio.

In generale, gli effetti indesiderati riportati in caso di sovradosaggio avevano un profilo simile a quello degli effetti indesiderati osservati con l’assunzione di itraconazolo (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto. L’itraconazolo non può essere eliminato mediante emodialisi. Non esiste un antidoto specifico. Si raccomanda di rivolgersi a un centro antiveleni per ottenere le raccomandazioni più aggiornate sul trattamento del sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni segnalati durante gli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee con le capsule di itraconazolo sono stati cefalea, dolore addominale e nausea. Gli effetti indesiderati più gravi sono state reazioni allergiche gravi, insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta con esito fatale) e gravi reazioni cutanee.

La frequenza degli effetti indesiderati e altri effetti indesiderati sono riportati di seguito.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati negli studi clinici in aperto e in doppio cieco su 8499 pazienti trattati con itraconazolo in capsule per il trattamento di dermatomicosi o onicomicosi, nonché in segnalazioni spontanee.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono raggruppati per sistemi e apparati; all’interno di ciascun gruppo sono elencati in ordine di frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Infezioni e infestazioni: non comune – sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite.

Sistema emolinfopoietico: raro – leucopenia.

Sistema immunitario: non comune – ipersensibilità*; raro – malattia da siero, angioedema, reazioni anafilattiche.

Metabolismo e nutrizione: raro – ipertrigliceridemia.

Sistema nervoso: comune – cefalea; raro – tremore, parestesia, ipoestesia, disgeusia.

Organi della vista: raro – disturbi visivi (inclusi diplopia e offuscamento della vista).

Sistema dell’udito e vestibolare: raro – perdita dell’udito temporanea o permanente, acufene.

Cuore: raro – insufficienza cardiaca congestizia*.

Apparato respiratorio: raro – dispnea.

Apparato gastrointestinale: comune – dolore addominale, nausea; non comune – diarrea, vomito, costipazione, dispepsia, meteorismo; raro – pancreatite.

Sistema epatobiliare: non comune – alterazioni della funzionalità epatica; raro – epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di grave insufficienza epatica acuta con esito fatale)*, iperbilirubinemia.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – orticaria, eruzioni cutanee, prurito; raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, alopecia, fotosensibilità.

Apparato urinario: raro – poliuria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: non comune – disturbi del ciclo mestruale; raro – disfunzione erettile.

Disturbi generali: non comune – edemi.

Esami di laboratorio: raro – aumento del livello ematico della creatinfosfocinasi.

* vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso».

Descrizione di specifici effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati all’uso di itraconazolo, segnalati negli studi clinici con itraconazolo in capsule, soluzione orale e soluzione per uso endovenoso, ad eccezione della reazione nel sito di iniezione, poiché tale effetto indesiderato è specifico solo per la soluzione per somministrazione endovenosa.

Sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni anafilattoidi.

Metabolismo: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesemia.

Psiche: confusione mentale.

Sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza.

Cuore: insufficienza cardiaca, insufficienza del ventricolo sinistro, tachicardia.

Sistema vascolare: ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa.

Apparato respiratorio: edema polmonare, disfonia, tosse.

Apparato gastrointestinale: disturbi gastrointestinali.

Sistema epatobiliare: insufficienza epatica*, epatite, ittero.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni eritematose, iperidrosi.

Sistema muscoloscheletrico: mialgia, artralgia.

Apparato urinario: alterazioni della funzionalità renale, incontinenza urinaria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, dolore al torace, febbre, dolore, affaticamento, brividi.

Esami di laboratorio: aumento del livello di alanina aminotransferasi, aumento del livello di aspartato aminotransferasi, aumento del livello di fosfatasi alcalina, aumento del livello di lattato deidrogenasi, aumento del livello di azotemia, aumento del livello di gamma-glutamil transferasi, aumento del livello degli enzimi epatici, alterazioni negli esami urinari.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza delle capsule di itraconazolo è stata valutata in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni, arruolati in 14 studi clinici (4 studi in doppio cieco controllati con placebo; 9 studi aperti; 1 studio con una fase aperta seguita da una fase in doppio cieco). A questi pazienti è stata somministrata almeno una dose di capsule di itraconazolo per il trattamento di infezioni fungine ed è stato raccolto il relativo profilo di sicurezza.

Sulla base dei dati aggregati di sicurezza ottenuti in questi studi clinici, gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati nei bambini sono stati: cefalea (3,0%), vomito (3,0%), dolore addominale (2,4%), diarrea (2,4%), alterazioni della funzionalità epatica (1,2%), ipotensione arteriosa (1,2%), nausea (1,2%) e orticaria (1,2%). Nel complesso, il profilo di effetti indesiderati è simile a quello osservato negli adulti, ma la frequenza di insorgenza è maggiore nei bambini.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

5 capsule in blister; 3 blister in confezione.

4 o 6 capsule in blister; 1 blister in confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «Farmak».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.