ITRACONAZOLO

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ITRACONAZOLO (ITRACONAZOLE)

Composizione:

Principio attivo: itraconazolo;

1 capsula contiene 100 mg di itraconazolo (sotto forma di pellet rivestiti con film gastroresistente);

Sostanze eccipienti: saccarosio, idrossipropilmetilcellulosa, eudragit (E 100), polietilenglicole 20000;

Composizione della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), indigotina (E 132).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina di tipo 0, con cappuccio di colore blu e corpo di colore bianco, contenenti granuli di colore bianco o quasi bianco, di forma sferica.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antimicotici per uso sistemico. Codice ATC J02A C02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Itraconazolo è un derivato del triazolo con ampio spettro d'azione. Studi in vitro hanno dimostrato che l'itraconazolo inibisce la sintesi dell'ergosterolo nelle cellule fungine. L'ergosterolo è un componente fondamentale della membrana cellulare fungina; l'inibizione della sua sintesi è responsabile dell'effetto antimicotico.

Per l'itraconazolo, i valori soglia sono stati stabiliti soltanto per Candida spp. Per le infezioni micotiche superficiali (CLSI M27-A2), i valori soglia non sono stati stabiliti secondo la metodologia EUCAST. I valori soglia CLSI sono i seguenti: sensibili ≤0,125; sensibili dose-dipendenti 0,25-0,5; resistenti ≥1 mcg/ml. I valori soglia non sono stati stabiliti per i funghi miceliali.

Studi in vitro hanno mostrato che l'itraconazolo inibisce la crescita di un'ampia gamma di funghi patogeni per l'uomo a concentrazioni generalmente ≤1 mcg/ml. Questi includono: dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); lieviti (Candida spp., comprese C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis e C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., compresa H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei e altre specie di lieviti e funghi.

Candida krusei, Candida glabrata e Candida tropicalis sono generalmente le specie di Candida meno sensibili, e alcuni isolati mostrano resistenza all'itraconazolo in vitro.

I principali tipi di funghi non inibiti dall'itraconazolo sono i zigomiceti (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium prolificans e Scopulariopsis spp.

La resistenza agli azoli si sviluppa lentamente ed è solitamente il risultato di diverse mutazioni genetiche. I meccanismi descritti includono: sovraespressione di ERG11, che codifica per la 14α-dimetilasi (l'enzima bersaglio); mutazioni puntiformi in ERG11 che riducono l'affinità della 14α-dimetilasi per l'itraconazolo e/o sovraespressione di trasportatori che aumentano l'efflusso dell'itraconazolo dalle cellule fungine (rimuovendo così il farmaco dal suo bersaglio). È stata osservata resistenza crociata tra i farmaci della classe degli azoli all'interno della specie Candida, tuttavia la resistenza a un membro della classe non implica necessariamente resistenza agli altri azoli. Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all'itraconazolo.

Farmacocinetica

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La concentrazione plasmatica massima dopo somministrazione orale di itraconazolo viene raggiunta tra 2 e 5 ore. A causa della farmacocinetica non lineare, l'itraconazolo si accumula nel plasma dopo somministrazioni ripetute. Lo stato stazionario viene generalmente raggiunto entro 15 giorni, con valori di Cmax pari a 0,5 mcg/ml, 1,1 mcg/ml e 2,0 mcg/ml dopo somministrazione di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno e 200 mg due volte al giorno, rispettivamente. L'emivita terminale dell'itraconazolo varia generalmente da 16 a 28 ore dopo una singola dose e aumenta a 34-42 ore dopo somministrazioni multiple. Dopo l'interruzione del trattamento, la concentrazione di itraconazolo diminuisce fino a livelli quasi non rilevabili nel plasma entro 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. La clearance plasmatica media dell'itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. A causa del metabolismo epatico saturabile, a dosi più elevate la clearance dell'itraconazolo diminuisce.

Assorbimento

L'itraconazolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime del farmaco inalterato dopo somministrazione orale di capsule vengono raggiunte entro 2-5 ore. La biodisponibilità assoluta dell'itraconazolo è del 55%. La massima biodisponibilità si osserva quando il farmaco viene assunto immediatamente dopo un pasto ad alto contenuto calorico.

L'assorbimento delle capsule di itraconazolo è ridotto nei pazienti con acidità gastrica ridotta, nei pazienti che assumono farmaci inibitori della secrezione acida gastrica (antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica) o nei pazienti con acloridria causata da determinate malattie (vedi sezioni «Speciali avvertenze per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'assorbimento dell'itraconazolo a digiuno in questi pazienti aumenta se l'itraconazolo viene assunto con bevande ad alto contenuto acido (ad esempio cola non dietetica). Dopo somministrazione di una dose singola di 200 mg di itraconazolo a digiuno con cola non dietetica, successivamente all'assunzione di ranitidina, un antagonista dei recettori H2, l'assorbimento dell'itraconazolo è risultato paragonabile a quello osservato dopo somministrazione dell'itraconazolo da solo.

La concentrazione di itraconazolo dopo somministrazione di capsule è inferiore rispetto a quella dopo somministrazione della soluzione orale alla stessa dose (vedi sezione «Speciali avvertenze per l’uso»).

Distribuzione

La maggior parte dell'itraconazolo è legata alle proteine plasmatiche (99,8%), con l'albumina come principale componente legante (99,6% per il metabolita idrossilato). Inoltre, presenta un'elevata affinità per i grassi. Solo lo 0,2% dell'itraconazolo nel sangue rimane nella forma non legata. Il volume di distribuzione apparente dell'itraconazolo è molto elevato (>700 l), suggerendo una diffusa distribuzione nei tessuti: concentrazioni nei polmoni, reni, fegato, ossa, stomaco, milza e muscoli sono risultate da 2 a 3 volte superiori rispetto a quelle nel plasma. L'accumulo di itraconazolo nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella pelle, è risultato 4 volte superiore rispetto a quello nel plasma. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono significativamente più basse rispetto a quelle nel plasma, tuttavia è stata dimostrata efficacia contro le infezioni localizzate nel liquido cerebrospinale.

Biocinetica

L'itraconazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato con formazione di numerosi metaboliti. Studi in vitro indicano che CYP3A4 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo dell'itraconazolo. Il principale metabolita è l'idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un'attività antimicotica paragonabile a quella dell'itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche di idrossi-itraconazolo sono circa il doppio rispetto a quelle dell'itraconazolo.

Eliminazione

Circa il 35% dell'itraconazolo viene escreto come metaboliti inattivi nelle urine e circa il 54% nelle feci entro una settimana dalla somministrazione della soluzione orale. L'eliminazione renale dell'itraconazolo e del metabolita attivo idrossi-itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è inferiore all'1% della dose. L'escrezione della sostanza inalterata nelle feci varia dal 3% al 18%.

Categorie speciali di pazienti

Insufficienza epatica

L'itraconazolo è principalmente metabolizzato nel fegato. Uno studio farmacocinetico con somministrazione di una dose singola di 100 mg di itraconazolo (1 capsula da 100 mg) è stato condotto su 6 soggetti sani e 12 pazienti con cirrosi. È stato osservato un significativo calo medio del valore di Cmax (47%) e un raddoppio dell'emivita dell'itraconazolo (37±17 vs 16±5 ore) nei pazienti con cirrosi rispetto ai volontari sani. Tuttavia, le concentrazioni totali di itraconazolo, basate sull'AUC, erano paragonabili in entrambi i gruppi.

Non sono disponibili dati sull'uso prolungato di itraconazolo nei pazienti con cirrosi.

Insufficienza renale

I dati sull'uso di itraconazolo orale in pazienti con alterazioni della funzionalità renale sono limitati. Uno studio farmacocinetico con somministrazione di una dose singola di 200 mg di itraconazolo (4 capsule da 50 mg) è stato condotto in 3 gruppi di pazienti con alterazioni renali (uremia: n=7, emodialisi: n=7, dialisi peritoneale ambulatoriale continua: n=5). Nei pazienti con uremia, con un valore medio di clearance della creatinina di 13 ml/min × 1,73 m², la concentrazione basata sull'AUC era leggermente ridotta rispetto ai parametri nei soggetti sani. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo dell'emodialisi o della dialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica dell'itraconazolo (Tmax, Cmax, AUC0-8h). I profili plasmatici nel tempo hanno mostrato una marcata variabilità interindividuale in tutti e tre i gruppi.

Dopo una singola somministrazione endovenosa, i valori medi dell'emivita terminale nei pazienti con alterazioni renali lievi (CrCl 50-79 ml/min), moderate (CrCl 20-49 ml/min) e gravi (CrCl <20 ml/min) erano simili a quelli nei volontari sani (intervallo 42-49 ore vs 48 ore nei pazienti con alterazioni renali e nei soggetti sani, rispettivamente). Le concentrazioni totali di itraconazolo basate sull'AUC erano ridotte nei pazienti con alterazioni epatiche moderate e gravi (rispettivamente del 30% e del 40%) rispetto ai soggetti sani.

Non sono disponibili dati sull'uso prolungato di itraconazolo in pazienti con alterazioni renali. La dialisi non influisce sull'emivita né sulla clearance di itraconazolo o di idrossi-itraconazolo.

Pediatria

I dati sull'uso di itraconazolo orale nei bambini sono limitati. Studi clinici farmacocinetici condotti su bambini e adolescenti di età compresa tra 5 mesi e 17 anni hanno utilizzato capsule di itraconazolo, soluzione orale e soluzione per infusione endovenosa. Le dosi individuali con capsule e soluzione orale variavano da 1,5 a 12,5 mg/kg/die, con regime di somministrazione una o due volte al giorno. Per via endovenosa, è stata somministrata una dose singola di 2,5 mg/kg come infusione o 2,5 mg/kg come infusione una o due volte al giorno. Non è stata osservata una dipendenza significativa dell'AUC di itraconazolo e della clearance totale dall'età, ma è stato notato un debole legame tra età, volume di distribuzione, Cmax ed eliminazione terminale. La clearance apparente e il volume di distribuzione erano dipendenti dal peso corporeo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Candidosi vulvovaginale;

• pitiriasi versicolor;
• dermatomicosi causate da microrganismi sensibili all'itraconazolo (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), ad esempio tigna dei piedi, dermatofitosi inguinale, tigna del corpo, tigna delle mani;
• candidosi orofaringea;
• onicomicosi causate da dermatofiti e/o lieviti;
• istoplasmosi;
• micosi sistemiche (nei casi in cui la terapia antifungina di prima linea non può essere utilizzata o in caso di inefficacia del trattamento con altri agenti antifungini, dovuta a patologie concomitanti, resistenza del patogeno o tossicità del farmaco);
• aspergillosi e candidosi;
• criptococcosi (inclusa la meningite da criptococco): trattamento di pazienti immunocompromessi con criptococcosi e di tutti i pazienti con criptococcosi del sistema nervoso centrale;
• terapia di mantenimento nei pazienti con AIDS al fine di prevenire la recidiva di infezioni fungine già presenti.

L’itraconazolo è inoltre indicato per la profilassi delle infezioni fungine in pazienti con neutropenia prolungata quando la terapia standard risulta insufficiente.

Controindicazioni.

Le capsule di Itraconazolo sono controindicate nei pazienti con nota ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti.

È controindicato l’uso concomitante di itraconazolo e substrati del CYP3A4. L’associazione può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, con conseguente potenziamento o prolungamento degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse, fino a condizioni potenzialmente letali. Ad esempio, concentrazioni elevate di questi farmaci possono causare allungamento dell’intervallo QT e tachiaritmie ventricolari, inclusi casi di torsione di punta con esito fatale. Tali farmaci sono elencati nella sezione «Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni».

È controindicato l’uso delle capsule di itraconazolo in pazienti con disfunzione ventricolare, come scompenso cardiaco congestizio, o con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, salvo nei casi di infezioni potenzialmente letali (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Le capsule di itraconazolo non devono essere utilizzate durante la gravidanza, salvo nei casi di condizioni che mettono in pericolo la vita della madre (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri farmaci e altri tipi di interazioni.

L’itraconazolo è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4. Altri farmaci che sono metabolizzati attraverso questo enzima o che ne modificano l’attività possono influenzare la farmacocinetica dell’itraconazolo. A loro volta, l’itraconazolo può influenzare la farmacocinetica di altre sostanze. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina P. Quando si somministra contemporaneamente ad altri farmaci, è necessario consultare anche il foglio illustrativo di tali farmaci per informazioni sui percorsi metabolici e sulla possibile necessità di aggiustamento della dose.

Farmaci che possono ridurre la concentrazione plasmatica di itraconazolo

I farmaci che riducono l’acidità gastrica (agenti che neutralizzano l’acido, come l’idrossido di alluminio, o inibitori della secrezione acida, come gli antagonisti dei recettori H2 e gli inibitori della pompa protonica) influenzano l’assorbimento dell’itraconazolo dalle capsule. È necessario prestare attenzione quando si somministrano contemporaneamente i seguenti farmaci con le capsule di itraconazolo:

• durante la somministrazione concomitante di itraconazolo e farmaci che riducono l’acidità gastrica, le capsule di Itraconazolo devono essere assunte con bevande ad alto contenuto di acidità, come la cola non dietetica;
• i farmaci che neutralizzano l’acido (ad esempio, idrossido di alluminio) devono essere assunti almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l’assunzione delle capsule di itraconazolo;
• è necessario monitorare l’attività antifungina e, se necessario, aumentare la dose di itraconazolo.

L’uso concomitante di itraconazolo con potenti induttori dell’enzima CYP3A4 determina una riduzione della biodisponibilità di itraconazolo e del suo metabolita idrossi-itraconazolo, con conseguente riduzione significativa dell’efficacia terapeutica. Tali farmaci comprendono:

• antibiotici: isoniazide, rifabutina (anche nella sottosezione «Farmaci la cui concentrazione plasmatica è aumentata dall’itraconazolo»), rifampicina;
• anticonvulsivanti: carbamazepina (anche nella sottosezione «Farmaci la cui concentrazione plasmatica è aumentata dall’itraconazolo»), fenobarbital, fenitoina;
• antivirali: efavirenz, nevirapina.

L’uso concomitante di potenti induttori dell’enzima CYP3A4 con itraconazolo non è raccomandato. Non si deve iniziare la somministrazione di questi farmaci almeno 2 settimane prima, durante e per almeno 2 settimane dopo il trattamento con itraconazolo, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi significativamente il rischio potenziale. È necessario monitorare attentamente l’attività antifungina e, se necessario, aumentare la dose di itraconazolo.

Farmaci che aumentano la concentrazione plasmatica di itraconazolo

Potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 possono aumentare la biodisponibilità dell’itraconazolo. Ad esempio:

• antibiotici: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina;
• antivirali: darunavir potenziato con ritonavir, fosfamprenavir potenziato con ritonavir, indinavir, ritonavir (anche nella sottosezione «Farmaci la cui concentrazione plasmatica è aumentata dall’itraconazolo»).

Tali farmaci devono essere somministrati con cautela insieme all’itraconazolo. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di potenziamento o prolungamento dell’effetto farmacologico dell’itraconazolo e, se necessario, la dose di itraconazolo deve essere ridotta. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di itraconazolo.

Farmaci la cui concentrazione plasmatica è aumentata dall’itraconazolo

L’itraconazolo e il suo principale metabolita, l’idrossi-itraconazolo, possono inibire il metabolismo di farmaci metabolizzati dall’enzima CYP3A4 e il trasporto mediato dalla glicoproteina P, determinando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali farmaci e/o dei loro metaboliti. Tale aumento può causare potenziamento o prolungamento dell’effetto terapeutico e l’insorgenza di reazioni avverse. È controindicata la somministrazione concomitante di itraconazolo e farmaci metabolizzati dal CYP3A4 che allungano l’intervallo QT, poiché ciò può causare tachiaritmie ventricolari, inclusi casi di torsione di punta con esito fatale. Dopo l’interruzione del trattamento, la concentrazione di itraconazolo si riduce a livelli quasi non rilevabili nel plasma entro 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o in quelli che assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4, l’interruzione del trattamento deve avvenire in modo graduale. Ciò vale in particolare per i farmaci il cui metabolismo è influenzato dall’itraconazolo.

I farmaci concomitanti sono raggruppati nelle seguenti categorie:

Controindicato: in nessun caso somministrare contemporaneamente o prima di 2 settimane dal termine del trattamento con itraconazolo.

Non raccomandato: evitare la somministrazione concomitante e nei 2 settimani successivi all’interruzione del trattamento con itraconazolo, salvo nei casi in cui il beneficio terapeutico superi il rischio potenziale di reazioni avverse. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di potenziamento o prolungamento dell’effetto farmacologico dell’itraconazolo e, se necessario, la dose di itraconazolo deve essere ridotta. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di itraconazolo.

Da usare con cautela: è raccomandato un attento monitoraggio in caso di somministrazione concomitante con itraconazolo. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di potenziamento o prolungamento dell’effetto farmacologico dell’itraconazolo e, se necessario, la dose di itraconazolo deve essere ridotta. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di itraconazolo.

Esempi di farmaci la cui concentrazione aumenta con l’assunzione concomitante di itraconazolo, con le relative raccomandazioni, sono riportati in una tabella.

a Vedere anche «Farmaci che riducono la concentrazione di itraconazolo nel plasma».

b Vedere anche «Farmaci che aumentano la concentrazione di itraconazolo nel plasma».

Farmaci la cui concentrazione viene ridotta dall’itraconazolo.

L’associazione contemporanea di itraconazolo e meloxicam riduce la concentrazione di quest’ultimo. Il meloxicam deve essere somministrato con cautela in caso di associazione con itraconazolo, monitorando l’effetto terapeutico o gli effetti indesiderati. Si raccomanda un’eventuale aggiustamento della dose di meloxicam.

Popolazione pediatrica.

Gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti esclusivamente su volontari adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipersensibilità crociata.

Non vi sono dati riguardo all'ipersensibilità crociata tra itraconazolo e altri agenti antifungini azolici. Si raccomanda cautela nell'assunzione di itraconazolo in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Effetti sul cuore.

Negli studi clinici con itraconazolo per somministrazione endovenosa condotti su volontari sani, è stata osservata una riduzione transitoria e asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro; tale riduzione si normalizzava prima della successiva infusione. La rilevanza clinica di questi dati per le formulazioni orali non è nota.

È noto che l'itraconazolo esercita un effetto inotropo negativo e sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca congestizia associata al suo impiego. Tra le segnalazioni spontanee, l'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia è risultata maggiore con dosi giornaliere totali di 400 mg rispetto a dosi inferiori, pertanto il rischio di insufficienza cardiaca potrebbe aumentare in relazione alla dose giornaliera totale di itraconazolo.

Il medicinale non deve essere assunto da pazienti con insufficienza cardiaca congestizia in atto o anamnestica, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi significativamente il rischio potenziale. Nella valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio, si devono considerare fattori quali la gravità dell'indicazione, il regime posologico e la durata del trattamento (dose giornaliera totale) e i fattori di rischio individuali per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia. Tali fattori di rischio includono la presenza di patologie cardiache, come malattia coronarica o malattie valvolari; gravi malattie polmonari, come ostruzioni polmonari; insufficienza renale o altre patologie associate a edemi. Questi pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia e il trattamento deve essere condotto con cautela, monitorando i sintomi. In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento, l'assunzione di itraconazolo deve essere interrotta.

I bloccanti dei canali del calcio possono esercitare un effetto inotropo negativo che potrebbe potenziare l'effetto negativo dell'itraconazolo. Inoltre, l'itraconazolo può inibire il metabolismo dei bloccanti dei canali del calcio. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di itraconazolo e bloccanti dei canali del calcio, a causa dell'aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Effetti sul fegato.

Raramente, durante l'uso di itraconazolo, sono stati riportati casi di grave epatotossicità, inclusi casi di insufficienza epatica acuta con esito fatale. La maggior parte di questi casi si è verificata in pazienti con anamnesi di malattia epatica, trattati per indicazioni sistemiche, con altre gravi patologie e/o in trattamento con altri farmaci epatotossici. In alcuni pazienti non erano presenti fattori di rischio evidenti per malattie epatiche. Alcuni di questi casi si sono verificati entro il primo mese di trattamento, inclusa la prima settimana. È pertanto consigliabile monitorare la funzionalità epatica nei pazienti in trattamento con itraconazolo. I pazienti devono essere informati sulla necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di segni o sintomi di epatite, come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In caso di comparsa di tali sintomi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere effettuato un esame della funzionalità epatica. Nei pazienti con livelli elevati di enzimi epatici, malattia epatica attiva o segni di epatotossicità da altri farmaci, il trattamento con itraconazolo deve essere iniziato solo se il beneficio atteso supera il rischio di danno epatico. In tali casi è necessario monitorare gli enzimi epatici.

Diminuzione dell'acidità gastrica.

In caso di ridotta acidità gastrica, l'assorbimento di itraconazolo è ridotto. I pazienti che assumono contemporaneamente itraconazolo e farmaci che riducono l'acidità (come l'idrossido di alluminio) devono rispettare un intervallo di almeno due ore tra l'assunzione di questi medicinali. Ai pazienti con acloridria, ad esempio pazienti con AIDS o in trattamento con antagonisti H2 o inibitori della pompa protonica, si raccomanda di assumere itraconazolo con bevande tipo cola.

Pazienti anziani.

I dati clinici sull'uso di itraconazolo nei pazienti anziani sono limitati. L'itraconazolo non deve essere utilizzato nei pazienti anziani, a meno che il beneficio dell'uso non superi chiaramente il rischio potenziale.

Alterazioni della funzionalità epatica.

I dati disponibili sull'uso orale di itraconazolo in pazienti con alterata funzionalità epatica sono limitati. Si raccomanda cautela nell'uso del medicinale in questa categoria di pazienti.

Alterazioni della funzionalità renale.

I dati sull'uso orale di itraconazolo in pazienti con alterata funzionalità renale sono limitati. Si raccomanda cautela nell'uso del medicinale in questa categoria di pazienti. La biodisponibilità orale di itraconazolo in pazienti con insufficienza renale può essere ridotta. In tal caso, si deve considerare l'opportunità di un aggiustamento della dose.

Perdita dell'udito.

Sono stati riportati casi di perdita dell'udito temporanea o permanente in pazienti in trattamento con itraconazolo. In alcuni casi, la perdita dell'udito si è verificata in concomitanza con l'assunzione di chinidina, che è controindicata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). L'udito di solito si ripristina dopo la sospensione del trattamento con itraconazolo, ma in alcuni pazienti la perdita dell'udito è irreversibile.

Pazienti con immunodeficienza.

In alcuni pazienti con immunodeficienza (ad esempio pazienti con neutropenia, AIDS o trapiantati d'organo) la biodisponibilità orale di itraconazolo può essere ridotta.

Pazienti con infezioni fungine sistemiche potenzialmente letali.

A causa delle proprietà farmacocinetiche (vedi sezione «Farmacocinetica»), l'itraconazolo non è raccomandato per la terapia primaria di condizioni urgenti causate da infezioni fungine sistemiche.

Pazienti con AIDS.

Nei pazienti con AIDS, trattati per infezioni fungine sistemiche come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea o non meningea) e con rischio di recidiva, il medico deve valutare la necessità di un trattamento di mantenimento.

Neuropatia.

In caso di insorgenza di neuropatia associata all'assunzione di itraconazolo, il trattamento deve essere interrotto.

Disturbi del metabolismo dei carboidrati.

Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza di saccarasi-isomaltasi.

Resistenza crociata.

In caso di sospetta resistenza degli isolati di Candida responsabili di candidiasi sistemica nei confronti del fluconazolo, non si può affermare che siano sensibili all'itraconazolo. È pertanto necessario eseguire un test di sensibilità prima di iniziare il trattamento con itraconazolo.

Potenziale di interazione.

L'itraconazolo può interagire clinicamente in modo significativo con altri medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). L'itraconazolo deve essere somministrato non prima di due settimane dopo la sospensione del trattamento con induttori del CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, estratto di erba di San Giovanni (Hipericum perforatum)). L'assunzione contemporanea di itraconazolo con questi farmaci può portare a concentrazioni terapeutiche insufficienti di itraconazolo nel plasma, con conseguente inefficacia del trattamento.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'itraconazolo non deve essere somministrato durante la gravidanza, eccetto nei casi di micosi sistemiche potenzialmente letali, quando il beneficio potenziale per la madre supera il rischio di effetti negativi sul feto (vedi sezione «Controindicazioni»).

Negli studi sugli animali, l'itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva.

I dati sull'uso di itraconazolo durante la gravidanza sono limitati. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anomalie dello sviluppo. Tali casi includevano malformazioni scheletriche, del tratto urinario e genitale, del sistema cardiovascolare e degli organi della vista, nonché anomalie cromosomiche e malformazioni multiple. Un legame causale con l'itraconazolo non è stato stabilito.

Dati epidemiologici sull'uso di itraconazolo nel primo trimestre di gravidanza (principalmente in pazienti trattate per candidiasi vulvovaginale a breve termine) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a donne non esposte a farmaci con effetto teratogeno.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile che assumono itraconazolo devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili per tutta la durata del trattamento e fino alla prima mestruazione dopo la sua interruzione.

Allattamento

Quantità molto ridotte di itraconazolo passano nel latte materno. Pertanto, durante l'allattamento, si deve valutare il possibile rischio per il neonato rispetto al beneficio atteso dal trattamento con itraconazolo per la madre. In caso di dubbio, la madre deve interrompere l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di itraconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si deve tenere presente la possibilità di effetti indesiderati come vertigini, disturbi visivi e perdita dell'udito (vedi sezione «Effetti indesiderati»), che potrebbero compromettere la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

L'itraconazolo deve essere somministrato per via orale subito dopo il pasto per garantire un'assorbimento massimale del farmaco. Le capsule devono essere ingerite intere.

Le modalità di trattamento negli adulti per ciascuna indicazione sono le seguenti:

La durata del trattamento delle infezioni fungine sistemiche deve essere adeguata in base alla risposta micologica e clinica alla terapia:

Pazienti anziani.

L'uso di itraconazolo nei pazienti anziani non è raccomandato (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

La biodisponibilità del farmaco per via orale può risultare ridotta nei pazienti con insufficienza renale; si raccomanda di considerare un aggiustamento della dose (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

L'itraconazolo è principalmente metabolizzato nel fegato. Il tempo di emivita finale dell'itraconazolo nei pazienti con cirrosi epatica è leggermente prolungato. La biodisponibilità per via orale nei pazienti con cirrosi è leggermente ridotta. Si raccomanda di considerare un aggiustamento della dose (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Popolazione pediatrica.

L'uso di itraconazolo nei bambini non è raccomandato (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Trattamento. In caso di accidentale sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto. Entro la prima ora dall'ingestione, è indicato il lavaggio gastrico. Se appropriato, può essere somministrato carbone attivo. L'itraconazolo non può essere eliminato mediante emodialisi. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni erano di origine gastrointestinale, dermatologica ed epatica.

All'interno di ogni classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico:

raro – leucopenia;

non noto – neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario:

non frequente – ipersensibilità;

non noto – reazioni anafilattiche, anafilattoidi, angioedema, malattia da siero.

Dal metabolismo:

non noto – ipokaliemia, ipertrigliceridemia.

Dal sistema nervoso:

non frequente – cefalea, capogiri, parestesia;

rado – ipoestesia;

non noto – neuropatia periferica.

Da organi della vista:

raro – disturbi visivi;

non noto – offuscamento della vista, diplopia.

Da orecchio e apparato vestibolare:

raro – tinnito;

non noto – perdita dell'udito temporanea o permanente.

Dal cuore:

non noto – insufficienza cardiaca congestizia.

Dal sistema respiratorio:

raro – dispnea;

non noto – edema polmonare.

Dal sistema gastrointestinale:

frequente – dolore addominale, nausea;

non frequente – vomito, diarrea, stitichezza, dispepsia, disgeusia, meteorismo;

raro – pancreatite.

Dal sistema epatobiliare:

non frequente – iperbilirubinemia, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi;

raro – aumento dei livelli degli enzimi epatici;

non noto – insufficienza epatica acuta, epatite, epatotossicità.

Da cute e tessuto sottocutaneo:

frequente – eruzioni cutanee;

non frequente – orticaria, alopecia, prurito;

non noto – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, fotosensibilità.

Dal sistema muscoloscheletrico:

non noto – mialgia, artralgia.

Dal sistema urinario:

raro – poliuria;

non noto – incontinenza urinaria.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie:

non frequente – disturbi del ciclo mestruale;

non noto – disfunzione erettile.

Disturbi generali:

non frequente – edemi;

raro – piressia.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo asciutto, protetto dalla luce e fuori dalla portata dei bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

4 capsule in blister, 1 blister per confezione in cartone;

15 capsule in blister, 1 o 2 blister per confezione in cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

TOB «Pharma Life»

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 79040, città di Leopoli, via D. Apostolo, 2.

Richiedente.

TOB «Pharma Life»

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 79040, città di Leopoli, via D. Apostolo, 2.