ТЕЦЕНТРИК

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Тецентрик® (Tecentriq®)

Состав:

действующее вещество: атезолизумаб;

1 флакон (20 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 1200 мг атезолизумаба;

вспомогательные вещества: L-гистидин, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой жидкость от бесцветной до слегка желтой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы PD-1/PDL-1 (протеина 1/лиганда 1 программируемой клеточной смерти).

Код АТХ L01F F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Атезолизумаб — это моноклональное антитело, блокирующее лиганд 1 программируемой клеточной смерти (PD-L1). Атезолизумаб представляет собой сконструированный по Fc-участку гуманизированный негликозилированный иммуноглобулин IgG1 каппа, имеющий расчетную молекулярную массу 145 кДа.

PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и/или инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и может способствовать подавлению противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.

Связывание PD-L1 с рецепторами PD-1 и B7.1, обнаруженными на Т-клетках и антигенпрезентующих клетках, приводит к подавлению цитотоксической Т-клеточной активности, пролиферации Т-клеток и выработки цитокинов.

Атезолизумаб связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и B7.1, что приводит к устранению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа, включая активацию противоопухолевого иммунного ответа, без индукции антителозависимой клеточной цитотоксичности. В опухолевых моделях изогенных животных блокирование активности PD-L1 приводило к уменьшению роста опухоли.

Связь «экспозиция — ответ» и динамика фармакодинамического ответа в отношении безопасности и эффективности атезолизумаба не были полностью охарактеризованы.

Клиническая эффективность

Во всех указанных ниже исследованиях образцы опухоли оценивались с использованием теста VENTANA PD-L1 (SP142) в центральной лаборатории.

Адъювантная терапия НМРЛ стадий II–IIIA с экспрессией PD-L1 ≥ 1 %

Эффективность препарата Тецентрик® изучалась в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании IMpower010 как адъювантной терапии пациентов с НМРЛ, которым была выполнена полная резекция опухоли и которые имели право на получение адъювантной химиотерапии на основе цисплатина.

На промежуточном анализе выживаемости без заболевания исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение выживаемости без заболевания в популяции пациентов со стадиями II–IIIA и экспрессией PD-L1 ≥ 1 % опухолевых клеток.

Таблица 1

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower010 у пациентов с НМРЛ стадий II–IIIA с экспрессией PD-L1 ≥ 1 % опухолевых клеток

ДИ – доверительный интервал; NR – не достигнуто; NE – не подлежит оценке.

1 Стратифицировано по стадии, полу и гистологии.

Метастатический НМРЛ, ранее не леченый химиотерапевтическими препаратами, с высоким уровнем экспрессии PD-L1

Эффективность препарата Тецентрик® изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower110.

Таблица 2

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower110 у пациентов с НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 (≥ 50 % опухолевых клеток или ≥ 10 % ИК) и без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK

1 На основании промежуточного анализа общей выживаемости. Средний период наблюдения за выживаемостью пациентов составил 15,7 месяца.

2 Стратифицировано по полу и показателю общего состояния по шкале ECOG.

3 На основании стратифицированного критерия логрангового теста по сравнению с группой A.

4 По сравнению с присвоенным значением альфа 0,0413 для данного промежуточного анализа.

ДИ – доверительный интервал; NE – не подлежит оценке.

Мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ)

Эффективность препарата Тецентрик® в комбинации с карбоплатином и этопозидом изучалась в исследовании IMpower133.

Таблица 3

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMpower133

1 Как определено по оценке исследователя.

2 По критериям RECIST v1.1 (Критерии оценки ответа при солидных опухолях v1.1).

3 Стратифицировано по полу и общему статусу ECOG.

4 На основании стратифицированного логрангового критерия.

5 По сравнению с предварительно установленным α = 0,0193 для данного промежуточного анализа на основе 78 % информации с применением граничных критериев О'Брайена – Флеминга.

6 По сравнению с установленным α = 0,05 для данного анализа.

7 Подтвержденный ответ.

ДИ – доверительный интервал.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Эффективность препарата Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом изучалась в многоцентровом международном открытом рандомизированном исследовании IMbrave150 с участием пациентов с местнораспространенной неоперабельной и/или метастатической ГЦК, которые ранее не получали системную терапию.

Таблица 4

Результаты эффективности, полученные в исследовании IMbrave150

1 Стратификация по географическому региону (Азия, за исключением Японии, против других стран мира), макрососудистому поражению и/или внепеченочному распространению (наличие против отсутствия) и исходному уровню альфа-фетопротеина (< 400 против ≥ 400 нг/мл).

2 На основании стратифицированного двустороннего логрангового критерия, по сравнению с уровнем значимости 0,004 (двусторонний) на основе 161/312 = 52 % информации, используемой методом OBF.

3 На основании независимого рентгенологического анализа.

4 На основании двустороннего критерия Кохрана – Мантеля – Хензеля.

5 Подтверждённые ответы.

• Цензурированный показатель.

ДИ – доверительный интервал; mRECIST для ГЦК – модифицированные критерии RECIST для оценки ГЦК; NE – не подлежит оценке; RECIST 1.1 – критерии оценки ответа при солидных опухолях, версия 1.1.

Фармакокинетика.

У пациентов экспозиция атезолизумаба увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 мг/кг до 20 мг/кг (от 0,07 до 1,33 раза от утверждённых рекомендованных доз), включая дозу 1200 мг, вводимую каждые 3 недели. Равновесное состояние достигается через 6–9 недель после многократного применения. Коэффициент системного накопления при введении каждые 2 недели и каждые 3 недели составлял 3,3 и 1,9 соответственно.

Распределение

Объём распределения в равновесном состоянии составлял 6,9 л.

Выведение

Клиренс (CV %) составлял 0,20 л/сут (29 %), а терминальный период полувыведения составлял 27 дней. Клиренс атезолизумаба снижался со временем со средним максимальным снижением (CV %) от исходного уровня на 17 % (41 %). Однако снижение клиренса не считалось клинически значимым.

Особые группы пациентов

Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию атезолизумаба: возраст (2–89 лет), масса тела, пол, уровень альбумина, опухолевая нагрузка, регион или раса, нарушение функции почек лёгкой или умеренной степени (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) от 30 до 89 мл/мин/1,73 м²), нарушение функции печени лёгкой степени (уровень билирубина ≤ ВГН и АСТ > ВГН или уровень билирубина от > 1 до 1,5 × ВГН и любой уровень АСТ), умеренное нарушение функции печени (уровень билирубина > 1,5–3 × ВГН и любой уровень АСТ), уровень экспрессии PD-L1 или общее состояние (по шкале ECOG).

Дети

У детей в возрасте от 2 до <17 лет с рецидивирующими или прогрессирующими солидными опухолями и лимфомами, получавших Тецентрик® в дозе 15 мг/кг с максимальной дозой 1200 мг каждые 3 недели, концентрация атезолизумаба в сыворотке была сопоставима с таковой у взрослых пациентов, получавших Тецентрик® в дозе 1200 мг каждые 3 недели, при этом наблюдалась тенденция к снижению экспозиции у детей в возрасте до 12 лет, что не считалось клинически значимым.

Клинические характеристики.

Показания.

Немелкоклеточный рак легкого

Адъювантная терапия в режиме монотерапии после резекции и химиотерапии на основе препаратов платины у взрослых пациентов с НМРЛ II–IIIA стадии с экспрессией PD-L1 ≥ 1 % опухолевых клеток.

Лечение первой линии в режиме монотерапии у взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с высокой экспрессией PD-L1 (окрашенные PD-L1 опухолевые клетки ≥ 50 % или окрашенные PD-L1 иммунные клетки, инфильтрирующие опухоль, покрывают ≥ 10 % площади опухоли) и без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Лечение первой линии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином у взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Лечение первой линии в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином у взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ без геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Лечение взрослых пациентов с метастатическим НМРЛ, у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины. У пациентов с EGFR- или ALK-геномными опухолевыми аберрациями до получения препарата Тецентрик® должно наблюдаться прогрессирование заболевания на фоне терапии, утвержденной для НМРЛ с такими аберрациями.

Мелкоклеточный рак легкого

Лечение первой линии в комбинации с карбоплатином и этопозидом у взрослых пациентов с мелкоклеточным раком легкого на обширной стадии (ОМРЛ).

Гепатоцеллюлярная карцинома

Лечение в комбинации с бевацизумабом пациентов с неоперабельной или метастатической гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее не получали системную терапию.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к атезолизумабу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Формальные исследования фармакокинетического взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами не проводились. Поскольку атезолизумаб выводится из кровотока в результате катаболизма, метаболические взаимодействия атезолизумаба с другими лекарственными средствами не ожидаются.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и серийный номер введенного препарата должны быть четко задокументированы.

Тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции

Тецентрик® представляет собой моноклональное антитело, относящееся к классу лекарственных средств, которые связываются с рецептором 1 программированной гибели клеток (PD-1) или лигандом 1 программированной гибели клеток (PD-L1), блокируя опосредованный PD-1/PD-L1 путь передачи сигнала, тем самым устраняя подавление иммунного ответа, потенциально нарушая периферическую толерантность и индуцируя иммуноопосредованные побочные реакции. Важные иммуноопосредованные побочные реакции, указанные в разделе «Особенности применения», могут не включать все возможные тяжелые и летальные иммуноопосредованные реакции.

Иммуноопосредованные побочные реакции, которые могут быть тяжелыми или привести к летальному исходу, могут возникать в любой органной системе или ткани. Иммуноопосредованные побочные реакции могут возникать в любое время после начала блокирования антителом PD-1/PD-L1. Обычно иммуноопосредованные побочные реакции возникают во время лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, однако могут также появляться после прекращения применения антител, блокирующих PD-1/PD-L1.

Для безопасного применения антител, блокирующих PD-1/PD-L1, необходимы раннее выявление и лечение иммуноопосредованных побочных реакций. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов с целью выявления симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями иммуноопосредованных побочных реакций. Необходимо определять уровни печеночных ферментов и креатинина, а также оценивать функцию щитовидной железы в начале и периодически в ходе лечения. При подозрении на иммуноопосредованные побочные реакции необходимо начать соответствующее обследование пациента для исключения альтернативных причин, включая инфекции. Необходимо немедленно начать медикаментозное лечение, включая консультацию со специалистами при необходимости.

Лечение препаратом Тецентрик® приостанавливают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 6). Общий подход заключается в том, что при необходимости прерывания или прекращения лечения препаратом Тецентрик® назначают системную терапию кортикостероидами (1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента) до уменьшения иммуноопосредованной побочной реакции до степени 1 или ниже. После достижения такого уменьшения начинают постепенное снижение дозы кортикостероида, которое продолжают в течение не менее 1 месяца. Необходимо рассмотреть вопрос о назначении других системных иммунносупрессантов, если иммуноопосредованные побочные реакции не контролируются с помощью терапии кортикостероидами.

Ниже приведены рекомендации по устранению токсичности при побочных реакциях, которые не обязательно требуют назначения системных кортикостероидов (например, эндокринопатии и дерматологические реакции).

Иммуноопосредованный пневмонит

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованный пневмонит. Частота пневмонита выше у пациентов, которым ранее проводилась лучевая терапия на область грудной клетки.

Применение препарата Тецентрик® в качестве монотерапии

Иммуноопосредованный пневмонит возникал у 3 % (83/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции со смертельным исходом (< 0,1 %), степени 4 (0,2 %), степени 3 (0,8 %) и степени 2 (1,1 %). Пневмонит был причиной окончательного прекращения лечения препаратом Тецентрик® у 0,5 % пациентов и отсрочки лечения препаратом Тецентрик® у 1,5 % пациентов.

Системное применение кортикостероидов было необходимо 55 % (46/83) пациентов с пневмонитом. Симптомы пневмонита исчезли у 69 % из 83 пациентов. Из 39 пациентов, у которых препарат Тецентрик® был отменен из-за пневмонита, у 25 пациентов лечение препаратом Тецентрик® было возобновлено после уменьшения симптомов, при этом у 4 % наблюдался рецидив пневмонита.

В исследовании IMpower010 иммуноопосредованный пневмонит возникал у 3,8 % (19/495) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции со смертельным исходом (0,2 %), степени 4 (0,2 %) и степени 3 (0,6 %). Пневмонит был причиной окончательного прекращения лечения препаратом Тецентрик® у 2,2 % пациентов и отсрочки лечения препаратом Тецентрик® у 0,8 % пациентов.

Системное применение кортикостероидов было необходимо 63 % (12/19) пациентов с пневмонитом. Симптомы пневмонита исчезли у 84 % из 19 пациентов.

Иммуноопосредованный колит

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованный колит, который может проявляться диареей, болями в животе и кровотечением из нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Сообщалось о цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции/реактивации ЦМВ у пациентов с иммуноопосредованным колитом, рефрактерным к терапии кортикостероидами. При колите, рефрактерном к терапии кортикостероидами, следует рассмотреть вопрос о повторном обследовании пациента на инфекцию с целью исключения альтернативной этиологии.

Применение препарата Тецентрик® в качестве монотерапии

Иммуноопосредованный колит возникал у 1 % (26/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 3 (0,5 %) и степени 2 (0,3 %). Колит был причиной окончательного прекращения лечения препаратом Тецентрик® у 0,2 % пациентов и отсрочки лечения препаратом Тецентрик® у 0,5 % пациентов.

Системное применение кортикостероидов было необходимо 50 % (13/26) пациентов с колитом. Симптомы колита исчезли у 73 % из 26 пациентов. Из 12 пациентов, у которых препарат Тецентрик® был отменен из-за колита, у 8 пациентов лечение препаратом Тецентрик® было возобновлено после уменьшения симптомов, при этом у 25 % наблюдался рецидив колита.

Иммуноопосредованный гепатит

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованный гепатит. Иммуноопосредованный гепатит возникал у 1,8 % (48/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции со смертельным исходом (< 0,1 %), степени 4 (0,2 %), степени 3 (0,5 %) и степени 2 (0,5 %). Гепатит был причиной окончательного прекращения лечения препаратом Тецентрик® у 0,2 % пациентов и отсрочки лечения препаратом Тецентрик® у 0,2 % пациентов.

Системное применение кортикостероидов было необходимо 25 % (12/48) пациентов с гепатитом. Симптомы гепатита исчезли у 50 % из 48 пациентов. Из 6 пациентов, у которых препарат Тецентрик® был отменен из-за гепатита, у 4 пациентов лечение препаратом Тецентрик® было возобновлено после уменьшения симптомов, и у них не наблюдался рецидив гепатита.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Недостаточность надпочечников

Тецентрик® может вызывать первичную или вторичную недостаточность надпочечников. При недостаточности надпочечников степени 2 или выше начинают симптоматическое лечение, включая гормональную заместительную терапию по клиническим показаниям. Лечение препаратом Тецентрик® приостанавливают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 7).

Недостаточность надпочечников возникала у 0,4 % (11/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 3 (< 0,1 %) и степени 2 (0,2 %). Недостаточность надпочечников была причиной окончательного прекращения лечения препаратом Тецентрик® у одного пациента и отсрочки лечения препаратом Тецентрик® у одного пациента.

Системное применение кортикостероидов было необходимо 82 % (9/11) пациентов с недостаточностью надпочечников, из которых 3 пациента продолжали лечение системными кортикостероидами. У единственного пациента, у которого лечение препаратом Тецентрик® было отложено из-за недостаточности надпочечников, применение препарата Тецентрик® не было возобновлено повторно.

В исследовании IMpower010 иммуноопосредованная недостаточность надпочечников возникала у 1,2 % (6/495) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 3 (0,4 %). Недостаточность надпочечников была причиной окончательного прекращения лечения препаратом Тецентрик® у 0,6 % и отсрочки лечения препаратом Тецентрик® у 0,2 % пациентов.

Системное применение кортикостероидов было необходимо 83 % (5/6) пациентов с недостаточностью надпочечников; из них 4 пациента продолжили системное лечение кортикостероидами.

Гипофизит

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, ассоциированными, в частности, с головной болью, фотофобией или сужением поля зрения. Гипофизит может вызывать недостаточность функции гипофиза. По клиническим показаниям начинают гормональную заместительную терапию. Лечение препаратом Тецентрик® приостанавливают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 7).

Гипофизит возникал у < 0,1 % (2/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 2 (1 пациент, < 0,1 %). Гипофизит был причиной окончательного прекращения лечения препаратом Тецентрик® у одного пациента, и ни одному пациенту не требовалась отсрочка лечения препаратом Тецентрик®.

Системное применение кортикостероидов было необходимо 50 % (1/2) пациентов с гипофизитом. Гипофизит не исчез у этих 2 пациентов.

Нарушения со стороны щитовидной железы

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованные нарушения со стороны щитовидной железы. Тиреоидит может проявляться с или без эндокринопатии. Гипотиреоз может следовать за гипертиреозом. По клиническим показаниям начинают гормональную заместительную терапию при гипотиреозе или медикаментозное лечение при гипертиреозе. Лечение препаратом Тецентрик® приостанавливают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 7).

Тиреоидит

Тиреоидит возникал у 0,2 % (4/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 2 (< 0,1 %). Тиреоидит не приводил к окончательному прекращению лечения препаратом Тецентрик® ни у одного из этих пациентов, однако был причиной отсрочки лечения препаратом Тецентрик® у одного пациента.

Гормональная заместительная терапия была необходима 75 % (3/4) пациентов с тиреоидитом. Системное применение кортикостероидов было необходимо 25 % (1/4) пациентов с тиреоидитом. Симптомы тиреоидита исчезли у 50 % пациентов. У одного пациента, которому было отложено лечение препаратом Тецентрик® из-за тиреоидита, лечение препаратом Тецентрик® было возобновлено повторно; у этого пациента не наблюдался рецидив тиреоидита.

В исследовании IMpower010 тиреоидит возникал у 1,2 % (6/495) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 2 (0,4 %). Тиреоидит был причиной отсрочки лечения препаратом Тецентрик® у одного пациента.

Гормональная заместительная терапия была необходима 67 % (4/6) пациентов с тиреоидитом. Системное применение кортикостероидов было необходимо 33 % (2/6) пациентов с тиреоидитом. Тиреоидит был вылечен у 50 % пациентов.

Гипертиреоз

Применение препарата Тецентрик® в качестве монотерапии

Гипертиреоз возникал у 0,8 % (21/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 2 (0,4 %). Гипертиреоз не приводил к окончательному прекращению лечения препаратом Тецентрик® ни у одного из этих пациентов, однако был причиной отсрочки лечения препаратом Тецентрик® у 0,1 % пациентов.

Антитиреоидная терапия была необходима 29 % (6/21) пациентов с гипертиреозом. Большинство из этих 6 пациентов продолжили антитиреоидную терапию. Из 3 пациентов, у которых препарат Тецентрик® был отменен из-за гипертиреоза, у одного пациента применение препарата Тецентрик® было возобновлено повторно, и у этого пациента не наблюдался рецидив гипертиреоза.

В исследовании IMpower010 гипертиреоз возникал у 6 % (32/495) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 3 (0,4 %). Гипертиреоз был причиной окончательного прекращения лечения препаратом Тецентрик® у 0,8 % и отсрочки лечения препаратом Тецентрик® у 2,8 % пациентов.

Антитиреоидная терапия была необходима 38 % (12/32) пациентов с гипертиреозом. Большинство из этих 12 пациентов продолжили антитиреоидную терапию. Из 14 пациентов, у которых лечение препаратом Тецентрик® было отложено из-за гипертиреоза, у 9 пациентов применение препарата Тецентрик® было возобновлено повторно.

Гипотиреоз

Применение препарата Тецентрик® в качестве монотерапии

Гипотиреоз возникал у 4,9 % (128/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 3 (0,2 %) и степени 2 (3,4 %). Гипотиреоз не приводил к окончательному прекращению лечения препаратом Тецентрик® ни у одного из этих пациентов, однако был причиной отсрочки лечения препаратом Тецентрик® у 0,6 % пациентов.

Гормональная заместительная терапия была необходима 81 % (104/128) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом продолжили заместительную терапию гормонами щитовидной железы. Из 17 пациентов, у которых препарат Тецентрик® был отменен из-за гипотиреоза, у 8 пациентов применение препарата Тецентрик® было возобновлено повторно после уменьшения симптомов.

В исследовании IMpower010 гипотиреоз возникал у 17 % (86/495) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии. Гипотиреоз приводил к окончательному прекращению лечения препаратом Тецентрик® у 1,6 % пациентов и был причиной отсрочки лечения препаратом Тецентрик® у 1,6 % пациентов.

Гормональная заместительная терапия была необходима 57 % (49/86) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом продолжили заместительную терапию гормонами щитовидной железы. Из 8 пациентов, у которых лечение препаратом Тецентрик® было отложено из-за гипотиреоза, у 3 пациентов применение препарата Тецентрик® было возобновлено повторно после ослабления симптомов.

Применение препарата Тецентрик® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины

Гипотиреоз возникал у 11 % (277/2421) пациентов с НДКРЛ и ДКРЛ, получавших Тецентрик® в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины, включая побочные реакции степени 4 (< 0,1 %), степени 3 (0,3 %) и степени 2 (5,7 %). Гипотиреоз привел к окончательному прекращению лечения препаратом Тецентрик® у 0,1 % пациентов и был причиной отсрочки лечения препаратом Тецентрик® у 1,6 % пациентов.

Гормональная заместительная терапия была необходима 71 % (198/277) пациентов с гипотиреозом. Большинство пациентов с гипотиреозом продолжили заместительную терапию гормонами щитовидной железы. Из 39 пациентов, у которых препарат Тецентрик® был отменен из-за гипотиреоза, у 9 пациентов применение препарата Тецентрик® было возобновлено повторно после уменьшения симптомов.

Сахарный диабет 1 типа, который может проявляться диабетическим кетоацидозом

Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет возникновения гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. По клиническим показаниям начинают применение инсулина. Лечение препаратом Тецентрик® приостанавливают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 6).

Сахарный диабет 1 типа возникал у 0,3 % (7/2616) пациентов, получавших препарат Тецентрик®, включая побочные реакции степени 3 (0,2 %) и степени 2 (< 0,1 %). Сахарный диабет 1 типа был причиной окончательного прекращения лечения препаратом Тецентрик® у одного пациента и отсрочки лечения препаратом Тецентрик® у двух пациентов.

Лечение инсулином было необходимо всем пациентам с подтвержденным сахарным диабетом 1 типа, и терапия инсулином была длительной. Из 2 пациентов, у которых лечение препаратом Тецентрик® было отложено из-за сахарного диабета 1 типа, у обоих лечение препаратом Тецентрик® было возобновлено повторно.

Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованный нефрит.

Применение препарата Тецентрик® в качестве монотерапии

Иммуноопосредованный нефрит с нарушением функции почек возникал у < 0,1 % (1/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, и эта побочная реакция была степени 3 (< 0,1 %). Нефрит привел к окончательному прекращению лечения препаратом Тецентрик® у этого пациента.

Этому пациенту была необходима системная терапия кортикостероидами. У этого пациента симптомы нефрита не исчезли.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны кожи

Тецентрик® может вызывать иммуноопосредованную сыпь или дерматит. При лечении антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, возникал эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса – Джонсона, реакцию на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами и токсический эпидермальный некролиз. Местных смягчающих средств и/или местных кортикостероидов может быть достаточно для лечения неэксфолиативных высыпаний легкой или умеренной степени тяжести. Лечение препаратом Тецентрик® приостанавливают или прекращают навсегда в зависимости от тяжести побочной реакции (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 7).

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны кожи возникали у 0,6 % (15/2616) пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, включая побочные реакции степени 3 (< 0,1 %) и степени 2 (0,2 %). Побочные реакции со стороны кожи привели к окончательному прекращению лечения препаратом Тецентрик® у 0,1 % пациентов и к отсрочке лечения препаратом Тецентрик® у 0,2 % пациентов.

Системное применение кортикостероидов было необходимо 20 % (3/15) пациентов с побочными реакциями со стороны кожи. Побочные реакции со стороны кожи исчезли у 87 % из этих 15 пациентов. Ни у одного из 4 пациентов, у которых лечение препаратом Тецентрик® было отложено из-за иммуноопосредованных побочных реакций со стороны кожи, лечение препаратом Тецентрик® повторно не возобновлялось.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, включая летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших атезолизумаб (см. раздел «Побочные реакции»). Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз следует рассматривать в случаях, когда проявления синдрома высвобождения цитокинов являются нетипичными или продолжительными. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет клинических признаков и симптомов гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. При подозрении на гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз атезолизумаб необходимо окончательно прекратить, и пациентов следует направить к специалисту для дальнейшей диагностики и лечения.

Другие иммуноопосредованные побочные реакции

Нижеуказанные клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции возникали с частотой < 1 % (если не указано иное) у пациентов, получавших Тецентрик®, или сообщались при применении других антител, блокирующих PD-1/PD-L1. Некоторые побочные реакции были тяжелыми или приводили к летальному исходу.

Со стороны сердца/сосудистой системы: миокардит, васкулит, перикардит.

Со стороны нервной системы: менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, синдром миастении/миастения гравис (включая обострение), синдром Гийена – Барре, парез нервов, аутоиммунная нейропатия.

Со стороны органов зрения: могут возникать увеит, ирит и другие токсические воспалительные поражения органов зрения. Некоторые случаи могут сопровождаться отслоением сетчатки. Возможны нарушения зрения различной степени тяжести, включая слепоту. Если увеит возникает в сочетании с другими иммуноопосредованными побочными реакциями, необходимо заподозрить синдром Фогта – Коянаги – Харады, поскольку это может потребовать системного лечения кортикостероидами для снижения риска необратимой потери зрения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит, включая повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миозит/полимиозит, рабдомиолиз и связанные с ним последствия, включая почечную недостаточность, артрит, ревматическую полимиалгию.

Со стороны эндокринной системы: гипопаратиреоз.

Другие (со стороны крови/иммунной системы): гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикути), саркоидоз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата твердого органа, отторжение других трансплантатов (включая трансплантат роговицы).

Реакции на инфузию

Тецентрик® может вызывать тяжелые или угрожающие жизни реакции на инфузию. Следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет возникновения признаков и симптомов реакций на инфузию. В зависимости от тяжести следует приостановить, замедлить скорость инфузии или окончательно отменить применение препарата Тецентрик® (см. раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении реакций на инфузию степени 1 или 2 следует рассмотреть вопрос о премедикации при применении последующих доз препарата.

В клинических исследованиях с участием 2616 пациентов с различными злокачественными новообразованиями, получавших Тецентрик® в режиме монотерапии (см. раздел «Побочные реакции»), реакции на инфузию возникали у 1,3 % пациентов, включая реакции степени 3 (0,2 %). Частота и тяжесть реакций на инфузию были схожими при применении в рекомендованном диапазоне доз (от 840 мг каждые 2 недели до 1680 мг каждые 4 недели) препарата Тецентрик® в качестве монотерапии у пациентов с различными злокачественными новообразованиями, в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с НДКРЛ и ДКРЛ.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после ингибирования PD-1/PD-L1

Серьезные, в том числе летальные, осложнения могут возникать у пациентов, получавших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до или после лечения антителом, блокирующим PD-1/PD-L1. Связанные с трансплантацией осложнения включают надострую реакцию «трансплантат против хозяина» (ТПХ), острую реакцию ТПХ, хроническую реакцию ТПХ, веноокклюзионное заболевание печени после кондиционирования сниженной интенсивности и фебрильный синдром, требующий применения кортикостероидов (без идентифицированной инфекционной причины). Эти осложнения могут возникать, несмотря на интервенционную терапию между блокадой PD-1/PD-L1 и аллогенной ТГСК.

Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет выявления признаков осложнений, связанных с трансплантацией, и немедленно назначить соответствующее лечение. Следует взвесить пользу и риски лечения антителами, блокирующими PD-1/PD-L1, до или после аллогенной ТГСК.

Эмбриофетальная токсичность

С учетом механизма действия препарат Тецентрик® может оказывать вредное воздействие на плод при применении у беременных женщин. Данные о применении препарата Тецентрик® у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали, что подавление сигнального пути PD-L1/PD-1 может привести к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели.

Перед началом лечения препаратом Тецентрик® следует проверить статус женщин репродуктивного возраста на беременность. Женщин репродуктивного возраста следует информировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективный метод контрацепции во время лечения препаратом Тецентрик® и в течение как минимум 5 месяцев после применения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

С учетом механизма действия препарат Тецентрик® может причинять вред плоду при применении у беременных женщин. Отсутствуют данные о применении препарата Тецентрик® у беременных.

Перед началом лечения препаратом Тецентрик® следует проверить статус женщин репродуктивного возраста на беременность.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Тецентрик® и в течение как минимум 5 месяцев после получения последней дозы.

Исследования на животных продемонстрировали, что подавление сигнальных путей, опосредованных PD-L1/PD-1, может привести к повышению риска иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Женщин репродуктивного возраста следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

В общей популяции в США расчетный базовый риск основных врожденных пороков развития и спонтанного аборта при клинически подтвержденных беременностях составляет от 2 % до 4 % и от 15 % до 20 % соответственно.

Исследования на животных в отношении влияния препарата Тецентрик® на репродуктивную функцию и развитие плода не проводились. Анализ опубликованных данных о влиянии на репродуктивную функцию продемонстрировал, что основная функция путей, опосредованных PD-L1/PD-1, заключается в сохранении беременности посредством поддержания иммунной толерантности матери к плоду. Блокирование сигнального пути, опосредованного PD-L1, как было показано на мышиной модели беременности, нарушает толерантность к плоду и в результате приводит к повышению частоты потери плода; поэтому потенциальные риски применения препарата Тецентрик® во время беременности включают повышенную частоту абортов или мертворождений. Как сообщается в публикациях, не было врожденных пороков развития, связанных с блокадой сигнального пути, опосредованного PD-L1/PD-1, у потомства этих животных; однако иммуноопосредованные нарушения возникали у мышей с «выбитыми» генами PD-1 и PD-L1. В результате механизма действия фетальное воздействие атезолизумаба может повышать риск развития иммуноопосредованных расстройств или нарушения нормального иммунного ответа.

Кормление грудью

Отсутствует информация о присутствии атезолизумаба в грудном молоке человека, а также о его влиянии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о его влиянии на лактацию. Хотя IgG человека экскретируется в грудное молоко, вероятность всасывания и вреда для младенца неизвестна. Учитывая вероятность серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при применении препарата Тецентрик® следует рекомендовать женщинам не кормить грудью во время лечения и в течение как минимум 5 месяцев после получения последней дозы.

Фертильность

С учетом результатов исследований на животных препарат Тецентрик® может нарушать фертильность у женщин репродуктивного возраста во время лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Отбор пациентов для лечения немелкоклеточного рака легкого

Пациентов с немелкоклеточным раком легкого стадии II–IIIA для лечения препаратом Тецентрік® в режиме монотерапии следует отбирать по результатам определения экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках.

Пациентов с метастатическим НМРЛ для лечения препаратом Тецентрік® как препаратом первой линии, применяемым в режиме монотерапии, следует отбирать по результатам определения экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках или на инфильтрирующих опухоль иммунных клетках.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая доза препарата Тецентрік® в режиме монотерапии для внутривенного введения приведена в таблице 5.

Таблица 5

Рекомендации по дозировке препарата Тецентрік® в режиме монотерапии

*Внутривенная инфузия в течение 60 минут. Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут.

Рекомендации по внутривенному дозированию препарата Тецентрик® при применении в комбинации с другими лекарственными средствами приведены в таблице 6. При необходимости рекомендации по дозированию смотрите в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств, применяемых в комбинации с препаратом Тецентрик®.

Таблица 6

Рекомендации по дозированию препарата Тецентрик® при применении в комбинации с другими лекарственными средствами

*Внутривенное введение в виде инфузии в течение 60 минут. Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут.

Коррекция дозы при возникновении побочных реакций

Снижение дозы препарата Тецентрик® не рекомендуется. В целом, лечение препаратом Тецентрик® приостанавливают при возникновении тяжелых (3 степени) иммунно-опосредованных побочных реакций. Лечение препаратом Тецентрик® прекращают навсегда при возникновении угрожающих жизни (4 степени) иммунно-опосредованных побочных реакций, рецидивирующих тяжелых (3 степени) иммунно-опосредованных реакций, требующих системного иммуносупрессивного лечения, либо при невозможности снизить дозу кортикостероидов до 10 мг и менее преднизона в сутки (или эквивалента) в течение 12 недель после начала лечения кортикостероидами.

Рекомендации по коррекции дозировки препарата Тецентрик® при возникновении побочных реакций, требующих вмешательства, отличающегося от описанного в общих рекомендациях, приведены в таблице 7.

Таблица 7

Рекомендации по коррекции дозировки при возникновении побочных реакций

а Общие терминологические критерии для побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

b Лечение возобновляют у пациентов с полным или частичным исчезновением побочной реакции (степень 0–1) после постепенного снижения дозы кортикостероидов. Лечение прекращают навсегда в случае отсутствия полного или частичного исчезновения побочной реакции в течение 12 недель после начала лечения кортикостероидами или при невозможности уменьшить дозу кортикостероидов до 10 мг или менее преднизона в сутки (или эквивалента) в течение 12 недель после начала лечения кортикостероидами.

c Если исходный уровень АСТ и АЛТ ниже или равен ВГН, откладывают или прекращают лечение препаратом Тецентрік® в соответствии с рекомендациями по применению при гепатите без поражения печени.

d Независимо от степени тяжести

Предупреждение

Каждый раз перед введением осмотрите лекарственное средство на наличие механических включений и изменения цвета. Не используйте флакон, если раствор мутный, изменил цвет или содержит видимые механические включения. Флакон не взбалтывать.

Приготовление раствора для инфузий:

• выберите соответствующее количество флаконов в зависимости от назначенной дозы;
• наберите необходимый объем препарата Тецентрік® из флакона(-ов) с помощью стерильной иглы и шприца;
• разведите до конечной концентрации 3,2–16,8 мг/мл в инфузионном пакете из поливинилхлорида (PVC), полиэтилена (PE) или полиолефина (PO), содержащем 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций;
• препарат следует разводить только 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций;
• перемешайте разведенный раствор путем осторожного переворачивания; не взбалтывать;
• утилизируйте использованные или пустые флаконы препарата Тецентрік®.

Хранение инфузионного раствора

Препарат не содержит консервантов.

Раствор после приготовления следует ввести немедленно. Если разведенный раствор препарата Тецентрік® не вводится немедленно, его можно хранить:

• при комнатной температуре не более 6 часов с момента приготовления; это включает хранение при комнатной температуре (≤ 25 °C) раствора для инфузий в инфузионных пакетах и время для введения инфузионного раствора;

или

• в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С не более 24 часов с момента приготовления.

Не замораживать. Не взбалтывать.

Введение

При первой инфузии препарат следует вводить в течение 60 минут через внутривенную капельницу с фильтром или без встроенного фильтра. Встроенный фильтр должен быть стерильным, апирогенным, с низким уровнем связывания с белками (размер пор 0,2–0,22 мкм). Если первая инфузия хорошо переносится, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Не вводите другие препараты через ту же самую капельницу.

Препарат Тецентрік® нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 2616 пациентов с метастатическим НДКРЛ и другими типами опухолей, получавших препарат Тецентрік® в качестве монотерапии в клинических исследованиях, 49 % были в возрасте от 65 лет и 15 % — в возрасте от 75 лет.

Из 2421 пациента с НДКРЛ и ДКРЛ, получавших лечение препаратом Тецентрік® в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в клинических исследованиях, 48 % были в возрасте от 65 лет и 10 % — в возрасте от 75 лет.

В целом не наблюдалось различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и пациентами моложе.

Нарушение функции почек

На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрік® не требуется пациентам с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы препарата Тецентрік® не требуется пациентам с легкой степенью нарушения функции печени. Отсутствуют данные о применении препарата Тецентрік® у пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени.

Дети.

Солидные опухоли и лимфомы

Безопасность и эффективность применения препарата Тецентрік® у детей не установлены при недробно-клеточном раке легких, мелкоклеточном раке легких, гепатоцеллюлярной карциноме и меланоме.

Безопасность и эффективность препарата Тецентрік® изучались, однако не были установлены в неконтролируемом многоцентровом многофазовом исследовании (NCT02541604) с участием 60 детей в возрасте от 7 месяцев до < 17 лет с рецидивирующими или прогрессирующими солидными опухолями и лимфомами. Новых сигналов по безопасности у детей в этом исследовании получено не было.

Передозировка.

Информация о передозировке препаратом Тецентрік® отсутствует.

Побочные реакции.

Нижеуказанные клинически значимые побочные реакции описаны более подробно в разделе «Особенности применения», см. «Тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции, инфузионные реакции и осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток после ингибирования PD-1/PD-L1».

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях препарата нельзя напрямую сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата, и эта частота может не отражать таковую в клинической практике.

Данные, описанные в разделе «Особенности применения», отражают экспозицию препарата Тецентрик® в качестве монотерапии у 2616 пациентов в двух рандомизированных, активно контролируемых исследованиях (POPLAR, OAK) и трех открытых, одногрупповых исследованиях (PCD4989g, BIRCH, FIR) с участием 1636 пациентов с метастатическим НМРЛ и 980 пациентов с другими видами опухолей. Тецентрик® вводили внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели во всех исследованиях, за исключением PCD4989g. Из 2616 пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, 36 % получали лечение более 6 месяцев и 20 % — более 12 месяцев. На основании данных, описанных у пациентов, получавших Тецентрик® в качестве монотерапии, наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20 %) были слабость/астения (48 %), снижение аппетита (25 %), тошнота (24 %), кашель (22 %) и одышка (22 %). Кроме того, эти данные отражают экспозицию препарата Тецентрик® в качестве монотерапии в адъювантном режиме у 495 пациентов с НМРЛ на ранней стадии, включённых в рандомизированное исследование (IMpower010).

Кроме того, данные отражают экспозицию препарата Тецентрик® при применении в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у 2421 пациента с НМРЛ (N = 2223) или МРЛ (N = 198), включённых в пять рандомизированных, активно контролируемых исследований, включая IMpower150, IMpower130 и IMpower133. 53 % из 2421 пациента получали Тецентрик® более 6 месяцев и 29 % — более 12 месяцев. У 2421 пациента с НМРЛ и МРЛ, получавших Тецентрик® в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20 %) были слабость/астения (49 %), тошнота (38 %), алопеция (35 %), запор (29 %), диарея (28 %) и снижение аппетита (27 %).

Также сообщалось о гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе с частотой — редко.

Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ)

Адъювантное лечение НМРЛ на ранней стадии

Исследование IMpower010

Безопасность применения препарата Тецентрик® оценивалась в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании IMpower010 адъювантного лечения пациентов с НМРЛ стадии IB (опухоли ≥ 4 см) – IIIA, которым была выполнена полная резекция опухоли и которые получили до 4 циклов адъювантной химиотерапии на основе цисплатина. Пациенты получали Тецентрик® по 1200 мг каждые 3 недели (n = 495) в течение 1 года (16 циклов) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Среднее число циклов составило 16 (диапазон: 1–16).

Побочные реакции со смертельным исходом возникали у 1,8 % пациентов, получавших препарат Тецентрик®, и включали полиорганную недостаточность, пневмоторакс, интерстициальное заболевание легких, аритмию, острую сердечную недостаточность, миокардит, нарушение мозгового кровообращения, смерть от неизвестной причины и острый миелолейкоз (каждое — у 1 пациента).

Серьезные побочные реакции возникали у 18 % пациентов, получавших Тецентрик®. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 1 %) были пневмония (1,8 %), пневмонит (1,6 %) и повышение температуры тела (1,2 %).

Препарат Тецентрик® был отменён из-за побочных реакций у 18 % пациентов; наиболее частыми побочными реакциями (≥ 1 %), приведшими к досрочной отмене препарата Тецентрик®, были пневмонит (2,2 %), гипотиреоз (1,6 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) (1,4 %), артралгия (1 %) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (1 %).

Побочные реакции, приведшие к прерыванию лечения препаратом Тецентрик®, возникали у 29 % пациентов; наиболее частыми (> 1 %) были сыпь (3 %), гипертиреоз (2,8 %), гипотиреоз (1,6 %), повышение уровня АСТ (1,6 %), повышение температуры тела (1,6 %), повышение уровня АЛТ (1,4 %), инфекция верхних дыхательных путей (1,4 %), головная боль (1,2 %), периферическая нейропатия (1,2 %) и пневмония (1,2 %).

В таблицах 8 и 9 приведено резюме побочных реакций и отклонений отдельных лабораторных показателей у пациентов, получавших препарат Тецентрик® в исследовании IMpower010.

Таблица 8

Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов с НМРЛ на ранней стадии, получавших препарат Тецентрик® в исследовании IMpower010

* Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

1 Включая сыпь, дерматит, генитальную сыпь, шелушение кожи, пятнисто-папулезную сыпь, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, красный плоский лишай, астеотическую экзему, эксфолиативный дерматит, синдром эритродизестезии ладоней и стоп, дисгидротическую экзему, экзему, медикаментозную сыпь, сыпь со зудом, токсидермию, акнеформный дерматит.

2 Включая гипотиреоз, аутоиммунный гипотиреоз, первичный гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона в крови.

3 Продуктивный кашель, синдром кашля верхних дыхательных путей, кашель.

4 Включая лихорадку, повышение температуры, гипертермию.

5 Включая слабость, астению.

6 Включая парестезию, периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипоестезию, полинейропатию, дизестезию, невралгию, аксиональную нейропатию.

7 Включая миалгию, боль в костях, боль в спине, боль в позвоночнике, мышечно-скелетную боль в груди, боль в конечностях, боль в шее, боль в груди некардиального происхождения, костно-мышечный дискомфорт, костно-мышечную скованность, костно-мышечную боль.

8 Включая артралгию, артрит.

Таблица 9

Лабораторные нарушения, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем у ≥ 20 % пациентов с НМРЛ на ранней стадии, получавших препарат Тецентрик® в исследовании IMpower010

1 Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0, за исключением повышения уровня креатинина, которое включало только пациентов с повышением уровня креатинина на основании определения верхней границы нормы для явлений степени 1 (NCI CTCAE, версия 5.0).

2 Знаменатели, использованные для расчёта частоты, варьировали от 78 до 480 для группы наилучшего поддерживающего лечения до 483 для группы атезолизумаба, для всех тестов, представляющих интерес, на основе количества пациентов с исходными значениями и по меньшей мере одним значением после начала лечения.

Метастатический НМРЛ без предшествующей химиотерапии

Исследование IMpower110

Безопасность препарата Тецентрик® изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower110 с участием 549 пациентов с НМРЛ IV стадии, ранее не получавших химиотерапию, включая пациентов с геномными опухолевыми аберрациями EGFR или ALK. Пациенты получали Тецентрик® по 1200 мг каждые 3 недели (n = 286) или химиотерапию на основе препаратов платины, включающую карбоплатин или цисплатин, в комбинации с пеметрекседом или гемцитабином (n = 263) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. В исследование IMpower110 включали пациентов, опухоли которых экспрессировали PD-L1 (PD-L1-окрашенные опухолевые клетки ≥ 1 % или PD-L1-окрашенные инфильтрирующие опухоль иммунные клетки, покрывающие ≥ 1 % площади опухоли). Медиана продолжительности лечения препаратом Тецентрик® составила 5,3 месяца (0–33 месяца).

Побочные реакции со смертельным исходом возникали у 3,8 % пациентов, получавших Тецентрик®; среди них летальные случаи (сообщённые как смерть от неустановленной причины и смерть от неизвестной причины), аспирация, хроническая обструктивная болезнь лёгких, лёгочная эмболия, острый инфаркт миокарда, остановка сердца, механическая непроходимость кишечника, сепсис, инсульт и окклюзия устройства (каждая реакция возникала у 1 пациента).

Серьёзные побочные реакции возникали у 28 % пациентов, получавших Тецентрик®. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями (> 2 %) были пневмония (2,8 %), хроническая обструктивная болезнь лёгких (2,1 %) и пневмонит (2,1 %).

Лечение препаратом Тецентрик® было прекращено из-за побочных реакций у 6 % пациентов; наиболее распространёнными побочными реакциями (≥ 2 пациента), приведшими к отмене препарата Тецентрик®, были периферическая нейропатия и пневмонит.

Побочные реакции, приведшие к прерыванию лечения препаратом Тецентрик®, возникали у 26 % пациентов; наиболее распространёнными побочными реакциями (> 1 %) были повышение уровня АЛТ (2,1 %), повышение уровня АСТ (2,1 %), пневмонит (2,1 %), повышение температуры тела (1,4 %), пневмония (1,4 %) и инфекция верхних дыхательных путей (1,4 %).

В таблицах 10 и 11 приведено резюме побочных реакций и отклонений от нормы отдельных лабораторных показателей у пациентов, получавших Тецентрик® в исследовании IMpower110.

Таблица 10

Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов с НМРЛ, получавших Тецентрик® в исследовании IMpower110

Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

Таблица 11

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем и наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов, получавших Тецентрик® в исследовании IMpower110

Частота для каждого теста основана на количестве пациентов, у которых имеются результаты лабораторных исследований по крайней мере одного обследования во время клинического исследования IMpower110: Тецентрик® (диапазон: 278–281), химиотерапия на основе препаратов платины (диапазон: 256–260). Оценка по NCI CTCAE, версия 4.0. Повышение уровня креатинина в крови относится только к пациентам с результатами тестирования выше диапазона нормы.

Исследование IMpower150

Безопасность лечения препаратом Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMpower150, в котором 393 пациента с метастатическим неплоскоклеточным НДКРЛ, ранее не получавшие химиотерапию, получали Тецентрик® в дозе 1200 мг вместе с бевацизумабом (15 мг/кг), паклитакселом (175 мг/м² или 200 мг/м²) и карбоплатином (AUC 6 мг/мл/мин) внутривенно каждые 3 недели в течение максимум 4 или 6 циклов, с последующим применением препарата Тецентрик® в дозе 1200 мг и бевацизумаба (15 мг/кг) внутривенно каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Медиана продолжительности экспозиции препарата Тецентрик® составила 8,3 месяца у пациентов, получавших Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином.

Побочные реакции со смертельным исходом наблюдались у 6 % пациентов, получавших Тецентрик®, и включали: кровохарканье, фебрильную нейтропению, лёгочную эмболию, лёгочное кровотечение, смерть, остановку сердца, острое нарушение мозгового кровообращения, пневмонию, аспирационную пневмонию, хроническую обструктивную болезнь лёгких, внутричерепное кровотечение, абдоминальный ишемический синдром, кишечную ишемию, кишечную непроходимость и расслоение аорты.

Серьёзные побочные реакции наблюдались у 44 % пациентов. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями (> 2 %) были фебрильная нейтропения, пневмония, диарея и кровохарканье.

Лечение препаратом Тецентрик® было прекращено из-за побочных реакций у 15 % пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, приведшей к отмене препарата Тецентрик®, был пневмонит (1,8 %).

Побочные реакции приводили к прерыванию лечения препаратом Тецентрик® у 48 % пациентов; наиболее частыми (> 1 %) были нейтропения, тромбоцитопения, слабость/астения, диарея, гипотиреоз, анемия, пневмония, повышение температуры, гипертиреоз, фебрильная нейтропения, повышенный уровень АЛТ, одышка, дегидратация и протеинурия.

В таблицах 12 и 13 резюмированы побочные реакции и патологические изменения лабораторных показателей у пациентов, получавших Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в исследовании IMpower150.

Таблица 12

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 15 % пациентов, получавших Тецентрик® в исследовании IMpower150

Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0

1 Включая периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипестезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию.

2 Включая сыпь, папулезно-пятнистую сыпь, лекарственную сыпь, экзему, астеатотическую экзему, дерматит, контактный дерматит, эритематозную сыпь, пятнистую сыпь, сыпь со з зудом, себорейный дерматит, псориазоподобный дерматит.

3 Включая боль в конечностях, болевой синдром в грудной клетке костно-мышечного происхождения, дискомфорт костно-мышечного происхождения, боль в шее, боль в спине, миалгию и боль в костях.

4 Включая диарею, гастроэнтерит, колит, энтероколит.

5 Данные приведены с использованием терминов предпочтительной формулировки, поскольку систематический сбор лабораторных данных по протеинурии не проводился.

Таблица 13

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем и наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов, получавших Тецентрик® в исследовании IMpower150

Частота для каждого теста основана на количестве пациентов, у которых имеются результаты лабораторных исследований в начале исследования и по крайней мере одного исследования во время исследования: Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином, диапазон 337–380; бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин, диапазон: 337–382. Оценка по NCI CTCAE, версия 4.0.

1 NA – не применимо. В критериях NCI CTCAE не приводится определение степени 3–4 для этих лабораторных нарушений.

Исследование IMpower130

Безопасность препарата Тецентрик® в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином оценивалась в исследовании IMpower130 — многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании, в котором 473 пациентам с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавшим химиотерапию, применяли препарат Тецентрик® по 1200 мг и карбоплатин AUC 6 мг/мл/мин внутривенно в день 1, а также паклитаксел, связанный с белком, по 100 мг/м² внутривенно в дни 1, 8 и 15 каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 или 6 циклов, с последующим применением препарата Тецентрик® по 1200 мг внутривенно каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. У 55 % пациентов, получавших препарат Тецентрик®, продолжительность лечения составляла 6 месяцев или более, а у 3,5 % — более одного года.

У 5,3 % пациентов, получавших Тецентрик®, возникли летальные побочные реакции, включавшие пневмонию (1,1 %), лёгочную эмболию (0,8 %), инфаркт миокарда (0,6 %), остановку сердца (0,4 %), пневмонит (0,4 %), сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис, аспирацию, респираторный дистресс, остановку сердца и дыхания, желудочковую тахикардию, смерть (без дополнительного уточнения) и цирроз печени (по 0,2 % на каждую побочную реакцию).

Серьёзные побочные реакции возникли у 51 % пациентов, получавших Тецентрик®. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями (≥ 2 %) были пневмония (6 %), диарея (3 %), инфекции лёгких (3 %), лёгочная эмболия (3 %), обострение хронической обструктивной болезни лёгких (2,5 %), одышка (2,3 %) и фебрильная нейтропения (1,9 %).

Лечение препаратом Тецентрик® было преждевременно прекращено из-за побочных реакций у 13 % пациентов; наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к преждевременному прекращению терапии, были пневмония (0,8 %), лёгочная эмболия (0,8 %), слабость (0,6 %), одышка (0,6 %), пневмонит (0,6 %), нейтропения (0,4 %), тошнота (0,4 %), почечная недостаточность (0,4 %), остановка сердца (0,4 %) и септический шок (0,4 %).

Побочные реакции, приведшие к прерыванию лечения препаратом Тецентрик®, возникли у 62 % пациентов; наиболее частыми (> 1 %) были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, диарея, слабость/астения, пневмония, одышка, пневмонит, повышение температуры тела, тошнота, острая почечная недостаточность, рвота, лёгочная эмболия, артралгия, инфузионные реакции, боль в животе, обострение хронической обструктивной болезни лёгких, дегидратация и гипокалиемия.

В таблицах 14 и 15 приведено резюме побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у пациентов, получавших Тецентрик® в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином, в исследовании IMpower130.

Таблица 14

Побочные реакции, возникшие у ≥ 20 % пациентов с НМРЛ, получавших Тецентрик® в исследовании IMpower130

Оценка по NCI CTCAE, версия 4.0.

1 Включает диарею, колит и гастроэнтерит.

2 Включает боль в спине, боль в конечностях, миалгию, мышечно-скелетную боль в груди, боль в костях, боль в шее и мышечно-скелетный дискомфорт.

3 Включает периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, гипестезию, парестезию, дизестезию, полинейропатию.

4 Включает одышку, одышку при физической нагрузке и хрипы.

5 Включает сыпь, пятнисто-папулезную сыпь, экзему, зудящую сыпь, эритематозную сыпь, дерматит, контактный дерматит, лекарственную сыпь, себорейный дерматит и макулярную сыпь.

Таблица 15

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем и наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов, получавших Тецентрик® в исследовании IMpower130

Частота для каждого теста основывается на количестве пациентов, у которых имеются результаты лабораторных исследований в начале исследования и по крайней мере одного исследования во время исследования: Тецентрик® в сочетании с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином, диапазон 423–467; паклитаксел, связанный с белком, и карбоплатин, диапазон: 218–229. Оценка по NCI CTCAE, версия 4.0.

1 NA – не применимо. NCI CTCAE не предусматривает определение степени тяжести 3–4 для этих патологических изменений лабораторных показателей.

Ранее леченый метастатический НДРКЛ

Безопасность применения препарата Тецентрик® изучалась в исследовании OAK, многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании с участием пациентов с метастатическим НДРКЛ, у которых наблюдалось прогрессирование во время или после проведения режима химиотерапии с платиной независимо от уровня экспрессии PD-L1. Всего 609 пациентов получали Тецентрик® внутривенно в дозе 1200 мг каждые 3 недели до развития непереносимой токсичности, рентгенологического или клинического прогрессирования, или доцетаксел (n = 578) 75 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели до развития непереносимой токсичности или прогрессирования заболевания. В исследование не включали пациентов с активным или в анамнезе аутоиммунным заболеванием или заболеваниями, требующими применения системных кортикостероидов. Характеристики популяции исследования: медиана возраста 63 года (от 25 до 85 лет), 46 % — в возрасте от 65 лет, 62 % — мужчины, 71 % — европеоидной расы, 20 % — азиаты, 68 % — ранее курили, 16 % — курящие, и 63 % имели оценку 1 по шкале общего состояния ECOG. Медиана продолжительности экспозиции составляла 3,4 месяца (от 0 до 26 месяцев) у пациентов, получавших Тецентрик®, и 2,1 месяца (от 0 до 23 месяцев) у пациентов, получавших доцетаксел.

Побочные реакции с летальным исходом наблюдались у 1,6 % пациентов и включали пневмонию, сепсис, септический шок, одышку, легочное кровотечение, внезапную смерть, ишемию миокарда или почечную недостаточность.

Тяжелые побочные реакции наблюдались у 33,5 % пациентов. Наиболее частыми тяжелыми побочными реакциями (> 1 %) были пневмония, сепсис, одышка, плевральный выпот, легочная эмболия, повышение температуры и инфекция дыхательных путей.

Лечение препаратом Тецентрик® было прекращено из-за побочных реакций у 8 % пациентов. Наиболее распространенными побочными реакциями, приводившими к отмене препарата Тецентрик®, были слабость, инфекции и одышка. Побочные реакции приводили к прерыванию лечения препаратом Тецентрик® у 25 % пациентов; наиболее распространенными (> 1 %) были пневмония, патологические изменения показателей функциональных проб печени, одышка, слабость, повышение температуры и боль в спине.

В таблицах 16 и 17 приведены сводные данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей соответственно, наблюдавшихся в исследовании OAK.

Таблица 16

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 10 % пациентов с НДРКЛ, получавших Тецентрик® в исследовании OAK

Определение степени по NCI CTCAE версия 4.0.

1 Включая слабость и астению.

2 Включая кашель и кашель при физической нагрузке.

3 Включая костно-мышечную боль, костно-мышечную скованность, костно-мышечную боль в груди, миалгию.

4 Включая сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, сыпь со з зудом, пустулезную сыпь, пемфигоид.

Таблица 17

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем и наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов с НМРЛ, получавших Тецентрик**®** в исследовании OAK

Частота для каждого теста основана на количестве пациентов, у которых имеются результаты определения лабораторного показателя как в исходном состоянии, так и по крайней мере одного определения во время исследования: Тецентрик® (диапазон: 546–585) и доцетаксел (диапазон: 532–560). Оценка степени по NCI CTCAE, версия 4.0.

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ)

Безопасность препарата Тецентрик**®** в комбинации с карбоплатином и этопозидом изучалась в исследовании IMpower133 — рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором 198 пациентов с ПС-МРЛ получали Тецентрик**®** по 1200 мг, карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин в день 1 и этопозид 100 мг/м² внутривенно в дни 1, 2 и 3 каждого 21-дневного цикла в течение максимум 4 циклов с последующим применением препарата Тецентрик**®** по 1200 мг каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Среди 198 пациентов, получавших Тецентрик**®**, 32 % получали лечение в течение 6 месяцев или дольше, а 12 % — в течение 12 месяцев или дольше.

Побочные реакции со смертельным исходом возникали у 2 % пациентов, получавших Тецентрик**®**, и включали пневмонию, дыхательную недостаточность, нейтропению и смерть (по одному летальному случаю для каждой побочной реакции).

Серьезные побочные реакции возникали у 37 % пациентов, получавших Тецентрик®. Серьезными побочными реакциями, возникавшими у > 2 % пациентов, были пневмония (4,5 %), нейтропения (3,5 %), фебрильная нейтропения (2,5 %) и тромбоцитопения (2,5 %).

Лечение препаратом Тецентрик® было прекращено из-за побочных реакций у 11 % пациентов. Наиболее частой побочной реакцией, приведшей к полной отмене препарата у > 2 % пациентов, была инфузионная реакция (2,5 %).

Побочные реакции, приведшие к прерыванию лечения препаратом Тецентрик®, возникали у 59 % пациентов; наиболее распространенными из них (> 1 %) были нейтропения (22 %), анемия (9 %), лейкопения (7 %), тромбоцитопения (5 %), слабость (4 %), инфузионные реакции (3,5 %), пневмония (2 %), фебрильная нейтропения (1,5 %), повышение уровня АЛТ (1,5 %) и тошнота (1,5 %).

В таблицах 18 и 19 приведены сводные данные о побочных реакциях и патологических изменениях лабораторных показателей соответственно у пациентов, получавших Тецентрик® с карбоплатином и этопозидом в исследовании IMpower133.

Таблица 18

Побочные реакции, возникавшие у ≥ 20 % пациентов с МРЛ, получавших Тецентрик® в исследовании IMpower133

Определение степени по NCI CTCAE, версия 4.0.

Таблица 19

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем и наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов с ДКРЛ в исследовании IMpower133

Частота для каждого теста основана на количестве пациентов, у которых имеются результаты определения лабораторного показателя как на исходном уровне, так и по крайней мере одного определения во время исследования: Тецентрик**®** (диапазон: 181–193); плацебо (диапазон: 181–196). Оценка степени по NCI CTCAE, версия 4.0.

1 NA – не применимо. В критерии NCI CTCAE версии 4.0 не включены эти патологические изменения лабораторного показателя.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Безопасность препарата Тецентрик® в комбинации с бевацизумабом изучалась в многоцентровом международном рандомизированном открытом исследовании IMbrave150 у пациентов с местно-распространённой или метастатической и/или неоперабельной ГЦК, которые ранее не получали системную терапию. Пациенты получали Тецентрик® в дозе 1200 мг внутривенно с последующим применением бевацизумаба 15 мг/кг (n = 329) в тот же день каждые 3 недели до потери клинической пользы или развития неприемлемой токсичности, либо сорафениб в дозе 400 мг (n = 156) перорально два раза в сутки до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Медиана продолжительности применения препарата Тецентрик® составила 7,4 месяца (диапазон: 0–16 месяцев) и бевацизумаба — 6,9 месяца (диапазон: 0–16 месяцев).

Побочные реакции с летальным исходом возникали у 4,6 % пациентов, получавших Тецентрик® и бевацизумаб. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к летальному исходу, были желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (1,2 %) и инфекции (1,2 %). Серьёзные побочные реакции возникали у 38 % пациентов, получавших Тецентрик® и бевацизумаб. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями (≥ 2 %) были желудочно-кишечные кровотечения (7 %), инфекции (6 %) и повышение температуры тела (2,1 %).

Побочные реакции, приведшие к досрочному прекращению применения препарата Тецентрик®, возникали у 9 % пациентов в группе применения Тецентрик® и бевацизумаба. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к отмене препарата Тецентрик®, были кровотечения (1,2 %), включая желудочно-кишечные, субарахноидальные и лёгочные кровотечения; повышение уровня трансаминаз или билирубина (1,2 %); инфузионные реакции/синдром высвобождения цитокинов (0,9 %) и аутоиммунный гепатит (0,6 %).

Побочные реакции, приведшие к прерыванию лечения препаратом Тецентрик®, возникали у 41 % пациентов в группе применения Тецентрик® и бевацизумаба; наиболее частыми (≥ 2 %) были отклонения лабораторных показателей функции печени, включая повышение уровня трансаминаз, билирубина или щелочной фосфатазы (8 %), инфекции (6 %), желудочно-кишечные кровотечения (3,6 %), тромбоцитопения/снижение числа тромбоцитов (3,6 %), гипертиреоз (2,7 %) и повышение температуры (2,1 %).

Иммуноопосредованные побочные реакции, требовавшие системной терапии кортикостероидами, возникали у 12 % пациентов в группе применения Тецентрик® и бевацизумаба.

В таблицах 20 и 21 приведены сводные данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей у пациентов, получавших Тецентрик® и бевацизумаб в исследовании IMbrave150.

Таблица 20

Побочные реакции, возникавшие у ≥ 10 % пациентов с ГЦК, получавших препарат Тецентрик® в исследовании IMbrave150

1 Включая утомление и астению.

2 Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

Таблица 21

Патологические изменения лабораторных показателей, ухудшившиеся по сравнению с исходным уровнем и наблюдавшиеся у ≥ 20 % пациентов, получавших Тецентрик® в исследовании IMbrave150

Частота для каждого теста основывается на количестве пациентов, у которых имелся результат теста на исходном уровне и по меньшей мере один результат во время исследования: Тецентрик® плюс бевацизумаб (222–323) и сорafenib (90–153).

1 Определение степени тяжести по NCI CTCAE, версия 4.0.

Опыт применения после регистрации

Во время применения препарата Тецентрик® после регистрации были выявлены следующие побочные реакции со стороны сердца: перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца.

Поскольку о данных реакциях сообщается добровольно в популяции неопределенного размера, часто невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного средства.

Иммуногенность

Наблюдаемая частота образования антител к лекарственному средству (АЛС) существенно зависит от чувствительности и специфичности метода. Различия в методах анализа не позволяют провести обоснованное сравнение частоты образования АЛС в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител к другим лекарственным средствам.

В течение первого года лечения препаратом Тецентрик® в 8 клинических исследованиях антитела к атезолизумабу образовывались у 13–36 % пациентов. Средний клиренс атезолизумаба у пациентов с положительным результатом определения АЛС был на 19 % (минимум 18 %, максимум 49 %) выше по сравнению с клиренсом атезолизумаба у пациентов, у которых АЛС не были выявлены. Ожидается, что это изменение клиренса не будет клинически значимым.

В исследованиях OAK и IMbrave150 поисковый анализ показал, что в подгруппе пациентов, у которых были выявлены АЛС, наблюдалась меньшая эффективность (влияние на общую выживаемость) по сравнению с пациентами, у которых АЛС не были выявлены. В исследовании IMpower150 влияние АЛС на эффективность не было клинически значимым. В отношении других исследований недостаточно информации для характеристики влияния АЛС на эффективность.

Наличие антител к лекарственному средству не оказывало клинически значимого влияния на частоту или тяжесть побочных реакций.

В клинических исследованиях от 4,3 % до 27,5 % пациентов, у которых оценивались нейтрализующие антитела, имели положительный статус в любой момент после лечения. Влияние нейтрализующих антител к атезолизумабу на экспозицию и безопасность не оказалось клинически значимым. Влияние нейтрализующих антител к атезолизумабу на ключевые конечные точки эффективности остается неясным из-за малого размера выборки.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности.

3 года

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не взбалтывать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 20 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайзерсгаузен, Швейцария