TECENTRIQ®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TECENTRIQ®

Composición:

Principio activo: atezolizumab;

1 frasco (20 ml de concentrado para solución para perfusión) contiene 1200 mg de atezolizumab;

Excipientes: L-histidina, ácido acético glacial, sacarosa, polisorbato 20, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: el medicamento es un líquido de color incoloro a ligeramente amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del PD-1/PDL-1 (proteína 1/líquido 1 de muerte celular programada).

Código ATC L01F F05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1). Atezolizumab es un inmunoglobulina humana quimérica IgG1 kappa, no glucosilada, diseñada en la región Fc, con una masa molecular calculada de 145 kDa.

PD-L1 puede expresarse en las células tumorales y/o en las células inmunitarias infiltrantes del tumor, y puede contribuir a la inhibición de la respuesta inmunitaria antitumoral en el microentorno tumoral.

La unión de PD-L1 a los receptores PD-1 y B7.1, presentes en las células T y en las células presentadoras de antígenos, provoca la supresión de la actividad citotóxica de las células T, la proliferación de células T y la producción de citoquinas.

Atezolizumab se une a PD-L1 y bloquea su interacción con los receptores PD-1 y B7.1, lo que resulta en la eliminación de la supresión inmunitaria mediada por PD-L1/PD-1, incluyendo la activación de la respuesta inmunitaria antitumoral, sin inducir citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. En modelos tumorales de animales isogénicos, el bloqueo de la actividad de PD-L1 provocó una reducción del crecimiento tumoral.

La relación exposición-respuesta y la dinámica de la respuesta farmacodinámica para la seguridad y eficacia de atezolizumab no han sido completamente caracterizadas.

Eficacia clínica

En todos los estudios mencionados a continuación, las muestras tumorales se evaluaron mediante la prueba VENTANA PD-L1 (SP142) en un laboratorio central.

Tratamiento adyuvante del CCRN en estadio II–IIIA con expresión de PD-L1 ≥ 1 %

La eficacia del medicamento Tecentriq® se estudió en un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto, IMpower010, como tratamiento adyuvante en pacientes con CCRN que habían sido sometidos a una resección tumoral completa y que eran candidatos para recibir quimioterapia adyuvante basada en cisplatino.

En el análisis intermedio de supervivencia libre de enfermedad, el estudio demostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad en la población de pacientes en estadio II–IIIA con expresión de PD-L1 ≥ 1 % en las células tumorales.

Tabla 1

Resultados de eficacia obtenidos en el estudio IMpower010 en pacientes con CCRN en estadio II–IIIA con expresión de PD-L1 ≥ 1 % en las células tumorales

IC – intervalo de confianza; NR – no alcanzado; NE – no evaluable.

1 Estratificado por estadio, sexo e histología.

Cáncer de pulmón no microcítico metastásico, previamente no tratado con quimioterapia, con alto nivel de expresión de PD-L1

La eficacia del medicamento Tecentriq® se evaluó en un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado y abierto, denominado IMpower110.

Tabla 2

Resultados de eficacia obtenidos en el estudio IMpower110 en pacientes con CPNM con alta expresión de PD-L1 (≥ 50 % de células tumorales o ≥ 10 % de IC) y sin alteraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK

1 Basado en el análisis intermedio de la supervivencia global. El período medio de seguimiento de supervivencia de los pacientes fue de 15,7 meses.

2 Estratificado por sexo y estado general según la escala ECOG.

3 Basado en la prueba logarítmica estratificada frente al grupo A.

4 Comparado con un alfa asignado de 0,0413 para este análisis intermedio.

IC: intervalo de confianza; NE: no estimable.

Cáncer de pulmón microcítico (CPM)

La eficacia del medicamento Tecentriq® en combinación con carboplatino y etopósido fue evaluada en el estudio IMpower133.

Tabla 3

Resultados de eficacia obtenidos en el estudio IMpower133

1 Como se definió mediante evaluación del investigador.

2 Según los criterios RECIST v1.1 (Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos v1.1).

3 Estratificado por sexo y estado general ECOG.

4 Basado en el criterio log-rank estratificado.

5 Comparado con el α previamente asignado de 0,0193 para este análisis intermedio basado en el 78 % de la información, utilizando los límites de O'Brien-Fleming.

6 Comparado con el α asignado de 0,05 para este análisis.

7 Respuesta confirmada.

IC: intervalo de confianza.

Carcinoma hepatocelular (CHC)

La eficacia del medicamento Tecentriq® en combinación con bevacizumab se evaluó en un estudio internacional, multicéntrico, abierto y aleatorizado, IMbrave150, en pacientes con CHC localmente avanzado no resecable y/o metastásico, que no habían recibido tratamiento sistémico previo.

Tabla 4

Resultados de eficacia obtenidos en el estudio IMbrave150

1 Estratificación por región geográfica (Asia, excepto Japón, frente a otros países del mundo), invasión macrovascular y/o diseminación extrahepática (presencia frente a ausencia) y nivel basal de alfafetoproteína (< 400 frente a ≥ 400 ng/ml).

2 Basado en el criterio logarítmico estratificado bilateral, comparado con un nivel de significancia de 0,004 (bilateral) basado en 161/312 = 52 % de información utilizando el método OBF.

3 Basado en análisis radiológico independiente.

4 Basado en el criterio bilateral de Cochran-Mantel-Haenszel.

5 Respuestas confirmadas.

• Valor censurado.

IC: intervalo de confianza; mRECIST para HCC: criterios RECIST modificados para evaluación del HCC; NE: no evaluable; RECIST 1.1: criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, versión 1.1.

Farmacocinética.

En pacientes, la exposición a atezolizumab aumentó proporcionalmente a la dosis en el rango de dosis de 1 mg/kg a 20 mg/kg (de 0,07 a 1,33 veces las dosis recomendadas aprobadas), incluyendo la dosis de 1200 mg administrada cada 3 semanas. Se alcanza el estado de equilibrio tras 6-9 semanas de administración múltiple. El coeficiente de acumulación sistémica tras la administración cada 2 semanas y cada 3 semanas fue de 3,3 y 1,9 veces, respectivamente.

Distribución

El volumen de distribución en estado de equilibrio fue de 6,9 l.

Eliminación

El aclaramiento (CV %) fue de 0,20 l/día (29 %) y la semivida terminal fue de 27 días. El aclaramiento de atezolizumab disminuyó con el tiempo, con una reducción máxima media (CV %) respecto al valor basal del 17 % (41 %). Sin embargo, esta reducción del aclaramiento no se consideró clínicamente relevante.

Grupos de pacientes especiales

Los siguientes factores no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre la exposición sistémica a atezolizumab: edad (2-89 años), peso corporal, sexo, nivel de albúmina, carga tumoral, región o raza, disfunción renal leve o moderada (filtrado glomerular estimado (eGFR) de 30 a 89 ml/min/1,73 m²), disfunción hepática leve (nivel de bilirrubina ≤ LSN y AST > LSN o nivel de bilirrubina de >1 a 1,5 × LSN y cualquier nivel de AST), disfunción hepática moderada (nivel de bilirrubina >1,5-3 × LSN y cualquier nivel de AST), nivel de expresión de PD-L1 o estado general (según la escala ECOG).

Población pediátrica

En niños de 2 a <17 años con tumores sólidos y linfomas recurrentes o progresivos que recibieron Tecentriq® a una dosis de 15 mg/kg con una dosis máxima de 1200 mg cada 3 semanas, la concentración de atezolizumab en suero fue comparable a la observada en adultos que recibieron Tecentriq® a una dosis de 1200 mg cada 3 semanas, aunque se observó una tendencia hacia una reducción de la exposición en niños menores de 12 años, lo cual no se consideró clínicamente relevante.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de pulmón no microcítico

Tratamiento adyuvante en monoterapia tras la resección y quimioterapia basada en fármacos de platino en adultos con CPNM en estadio II–IIIA con expresión de PD-L1 ≥ 1 % en células tumorales.

Tratamiento de primera línea en monoterapia en adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico con alta expresión de PD-L1 (células tumorales marcadas por PD-L1 ≥ 50 %, o células inmunitarias infiltrantes del tumor marcadas por PD-L1 que cubren ≥ 10 % del área tumoral) y sin aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK.

Tratamiento de primera línea en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino en adultos con CPNM metastásico no escamoso sin aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK.

Tratamiento de primera línea en combinación con paclitaxel ligado a proteína y carboplatino en adultos con CPNM metastásico no escamoso sin aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK.

Tratamiento en adultos con CPNM metastásico con progresión de la enfermedad durante o después de una quimioterapia que incluya fármacos de platino. En pacientes con aberraciones genómicas tumorales de EGFR o ALK, debe haberse observado progresión de la enfermedad tras recibir un tratamiento aprobado para CPNM con dichas aberraciones antes de iniciar el tratamiento con Tecentriq®.

Cáncer de pulmón microcítico

Tratamiento de primera línea en combinación con carboplatino y etopósido en adultos con cáncer de pulmón microcítico en estadio extenso (CPM-EE).

Carcinoma hepatocelular

Tratamiento en combinación con bevacizumab en pacientes con carcinoma hepatocelular no resecable o metastásico que no hayan recibido previamente terapia sistémica.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al atezolizumab o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios formales sobre la interacción farmacocinética del atezolizumab con otros medicamentos. Dado que el atezolizumab se elimina de la circulación sanguínea mediante catabolismo, no se esperan interacciones metabólicas del atezolizumab con otros medicamentos.

Características de uso.

Seguimiento

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben documentarse claramente.

Reacciones adversas inmunoinducidas graves y fatales

Tecentriq® es un anticuerpo monoclonal que pertenece a la clase de medicamentos que se unen al receptor 1 de muerte programada (PD-1) o al ligando 1 de muerte programada (PD-L1), bloqueando la vía de señalización mediada por PD-1/PD-L1, eliminando así la supresión de la respuesta inmune, potencialmente alterando la tolerancia periférica e induciendo reacciones adversas inmunoinducidas. Las reacciones adversas inmunoinducidas importantes descritas en la sección «Características de uso» podrían no incluir todas las posibles reacciones adversas inmunoinducidas graves y fatales.

Las reacciones adversas inmunoinducidas, que pueden ser graves o provocar consecuencias fatales, pueden ocurrir en cualquier sistema u órgano o tejido. Las reacciones adversas inmunoinducidas pueden presentarse en cualquier momento tras el inicio del bloqueo con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1. Por lo general, las reacciones adversas inmunoinducidas ocurren durante el tratamiento con anticuerpos bloqueantes de PD-1/PD-L1, aunque también pueden aparecer tras la interrupción del tratamiento con estos anticuerpos.

Para un uso seguro de los anticuerpos bloqueantes de PD-1/PD-L1, es necesario detectar y tratar precozmente las reacciones adversas inmunoinducidas. Es fundamental realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes para detectar síntomas y signos que puedan ser manifestaciones clínicas de reacciones adversas inmunoinducidas. Es necesario determinar los niveles de enzimas hepáticas y creatinina, así como evaluar la función tiroidea al inicio y periódicamente durante el tratamiento. En caso de sospecha de reacciones adversas inmunoinducidas, se debe iniciar un estudio diagnóstico adecuado para descartar causas alternativas, incluyendo infecciones. Se debe iniciar inmediatamente un tratamiento médico, incluyendo consulta con especialistas si es necesario.

El tratamiento con Tecentriq® se suspende temporalmente o se interrumpe de forma permanente según la gravedad de la reacción adversa (ver sección «Vía de administración y dosis», tabla 6). El enfoque general consiste en administrar terapia sistémica con corticosteroides (1–2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) si es necesario, hasta que la reacción adversa inmunoinducida disminuya a grado 1 o menos. Tras alcanzar esta mejoría, se inicia una reducción gradual de la dosis de corticosteroides, que debe continuar durante al menos 1 mes. Debe considerarse la administración de otros inmunosupresores sistémicos si las reacciones adversas inmunoinducidas no se controlan con terapia con corticosteroides.

A continuación se incluyen recomendaciones para el manejo de toxicidades en reacciones adversas que no requieren necesariamente corticosteroides sistémicos (por ejemplo, endocrinopatías y reacciones dermatológicas).

Neumonitis inmunoinducida

Tecentriq® puede causar neumonitis inmunoinducida. La frecuencia de neumonitis es mayor en pacientes que han recibido previamente radioterapia en la zona torácica.

Uso de Tecentriq® como monoterapia

La neumonitis inmunoinducida ocurrió en un 3 % (83/2616) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, incluyendo reacciones adversas con resultado fatal (< 0,1 %), grado 4 (0,2 %), grado 3 (0,8 %) y grado 2 (1,1 %). La neumonitis fue la causa de la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en un 0,5 % de los pacientes y de la suspensión temporal del tratamiento en un 1,5 % de los pacientes.

El uso sistémico de corticosteroides fue necesario en un 55 % (46/83) de los pacientes con neumonitis. Los síntomas de neumonitis desaparecieron en el 69 % de los 83 pacientes. De los 39 pacientes en los que se interrumpió permanentemente Tecentriq® por neumonitis, el tratamiento con Tecentriq® se reanudó en 25 tras la mejoría de los síntomas, con un recidiva de neumonitis en el 4 %.

En el estudio IMpower010, la neumonitis inmunoinducida ocurrió en un 3,8 % (19/495) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, incluyendo reacciones adversas con resultado fatal (0,2 %), grado 4 (0,2 %) y grado 3 (0,6 %). La neumonitis fue la causa de la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en un 2,2 % de los pacientes y de la suspensión temporal del tratamiento en un 0,8 % de los pacientes.

El uso sistémico de corticosteroides fue necesario en un 63 % (12/19) de los pacientes con neumonitis. Los síntomas de neumonitis desaparecieron en el 84 % de los 19 pacientes.

Colitis inmunoinducida

Tecentriq® puede causar colitis inmunoinducida, que puede manifestarse con diarrea, dolor abdominal y sangrado en el tracto gastrointestinal inferior (GI). Se han notificado infección o reactivación por citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis inmunoinducida refractaria al tratamiento con corticosteroides. En caso de colitis refractaria al tratamiento con corticosteroides, debe considerarse la reevaluación del paciente para descartar otras etiologías infecciosas.

Uso de Tecentriq® como monoterapia

La colitis inmunoinducida ocurrió en un 1 % (26/2616) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de grado 3 (0,5 %) y grado 2 (0,3 %). La colitis fue la causa de la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en un 0,2 % de los pacientes y de la suspensión temporal del tratamiento en un 0,5 % de los pacientes.

El uso sistémico de corticosteroides fue necesario en un 50 % (13/26) de los pacientes con colitis. Los síntomas de colitis desaparecieron en el 73 % de los 26 pacientes. De los 12 pacientes en los que se interrumpió Tecentriq® por colitis, el tratamiento con Tecentriq® se reanudó en 8 tras la mejoría de los síntomas, con una recidiva de colitis en el 25 %.

Hepatitis inmunoinducida

Tecentriq® puede causar hepatitis inmunoinducida. La hepatitis inmunoinducida ocurrió en un 1,8 % (48/2616) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, incluyendo reacciones adversas fatales (< 0,1 %), grado 4 (0,2 %), grado 3 (0,5 %) y grado 2 (0,5 %). La hepatitis fue la causa de la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en un 0,2 % de los pacientes y de la suspensión temporal del tratamiento en un 0,2 % de los pacientes.

El uso sistémico de corticosteroides fue necesario en un 25 % (12/48) de los pacientes con hepatitis. Los síntomas de hepatitis desaparecieron en el 50 % de los 48 pacientes. De los 6 pacientes en los que se interrumpió Tecentriq® por hepatitis, el tratamiento con Tecentriq® se reanudó en 4 tras la mejoría de los síntomas, sin recidiva de hepatitis en ninguno.

Endocrinopatías inmunoinducidas

Insuficiencia suprarrenal

Tecentriq® puede causar insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria. En caso de insuficiencia suprarrenal de grado 2 o superior, se debe iniciar tratamiento sintomático, incluyendo terapia sustitutiva hormonal según indicaciones clínicas. El tratamiento con Tecentriq® se suspende temporalmente o se interrumpe permanentemente según la gravedad de la reacción adversa (ver sección «Vía de administración y dosis», tabla 7).

La insuficiencia suprarrenal ocurrió en un 0,4 % (11/2616) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de grado 3 (< 0,1 %) y grado 2 (0,2 %). La insuficiencia suprarrenal fue la causa de la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en un paciente y de la suspensión temporal del tratamiento en un paciente.

El uso sistémico de corticosteroides fue necesario en un 82 % (9/11) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal, de los cuales 3 continuaron con tratamiento sistémico con corticosteroides. En el único paciente en el que se suspendió el tratamiento con Tecentriq® por insuficiencia suprarrenal, no se reinició posteriormente.

En el estudio IMpower010, la insuficiencia suprarrenal inmunoinducida ocurrió en un 1,2 % (6/495) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de grado 3 (0,4 %). La insuficiencia suprarrenal fue la causa de la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en un 0,6 % y de la suspensión temporal del tratamiento en un 0,2 % de los pacientes.

El uso sistémico de corticosteroides fue necesario en un 83 % (5/6) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal; de ellos, 4 continuaron con tratamiento sistémico con corticosteroides.

Hipofisitis

Tecentriq® puede causar hipofisitis inmunoinducida. La hipofisitis puede manifestarse con síntomas agudos, incluyendo cefalea, fotofobia o restricción del campo visual. La hipofisitis puede causar deficiencia de la función hipofisaria. Se debe iniciar terapia sustitutiva hormonal según indicaciones clínicas. El tratamiento con Tecentriq® se suspende temporalmente o se interrumpe permanentemente según la gravedad de la reacción adversa (ver sección «Vía de administración y dosis», tabla 7).

La hipofisitis ocurrió en < 0,1 % (2/2616) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de grado 2 (1 paciente, < 0,1 %). La hipofisitis fue la causa de la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en un paciente y no fue necesaria la suspensión temporal del tratamiento en ningún paciente.

El uso sistémico de corticosteroides fue necesario en un 50 % (1/2) de los pacientes con hipofisitis. La hipofisitis no desapareció en estos 2 pacientes.

Alteraciones tiroideas

Tecentriq® puede causar alteraciones tiroideas inmunoinducidas. La tiroiditis puede presentarse con o sin endocrinopatía. El hipotiroidismo puede seguir al hipertiroidismo. Se debe iniciar terapia sustitutiva hormonal según indicaciones clínicas en caso de hipotiroidismo o tratamiento farmacológico en caso de hipertiroidismo. El tratamiento con Tecentriq® se suspende temporalmente o se interrumpe permanentemente según la gravedad de la reacción adversa (ver sección «Vía de administración y dosis», tabla 7).

Tiroiditis

La tiroiditis ocurrió en un 0,2 % (4/2616) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de grado 2 (< 0,1 %). La tiroiditis no causó la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en ningún paciente, pero fue la causa de la suspensión temporal del tratamiento en un paciente.

La terapia sustitutiva hormonal fue necesaria en un 75 % (3/4) de los pacientes con tiroiditis. El uso sistémico de corticosteroides fue necesario en un 25 % (1/4) de los pacientes con tiroiditis. Los síntomas de tiroiditis desaparecieron en el 50 % de los pacientes. En el paciente en el que se suspendió temporalmente el tratamiento con Tecentriq® por tiroiditis, el tratamiento se reinició posteriormente sin recidiva de tiroiditis.

En el estudio IMpower010, la tiroiditis ocurrió en un 1,2 % (6/495) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de grado 2 (0,4 %). La tiroiditis fue la causa de la suspensión temporal del tratamiento con Tecentriq® en un paciente.

La terapia sustitutiva hormonal fue necesaria en un 67 % (4/6) de los pacientes con tiroiditis. El uso sistémico de corticosteroides fue necesario en un 33 % (2/6) de los pacientes con tiroiditis. La tiroiditis se resolvió en el 50 % de los pacientes.

Hipertiroidismo

Uso de Tecentriq® como monoterapia

El hipertiroidismo ocurrió en un 0,8 % (21/2616) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de grado 2 (0,4 %). El hipertiroidismo no causó la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en ningún paciente, pero fue la causa de la suspensión temporal del tratamiento en un 0,1 % de los pacientes.

El tratamiento antitiroideo fue necesario en un 29 % (6/21) de los pacientes con hipertiroidismo. La mayoría de estos 6 pacientes continuaron con tratamiento antitiroideo. De los 3 pacientes en los que se interrumpió Tecentriq® por hipertiroidismo, en uno se reinició el tratamiento con Tecentriq® sin recidiva de hipertiroidismo.

En el estudio IMpower010, el hipertiroidismo ocurrió en un 6 % (32/495) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de grado 3 (0,4 %). El hipertiroidismo fue la causa de la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en un 0,8 % y de la suspensión temporal del tratamiento en un 2,8 % de los pacientes.

El tratamiento antitiroideo fue necesario en un 38 % (12/32) de los pacientes con hipertiroidismo. La mayoría de estos 12 pacientes continuaron con tratamiento antitiroideo. De los 14 pacientes en los que se suspendió el tratamiento con Tecentriq® por hipertiroidismo, el tratamiento se reinició en 9.

Hipotiroidismo

Uso de Tecentriq® como monoterapia

El hipotiroidismo ocurrió en un 4,9 % (128/2616) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de grado 3 (0,2 %) y grado 2 (3,4 %). El hipotiroidismo no causó la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en ningún paciente, pero fue la causa de la suspensión temporal del tratamiento en un 0,6 % de los pacientes.

La terapia sustitutiva hormonal fue necesaria en un 81 % (104/128) de los pacientes con hipotiroidismo. La mayoría de los pacientes con hipotiroidismo continuaron con terapia sustitutiva de hormonas tiroideas. De los 17 pacientes en los que se interrumpió Tecentriq® por hipotiroidismo, el tratamiento con Tecentriq® se reinició en 8 tras la mejoría de los síntomas.

En el estudio IMpower010, el hipotiroidismo ocurrió en un 17 % (86/495) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia. El hipotiroidismo causó la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en un 1,6 % de los pacientes y fue la causa de la suspensión temporal del tratamiento en un 1,6 % de los pacientes.

La terapia sustitutiva hormonal fue necesaria en un 57 % (49/86) de los pacientes con hipotiroidismo. La mayoría de los pacientes con hipotiroidismo continuaron con terapia sustitutiva de hormonas tiroideas. De los 8 pacientes en los que se suspendió el tratamiento con Tecentriq® por hipotiroidismo, el tratamiento se reinició en 3 tras la mejoría de los síntomas.

Uso de Tecentriq® en combinación con quimioterapia basada en agentes de platino

El hipotiroidismo ocurrió en un 11 % (277/2421) de los pacientes con CPNM y CPNM extenso que recibieron Tecentriq® en combinación con quimioterapia basada en agentes de platino, incluyendo reacciones adversas de grado 4 (< 0,1 %), grado 3 (0,3 %) y grado 2 (5,7 %). El hipotiroidismo causó la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en un 0,1 % de los pacientes y fue la causa de la suspensión temporal del tratamiento en un 1,6 % de los pacientes.

La terapia sustitutiva hormonal fue necesaria en un 71 % (198/277) de los pacientes con hipotiroidismo. La mayoría de los pacientes con hipotiroidismo continuaron con terapia sustitutiva de hormonas tiroideas. De los 39 pacientes en los que se interrumpió Tecentriq® por hipotiroidismo, el tratamiento con Tecentriq® se reinició en 9 tras la mejoría de los síntomas.

Diabetes mellitus tipo 1, que puede manifestarse con cetoacidosis diabética

Se debe vigilar a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes mellitus. Se debe iniciar el uso de insulina según indicaciones clínicas. El tratamiento con Tecentriq® se suspende temporalmente o se interrumpe permanentemente según la gravedad de la reacción adversa (ver sección «Vía de administración y dosis», tabla 6).

La diabetes mellitus tipo 1 ocurrió en un 0,3 % (7/2616) de los pacientes que recibieron Tecentriq®, incluyendo reacciones adversas de grado 3 (0,2 %) y grado 2 (< 0,1 %). La diabetes mellitus tipo 1 fue la causa de la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en un paciente y de la suspensión temporal del tratamiento en dos pacientes.

El tratamiento con insulina fue necesario en todos los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 confirmada, y la terapia con insulina fue de larga duración. De los 2 pacientes en los que se suspendió el tratamiento con Tecentriq® por diabetes mellitus tipo 1, en ambos se reinició posteriormente el tratamiento.

Nefritis inmunoinducida con alteración de la función renal

Tecentriq® puede causar nefritis inmunoinducida.

Uso de Tecentriq® como monoterapia

La nefritis inmunoinducida con alteración de la función renal ocurrió en < 0,1 % (1/2616) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, siendo esta reacción adversa de grado 3 (< 0,1 %). La nefritis causó la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en este paciente.

Este paciente requirió terapia sistémica con corticosteroides. Los síntomas de nefritis no desaparecieron en este paciente.

Reacciones adversas inmunoinducidas cutáneas

Tecentriq® puede causar erupciones cutáneas o dermatitis inmunoinducidas. Con el tratamiento con anticuerpos bloqueantes de PD-1/PD-L1 se han observado dermatitis exfoliativas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y necrólisis epidérmica tóxica. Los emolientes tópicos y/o corticosteroides tópicos pueden ser suficientes para tratar erupciones no exfoliativas de leve a moderada gravedad. El tratamiento con Tecentriq® se suspende temporalmente o se interrumpe permanentemente según la gravedad de la reacción adversa (ver sección «Vía de administración y dosis», tabla 7).

Las reacciones adversas inmunoinducidas cutáneas ocurrieron en un 0,6 % (15/2616) de los pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, incluyendo reacciones adversas de grado 3 (< 0,1 %) y grado 2 (0,2 %). Las reacciones cutáneas causaron la interrupción permanente del tratamiento con Tecentriq® en un 0,1 % de los pacientes y la suspensión temporal del tratamiento en un 0,2 % de los pacientes.

El uso sistémico de corticosteroides fue necesario en un 20 % (3/15) de los pacientes con reacciones cutáneas. Las reacciones cutáneas desaparecieron en el 87 % de estos 15 pacientes. En ninguno de los 4 pacientes en los que se suspendió el tratamiento con Tecentriq® por reacciones cutáneas inmunoinducidas se reinició posteriormente el tratamiento.

Linfohistiocitosis hemofagocítica

La linfohistiocitosis hemofagocítica, incluyendo casos fatales, se ha notificado en pacientes que recibieron atezolizumab (ver sección «Reacciones adversas»). La linfohistiocitosis hemofagocítica debe considerarse cuando las manifestaciones del síndrome de liberación de citoquinas son atípicas o prolongadas. Los pacientes deben estar bajo vigilancia para detectar signos y síntomas clínicos de linfohistiocitosis hemofagocítica. En caso de sospecha, se debe interrumpir definitivamente el atezolizumab y derivar al paciente a un especialista para diagnóstico y tratamiento adicionales.

Otras reacciones adversas inmunoinducidas

Las siguientes reacciones adversas inmunoinducidas clínicamente relevantes ocurrieron con una frecuencia < 1 % (salvo que se indique lo contrario) en pacientes que recibieron Tecentriq®, o se han notificado con otros anticuerpos bloqueantes de PD-1/PD-L1. Algunas reacciones adversas fueron graves o causaron consecuencias fatales.

Cardiovasculares: miocarditis, vasculitis, pericarditis.

Sistema nervioso: meningitis, encefalitis, mielitis y desmielinización, síndrome miasténico/miastenia gravis (incluyendo empeoramiento), síndrome de Guillain-Barré, parálisis nerviosa, neuropatía autoinmune.

Ojos: pueden ocurrir uveítis, iritis y otras inflamaciones tóxicas inflamatorias oculares. Algunos casos pueden asociarse con desprendimiento de retina. Puede ocurrir pérdida de la visión de diversa gravedad, incluyendo ceguera. Si la uveítis ocurre junto con otras reacciones adversas inmunoinducidas, debe sospecharse el síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, ya que esto podría requerir tratamiento sistémico con corticosteroides para reducir el riesgo de pérdida irreversible de la visión.

Tracto gastrointestinal: pancreatitis, incluyendo aumento de amilasa y lipasa en suero, gastritis, duodenitis.

Sistema músculo-esquelético y tejido conectivo: miositis/polimiositis, rabdomiólisis y sus consecuencias asociadas, incluyendo insuficiencia renal, artritis, polimialgia reumática.

Sistema endocrino: hipoparatiroidismo.

Otras (sangre/sistema inmune): anemia hemolítica, anemia aplásica, linfohistiocitosis hemofagocítica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, linfadenitis necrotizante histiocítica (linfadenitis de Kikuchi), sarcoidosis, púrpura trombocitopénica inmune, rechazo de trasplante de órgano sólido, rechazo de otros trasplantes (incluyendo trasplante de córnea).

Reacciones relacionadas con la infusión

Tecentriq® puede causar reacciones relacionadas con la infusión graves o que amenazan la vida. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas de reacciones relacionadas con la infusión. Dependiendo de la gravedad, se debe interrumpir, reducir la velocidad de infusión o interrumpir permanentemente el uso de Tecentriq® (ver sección «Vía de administración y dosis»). En caso de reacciones de grado 1 o 2, se debe considerar la premedicación antes de las siguientes dosis.

En estudios clínicos con 2616 pacientes con diversos tumores malignos que recibieron Tecentriq® como monoterapia (ver sección «Reacciones adversas»), las reacciones relacionadas con la infusión ocurrieron en un 1,3 % de los pacientes, incluyendo reacciones de grado 3 (0,2 %). La frecuencia y gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión fueron similares con la administración en el rango de dosis recomendado (de 840 mg cada 2 semanas a 1680 mg cada 4 semanas) de Tecentriq® como monoterapia en pacientes con diversos tumores malignos, y en combinación con otros agentes antineoplásicos en pacientes con CPNM y CPNM extenso.

Complicaciones tras el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas tras la inhibición de PD-1/PD-L1

Pueden ocurrir complicaciones graves, incluyendo fatales, en pacientes que recibieron un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) antes o después del tratamiento con un anticuerpo bloqueante de PD-1/PD-L1. Las complicaciones relacionadas con el trasplante incluyen enfermedad de injerto contra huésped (EICH) hiperaguda, EICH aguda, EICH crónica, enfermedad hepática por oclusión venosa tras acondicionamiento de intensidad reducida y síndrome febril que requiere corticosteroides (sin causa infecciosa identificada). Estas complicaciones pueden ocurrir a pesar de la terapia de intervención entre el bloqueo de PD-1/PD-L1 y el TCMH.

Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos de complicaciones relacionadas con el trasplante y tratar inmediatamente. Se deben sopesar los beneficios y riesgos del tratamiento con anticuerpos bloqueantes de PD-1/PD-L1 antes o después del TCMH alogénico.

Toxicidad embrionofetal

Debido a su mecanismo de acción, Tecentriq® puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No existen datos sobre el uso de Tecentriq® en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado que la inhibición de la vía de señalización PD-L1/PD-1 puede aumentar el riesgo de rechazo inmunoinducido del feto en desarrollo y su muerte.

Antes de iniciar el tratamiento con Tecentriq®, se debe verificar el estado de embarazo en mujeres en edad fértil. Se debe informar a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil el uso de un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Tecentriq® y durante al menos 5 meses después de la última dosis (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Debido a su mecanismo de acción, Tecentriq® puede causar daño al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. No existen datos sobre el uso de Tecentriq® en mujeres embarazadas.

Antes de iniciar el tratamiento con Tecentriq®, se debe verificar el estado de embarazo en mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Tecentriq® y durante al menos 5 meses después de la última dosis.

Estudios en animales han demostrado que la inhibición de las vías de señalización mediadas por PD-L1/PD-1 puede aumentar el riesgo de rechazo inmunoinducido del feto en desarrollo y su muerte. Se debe informar a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto.

En la población general de EE. UU., el riesgo basal estimado de malformaciones congénitas importantes y aborto espontáneo en embarazos clínicamente confirmados es del 2 % al 4 % y del 15 % al 20 %, respectivamente.

No se han realizado estudios en animales sobre el efecto de Tecentriq® en la función reproductiva y desarrollo fetal. El análisis de datos publicados sobre el efecto en la función reproductiva demostró que la función principal de las vías mediadas por PD-L1/PD-1 es mantener el embarazo mediante el mantenimiento de la tolerancia inmune materna al feto. La inhibición de la vía de señalización mediada por PD-L1, como se ha demostrado en un modelo murino de embarazo, interrumpe la tolerancia al feto y conduce a un aumento en la pérdida fetal; por lo tanto, los riesgos potenciales del uso de Tecentriq® durante el embarazo incluyen un mayor riesgo de aborto o nacido muerto. Según publicaciones, no se han observado malformaciones congénitas asociadas con la inhibición de la vía de señalización mediada por PD-L1/PD-1 en la descendencia de estos animales; sin embargo, se han observado trastornos inmunoinducidos en ratones con genes PD-1 y PD-L1 «knockout». Debido al mecanismo de acción, el efecto fetal del atezolizumab podría aumentar el riesgo de trastornos inmunoinducidos o alteración de la respuesta inmune normal.

Lactancia

No hay información sobre la presencia de atezolizumab en la leche materna humana, ni sobre su efecto en los lactantes amamantados o en la lactancia. Aunque las IgG humanas se excretan en la leche materna, la probabilidad de absorción y daño en el lactante es desconocida. Considerando la probabilidad de reacciones adversas graves en lactantes amamantados, se debe recomendar a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con Tecentriq® y durante al menos 5 meses después de la última dosis.

Fertilidad

Debido a los resultados de estudios en animales, Tecentriq® puede afectar la fertilidad en mujeres en edad fértil durante el tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Selección de pacientes para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico

Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio II–IIIA que deban recibir tratamiento con Tecentriq® en régimen de monoterapia deben seleccionarse según los resultados de la determinación de la expresión de PD-L1 en las células tumorales.

Los pacientes con cáncer de pulmón no microcít游戏副本 metastásico que deban recibir tratamiento con Tecentriq® como medicamento de primera línea en régimen de monoterapia deben seleccionarse según los resultados de la determinación de la expresión de PD-L1 en las células tumorales o en las células inmunitarias que infiltran el tumor.

Dosis recomendada

La dosis recomendada de Tecentriq® como monoterapia para administración intravenosa se indica en la tabla 5.

Tabla 5

Recomendaciones sobre la dosificación de Tecentriq® como monoterapia

*Infusión intravenosa durante 60 minutos. Si la primera infusión se tolera bien, todas las infusiones posteriores pueden administrarse durante 30 minutos.

Las recomendaciones sobre la dosificación intravenosa de Tecentriq® cuando se utiliza en combinación con otros medicamentos se indican en la tabla 6. Si fuera necesario, consulte las recomendaciones de dosificación en el prospecto de los medicamentos concomitantes utilizados en combinación con Tecentriq®.

Tabla 6

Recomendaciones de dosificación de Tecentriq® cuando se utiliza en combinación con otros medicamentos

*Infusión intravenosa durante 60 minutos. Si la primera infusión se tolera bien, las infusiones subsiguientes pueden administrarse en 30 minutos.

Modificación de la dosis ante reacciones adversas

No se recomienda reducir la dosis de Tecentriq®. En general, se suspende temporalmente el tratamiento con Tecentriq® ante la aparición de reacciones adversas inmuno-mediadas graves (grado 3). El tratamiento con Tecentriq® se interrumpe de forma permanente ante la aparición de reacciones adversas inmuno-mediadas potencialmente mortales (grado 4), reacciones inmuno-mediadas graves (grado 3) recurrentes que requieran tratamiento inmunosupresor sistémico, o si no es posible reducir la dosis de corticosteroides a 10 mg o menos de prednisona al día (o equivalente) dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con corticosteroides.

Las recomendaciones para la modificación de la dosificación de Tecentriq® ante reacciones adversas que requieran intervención diferente a la descrita en las recomendaciones generales se indican en la tabla 7.

Tabla 7

Recomendaciones para la modificación de la dosificación ante reacciones adversas

a Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE), versión 4.0.

b El tratamiento se reinicia en pacientes con desaparición completa o parcial de la reacción adversa (grado 0-1) tras la reducción progresiva de la dosis de corticosteroides. El tratamiento se interrumpe de forma permanente si no se produce la desaparición completa o parcial de la reacción adversa dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con corticosteroides o si no es posible reducir la dosis de corticosteroides a 10 mg o menos de prednisona al día (o equivalente) dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento con corticosteroides.

c Si el nivel inicial de AST y ALT es igual o inferior al LSN, se suspende o se interrumpe de forma permanente el tratamiento con Tecentriq® según las recomendaciones de uso en hepatitis sin afectación hepática.

d Independientemente del grado de gravedad.

Advertencia

Inspeccione visualmente el medicamento antes de cada administración para detectar la presencia de inclusiones mecánicas o cambios de color. No utilice el frasco si la solución es turbia, tiene un color alterado o contiene inclusiones mecánicas visibles. No agite el frasco.

Preparación de la solución para perfusión:

• Seleccione el número adecuado de frascos según la dosis prescrita.
• Extraiga el volumen necesario del medicamento Tecentriq® del frasco(s) utilizando una aguja y una jeringa estériles.
• Diluya hasta una concentración final de 3,2–16,8 mg/ml en una bolsa de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC), polietileno (PE) o poliolefina (PO) que contenga solución de cloruro sódico al 0,9 % para inyección.
• El medicamento solo debe diluirse con solución de cloruro sódico al 0,9 % para inyección.
• Mezcle la solución diluida invirtiendo suavemente la bolsa; no agite.
• Deseche los frascos de Tecentriq® usados o vacíos.

Almacenamiento de la solución para perfusión

El medicamento no contiene conservantes.

La solución debe administrarse inmediatamente después de su preparación. Si la solución diluida de Tecentriq® no se administra inmediatamente, puede almacenarse:

• A temperatura ambiente durante un máximo de 6 horas desde su preparación; esto incluye el almacenamiento a temperatura ambiente (≤ 25 °C) de la solución para perfusión en bolsas de perfusión y el tiempo necesario para la administración de la perfusión;

o

• En nevera a una temperatura de 2 a 8 °C durante un máximo de 24 horas desde su preparación.

No congele. No agite.

Administración

Durante la primera perfusión, el medicamento debe administrarse durante 60 minutos mediante perfusión intravenosa continua con o sin filtro integrado. El filtro integrado debe ser estéril, apirógeno y de baja unión proteica (tamaño de poro de 0,2–0,22 micrómetros). Si la primera perfusión es bien tolerada, todas las perfusiones posteriores pueden administrarse en 30 minutos.

No administre otros medicamentos a través de la misma perfusión.

No se debe administrar Tecentriq® mediante inyección intravenosa directa o en bolo.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

De los 2616 pacientes con CPNM metastásico y otros tipos de tumores que recibieron Tecentriq® como monoterapia en estudios clínicos, el 49 % tenía 65 años o más, y el 15 % tenía 75 años o más.

De los 2421 pacientes con CPNM y CPNM que recibieron tratamiento con Tecentriq® en combinación con otros agentes antineoplásicos en estudios clínicos, el 48 % tenía 65 años o más, y el 10 % tenía 75 años o más.

En general, no se observaron diferencias relevantes en cuanto a seguridad y eficacia entre los pacientes de 65 años o más y los pacientes más jóvenes.

Alteración de la función renal

Según el análisis farmacocinético poblacional, no se requiere ajuste de la dosis de Tecentriq® en pacientes con alteración de la función renal.

Alteración de la función hepática

Según el análisis farmacocinético poblacional, no se requiere ajuste de la dosis de Tecentriq® en pacientes con alteración hepática leve. No existen datos sobre el uso de Tecentriq® en pacientes con alteración hepática moderada o grave.

Pacientes pediátricos

Tumores sólidos y linfomas

La seguridad y eficacia del uso de Tecentriq® no han sido establecidas en niños con cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, carcinoma hepatocelular y melanoma.

La seguridad y eficacia de Tecentriq® se han estudiado, aunque no se han establecido, en un estudio multicéntrico, no controlado y de múltiples cohortes (NCT02541604) con la participación de 60 niños de entre 7 meses y < 17 años con tumores sólidos y linfomas recidivantes o progresivos. No se han observado nuevas señales de seguridad en los niños incluidos en este estudio.

Sobredosificación

No hay información disponible sobre la sobredosificación con Tecentriq®.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas clínicamente relevantes descritas a continuación se detallan más extensamente en la sección «Precauciones de uso», véase «Reacciones adversas inmunomediadas graves y fatales, reacciones relacionadas con la infusión y complicaciones del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas tras la inhibición de PD-1/PD-L1».

Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones variables, la frecuencia de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no puede compararse directamente con la frecuencia observada en estudios clínicos de otro fármaco, y esta frecuencia podría no reflejar la observada en la práctica clínica habitual.

Los datos descritos en la sección «Precauciones de uso» reflejan la exposición al fármaco Tecentriq® como monoterapia en 2616 pacientes en dos estudios aleatorizados controlados activamente (POPLAR, OAK) y tres estudios abiertos de un solo grupo (PCD4989g, BIRCH, FIR), que incluyeron a 1636 pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón (CNP) metastásico y 980 pacientes con otros tipos de tumores. Tecentriq® se administró por vía intravenosa a una dosis de 1200 mg cada 3 semanas en todos los estudios, excepto en el PCD4989g. De los 2616 pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, el 36 % recibió tratamiento durante más de 6 meses y el 20 % durante más de 12 meses. Según los datos descritos en pacientes que recibieron Tecentriq® como monoterapia, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) fueron astenia/debilidad (48 %), disminución del apetito (25 %), náuseas (24 %), tos (22 %) y disnea (22 %). Además, estos datos reflejan la exposición al fármaco Tecentriq® como monoterapia en régimen adyuvante en 495 pacientes con CNP en estadio temprano, incluidos en un estudio aleatorizado (IMpower010).

Además, los datos reflejan la exposición al fármaco Tecentriq® cuando se utiliza en combinación con otros agentes antineoplásicos en 2421 pacientes con CNP (N = 2223) o carcinoma de células renales (CCR) (N = 198), incluidos en cinco estudios aleatorizados controlados activamente, entre ellos IMpower150, IMpower130 e IMpower133. El 53 % de los 2421 pacientes recibieron Tecentriq® durante más de 6 meses y el 29 % recibieron Tecentriq® durante más de 12 meses. En los 2421 pacientes con CNP o CCR que recibieron Tecentriq® en combinación con otros agentes antineoplásicos, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) fueron astenia/debilidad (49 %), náuseas (38 %), alopecia (35 %), estreñimiento (29 %), diarrea (28 %) y disminución del apetito (27 %).

También se han notificado casos de linfohistiocitosis hemofagocítica con una frecuencia de: rara.

Carcinoma no microcítico de pulmón (CNP)

Tratamiento adyuvante del CNP en estadio temprano

Estudio IMpower010

La seguridad del fármaco Tecentriq® se evaluó en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico (IMpower010) sobre el tratamiento adyuvante de pacientes con CNP en estadio IB (tumores ≥ 4 cm) – IIIA, a quienes se había realizado una resección completa del tumor y que habían recibido hasta 4 ciclos de quimioterapia adyuvante basada en cisplatino. Los pacientes recibieron Tecentriq® a una dosis de 1200 mg cada 3 semanas (n = 495) durante 1 año (16 ciclos) hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El número medio de ciclos fue de 16 (rango: 1–16).

Las reacciones adversas con desenlace letal ocurrieron en el 1,8 % de los pacientes que recibieron Tecentriq® e incluyeron insuficiencia multiorgánica, neumotórax, enfermedad pulmonar intersticial, arritmia, insuficiencia cardíaca aguda, miocarditis, accidente cerebrovascular, muerte por causa desconocida y leucemia mieloide aguda (cada una en un paciente).

Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 18 % de los pacientes que recibieron Tecentriq®. Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 1 %) fueron neumonía (1,8 %), neumonitis (1,6 %) y fiebre (1,2 %).

Tecentriq® fue interrumpido debido a reacciones adversas en el 18 % de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1 %) que llevaron a la interrupción prematura de Tecentriq® fueron neumonitis (2,2 %), hipotiroidismo (1,6 %), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) (1,4 %), artralgia (1 %) y aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) (1 %).

Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción temporal del tratamiento con Tecentriq® ocurrieron en el 29 % de los pacientes; las más frecuentes (> 1 %) fueron erupción cutánea (3 %), hipertiroidismo (2,8 %), hipotiroidismo (1,6 %), aumento de los niveles de AST (1,6 %), fiebre (1,6 %), aumento de los niveles de ALT (1,4 %), infección de vías respiratorias superiores (1,4 %), cefalea (1,2 %), neuropatía periférica (1,2 %) y neumonía (1,2 %).

En las tablas 8 y 9 se presenta un resumen de las reacciones adversas y de las alteraciones de parámetros de laboratorio individuales en pacientes que recibieron Tecentriq® en el estudio IMpower010.

Tabla 8

Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes con CNP en estadio temprano que recibieron Tecentriq® en el estudio IMpower010

* Definición de grados de gravedad según NCI CTCAE, versión 4.0.

1 Incluye erupción cutánea, dermatitis, erupción genital, descamación de la piel, erupción máculo-papulosa, erupción eritematosa, erupción papulosa, liquen plano, eccema asteatósico, dermatitis exfoliativa, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, eccema disidrótico, eccema, erupción medicamentosa, erupción con prurito, toxidermia, dermatitis acniforme.

2 Incluye hipotiroidismo, hipotiroidismo autoinmune, hipotiroidismo primario, aumento del nivel de hormona estimulante de la tiroides en sangre.

3 Tos productiva, síndrome de tos de las vías respiratorias superiores, tos.

4 Incluye fiebre, aumento de la temperatura corporal, hipertermia.

5 Incluye debilidad, astenia.

6 Incluye parestesia, neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, hipostesia, polineuropatía, disestesia, neuralgia, neuropatía axonal.

7 Incluye mialgia, dolor óseo, dolor de espalda, dolor de columna, dolor musculoesquelético torácico, dolor en extremidades, dolor de cuello, dolor torácico de origen no cardíaco, molestia musculoesquelética, rigidez musculoesquelética, dolor musculoesquelético.

8 Incluye artralgia, artritis.

Tabla 9

Alteraciones de laboratorio que empeoraron en comparación con el nivel basal en ≥ 20 % de pacientes con CPNM en estadio temprano que recibieron Tecentriq® en el estudio IMpower010

1 Definición de gravedad según NCI CTCAE, versión 4.0, excepto para el aumento del nivel de creatinina, que incluyó únicamente pacientes con aumento del nivel de creatinina basado en el límite superior normal para eventos de grado 1 (NCI CTCAE, versión 5.0).

2 Los denominadores utilizados para calcular las frecuencias variaron de 78 a 480 en el grupo de mejor tratamiento de apoyo, hasta 483 en el grupo de atezolizumab, para todas las pruebas de interés, basándose en el número de pacientes con un valor basal y al menos un valor posterior al tratamiento.

Cáncer de pulmón no microcítico metastásico sin quimioterapia previa

Estudio IMpower110

La seguridad del medicamento Tecentriq® se evaluó en un estudio internacional multicéntrico, aleatorizado y abierto, IMpower110, que incluyó a 549 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio IV que no habían recibido previamente quimioterapia, incluidos pacientes con aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK. Los pacientes recibieron Tecentriq® a una dosis de 1200 mg cada 3 semanas (n = 286) o quimioterapia basada en fármacos de platino, que incluía carboplatino o cisplatino, en combinación con pemetrexed o gemcitabina (n = 263), hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable. Al estudio IMpower110 se incluyeron pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 (células tumorales con tinción para PD-L1 ≥ 1 % o células inmunitarias infiltrantes tumorales con tinción para PD-L1 que cubrían ≥ 1 % del área tumoral). La mediana de duración del tratamiento con Tecentriq® fue de 5,3 meses (0–33 meses).

Las reacciones adversas con desenlace letal ocurrieron en el 3,8 % de los pacientes que recibieron Tecentriq®; entre ellas, casos fatales (notificados como muerte por causa desconocida y muerte por causa no especificada), aspiración, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, embolia pulmonar, infarto agudo de miocardio, paro cardíaco, obstrucción intestinal mecánica, sepsis, infarto cerebral y oclusión del dispositivo (cada reacción ocurrió en un paciente).

Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 28 % de los pacientes que recibieron Tecentriq®. Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 2 %) fueron neumonía (2,8 %), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (2,1 %) y neumonitis (2,1 %).

El tratamiento con Tecentriq® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 6 % de los pacientes; las reacciones adversas más comunes (≥ 2 pacientes) que llevaron a la retirada de Tecentriq® fueron neuropatía periférica y neumonitis.

Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento con Tecentriq® ocurrieron en el 26 % de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes (> 1 %) fueron aumento del nivel de ALT (2,1 %), aumento del nivel de AST (2,1 %), neumonitis (2,1 %), fiebre (1,4 %), neumonía (1,4 %) e infección de las vías respiratorias superiores (1,4 %).

En las Tablas 10 y 11 se presenta un resumen de las reacciones adversas y las alteraciones de parámetros de laboratorio individuales en pacientes que recibieron Tecentriq® en el estudio IMpower110.

Tabla 10

Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes con CPNM que recibieron Tecentriq® en el estudio IMpower110

Definición del grado de gravedad según NCI CTCAE, versión 4.0.

Tabla 11

Alteraciones patológicas en parámetros de laboratorio que empeoraron respecto al nivel basal y se observaron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron Tecentriq® en el estudio IMpower110

La frecuencia para cada prueba se basa en el número de pacientes con resultados de laboratorio disponibles de al menos una evaluación durante el ensayo clínico IMpower110: Tecentriq® (rango: 278-281), quimioterapia basada en fármacos de platino (rango: 256-260). Evaluación según NCI CTCAE, versión 4.0. El aumento de los niveles de creatinina en sangre se refiere únicamente a los pacientes con resultados del ensayo por encima del rango normal.

Estudio IMpower150

La seguridad del tratamiento con Tecentriq® en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino fue evaluada en un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado y abierto, IMpower150, en el que 393 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico de tipo no escamoso, que previamente no habían recibido quimioterapia, recibieron Tecentriq® a una dosis de 1200 mg junto con bevacizumab (15 mg/kg), paclitaxel (175 mg/m² o 200 mg/m²) y carboplatino (AUC 6 mg/ml/min) por vía intravenosa cada 3 semanas durante un máximo de 4 o 6 ciclos, seguido del tratamiento con Tecentriq® a una dosis de 1200 mg y bevacizumab (15 mg/kg) por vía intravenosa cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable. La mediana de duración de la exposición a Tecentriq® fue de 8,3 meses en los pacientes que recibieron Tecentriq® junto con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino.

Se observaron reacciones adversas con desenlace letal en el 6 % de los pacientes que recibieron Tecentriq® e incluyeron: hemoptisis, neutropenia febril, embolia pulmonar, hemorragia pulmonar, muerte, paro cardíaco, accidente cerebrovascular agudo, neumonía, neumonía por aspiración, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hemorragia intracraneal, síndrome isquémico abdominal, isquemia intestinal, obstrucción intestinal e disección de la aorta.

Reacciones adversas graves se observaron en el 44 % de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 2 %) fueron neutropenia febril, neumonía, diarrea y hemoptisis.

El tratamiento con Tecentriq® fue interrumpido debido a reacciones adversas en el 15 % de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que condujo a la retirada de Tecentriq® fue la neumonitis (1,8 %).

Las reacciones adversas provocaron la interrupción del tratamiento con Tecentriq® en el 48 % de los pacientes; las más frecuentes (> 1 %) fueron neutropenia, trombocitopenia, debilidad/astenia, diarrea, hipotiroidismo, anemia, neumonía, fiebre, hipertiroidismo, neutropenia febril, aumento de ALT, disnea, deshidratación y proteinuria.

En las tablas 12 y 13 se resumen las reacciones adversas y los cambios patológicos en los parámetros de laboratorio en pacientes que recibieron Tecentriq® junto con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino en el estudio IMpower150.

Tabla 12

Reacciones adversas observadas en ≥ 15 % de los pacientes que recibieron Tecentriq® en el estudio IMpower150

Definición de grados de gravedad según NCI CTCAE, versión 4.0

1 Incluye neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, hipostesia, parestesia, disestesia, polineuropatía.

2 Incluye erupción cutánea, erupción maculopapular, erupción medicamentosa, eccema, eccema asteatósico, dermatitis, dermatitis de contacto, erupción eritematosa, erupción macular, erupción con prurito, dermatitis seborreica, dermatitis en forma de psoriasis.

3 Incluye dolor en extremidades, dolor músculo-esquelético en tórax, molestias músculo-esqueléticas, dolor en cuello, dolor de espalda, mialgia y dolor óseo.

4 Incluye diarrea, gastroenteritis, colitis, enterocolitis.

5 Los datos se presentan utilizando términos de uso preferente, ya que no se realizó una recogida sistemática de datos de laboratorio respecto a la proteinuria.

Tabla 13

Alteraciones patológicas en parámetros de laboratorio que empeoraron respecto al nivel basal y se observaron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron Tecentriq® en el estudio IMpower150

La frecuencia para cada prueba se basa en el número de pacientes con resultados de pruebas de laboratorio disponibles al inicio del estudio y al menos una prueba durante el estudio: Tecentriq® junto con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino, rango 337-380; bevacizumab, paclitaxel y carboplatino, rango: 337-382. Evaluación según NCI CTCAE, versión 4.0.

1 NA – no aplicable. Los criterios NCI CTCAE no proporcionan una definición de grados 3-4 para estos cambios patológicos del parámetro de laboratorio.

Estudio IMpower130

La seguridad del medicamento Tecentriq® en combinación con paclitaxel unido a proteína y carboplatino se evaluó en el estudio IMpower130, un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado y abierto, en el que se administró Tecentriq® 1200 mg y carboplatino AUC 6 mg/ml/min intravenoso en el día 1, y paclitaxel unido a proteína 100 mg/m² intravenoso en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días, durante un máximo de 4 o 6 ciclos, seguido de Tecentriq® 1200 mg intravenoso cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o aparición de toxicidad inaceptable, a 473 pacientes con carcinoma no microcítico metastásico previamente no tratado con quimioterapia. En el 55 % de los pacientes que recibieron Tecentriq®, la duración del tratamiento fue de 6 meses o más, y en el 3,5 % fue superior a un año.

En el 5,3 % de los pacientes que recibieron Tecentriq® ocurrieron reacciones adversas fatales, incluyendo neumonía (1,1 %), embolia pulmonar (0,8 %), infarto de miocardio (0,6 %), paro cardíaco (0,4 %), neumonitis (0,4 %), sepsis, shock séptico, sepsis estafilocócica, aspiración, distress respiratorio, paro cardiorrespiratorio, taquicardia ventricular, muerte (sin especificación adicional) y cirrosis hepática (0,2 % para cada reacción adversa).

Reacciones adversas graves ocurrieron en el 51 % de los pacientes que recibieron Tecentriq®. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) fueron neumonía (6 %), diarrea (3 %), infecciones pulmonares (3 %), embolia pulmonar (3 %), exacerbación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (2,5 %), disnea (2,3 %) y neutropenia febril (1,9 %).

El tratamiento con Tecentriq® se interrumpió prematuramente debido a reacciones adversas en el 13 % de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción prematura del tratamiento fueron neumonía (0,8 %), embolia pulmonar (0,8 %), debilidad (0,6 %), disnea (0,6 %), neumonitis (0,6 %), neutropenia (0,4 %), náuseas (0,4 %), insuficiencia renal (0,4 %), paro cardíaco (0,4 %) y shock séptico (0,4 %).

Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento con Tecentriq® ocurrieron en el 62 % de los pacientes; las más frecuentes (> 1 %) fueron neutropenia, trombocitopenia, anemia, diarrea, debilidad/astenia, neumonía, disnea, neumonitis, fiebre, náuseas, insuficiencia renal aguda, vómitos, embolia pulmonar, artralgia, reacciones de infusión, dolor abdominal, exacerbación de EPOC, deshidratación e hipokalemia.

En las Tablas 14 y 15 se presenta un resumen de las reacciones adversas y alteraciones de laboratorio en pacientes que recibieron Tecentriq® junto con paclitaxel unido a proteína y carboplatino en el estudio IMpower130.

Tabla 14

Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con carcinoma no microcítico que recibieron Tecentriq® en el estudio IMpower130

Evaluación según NCI CTCAE, versión 4.0.

1 Incluye diarrea, colitis y gastroenteritis.

2 Incluye dolor de espalda, dolor en extremidades, mialgia, dolor musculoesquelético torácico, dolor óseo, dolor de cuello y molestias musculoesqueléticas.

3 Incluye neuropatía periférica, neuropatía sensorial periférica, hipestesia, parestesia, disestesia y polineuropatía.

4 Incluye disnea, disnea con esfuerzo físico y sibilancias.

5 Incluye erupción cutánea, erupción maculopapular, eccema, erupción pruriginosa, erupción eritematosa, dermatitis, dermatitis de contacto, erupción medicamentosa, dermatitis seborreica y erupción macular.

Tabla 15

Alteraciones patológicas en parámetros de laboratorio que empeoraron respecto al nivel basal y se observaron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron Tecentriq® en el estudio IMpower130

La frecuencia para cada prueba se basa en el número de pacientes con resultados de pruebas de laboratorio disponibles al inicio del estudio y al menos una evaluación durante el estudio: Tecentriq® en combinación con paclitaxel unido a proteínas y carboplatino, rango 423-467; paclitaxel unido a proteínas y carboplatino, rango: 218-229. La evaluación se realizó según la NCI CTCAE, versión 4.0.

1 NA – no aplicable. La NCI CTCAE no prevé la clasificación de grados de gravedad 3-4 para estas alteraciones patológicas de los parámetros de laboratorio.

Enfermedad pulmonar no microcítica metastásica previamente tratada

La seguridad del uso del medicamento Tecentriq® fue evaluada en el estudio OAK, un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado y abierto, en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico que habían progresado durante o después de recibir un régimen de quimioterapia a base de platino, independientemente del nivel de expresión de PD-L1. En total, 609 pacientes recibieron Tecentriq® 1200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas hasta la aparición de toxicidad inaceptable, progresión radiológica o clínica de la enfermedad, o bien docetaxel (n = 578) 75 mg/m² por vía intravenosa cada 3 semanas hasta la aparición de toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedad autoinmune activa o previa, ni con enfermedades que requirieran el uso de corticosteroides sistémicos. Las características de la población del estudio fueron: edad mediana de 63 años (de 25 a 85 años), 46 % tenían 65 años o más, 62 % eran hombres, 71 % de raza caucásica, 20 % asiáticos, 68 % habían fumado previamente, 16 % eran fumadores activos y 63 % tenían un estado general con puntuación 1 según la escala ECOG. La mediana de duración de exposición fue de 3,4 meses (de 0 a 26 meses) en los pacientes que recibieron Tecentriq® y de 2,1 meses (de 0 a 23 meses) en los pacientes que recibieron docetaxel.

Se observaron reacciones adversas con desenlace letal en el 1,6 % de los pacientes, incluyendo neumonía, sepsis, shock séptico, disnea, hemorragia pulmonar, muerte súbita, isquemia miocárdica o insuficiencia renal.

Las reacciones adversas graves se observaron en el 33,5 % de los pacientes. Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 1 %) fueron neumonía, sepsis, disnea, derrame pleural, embolia pulmonar, fiebre e infección del tracto respiratorio.

El tratamiento con Tecentriq® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 8 % de los pacientes. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento con Tecentriq® fueron astenia, infecciones y disnea. Las reacciones adversas provocaron la interrupción temporal del tratamiento con Tecentriq® en el 25 % de los pacientes; las más frecuentes (> 1 %) fueron neumonía, alteraciones en los parámetros de función hepática, disnea, astenia, fiebre y dolor de espalda.

En las tablas 16 y 17 se presenta un resumen de las reacciones adversas y las alteraciones de los parámetros de laboratorio, respectivamente, observadas en el estudio OAK.

Tabla 16

Reacciones adversas observadas en ≥ 10 % de los pacientes con CPNM que recibieron Tecentriq® en el estudio OAK

Definición del grado según NCI CTCAE versión 4.0.

1 Incluye debilidad y astenia.

2 Incluye tos y tos con esfuerzo físico.

3 Incluye dolor músculo-esquelético, rigidez músculo-esquelética, dolor músculo-esquelético torácico, mialgia.

4 Incluye erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción maculopapular, erupción papular, erupción con prurito, erupción pustulosa, penfigoide.

Tabla 17

Alteraciones patológicas en los parámetros de laboratorio que empeoraron respecto al nivel basal y se observaron en ≥ 20 % de los pacientes con CPNM que recibieron Tecentriq**®** en el estudio OAK

La frecuencia para cada prueba se basa en el número de pacientes con resultados disponibles para la evaluación del parámetro de laboratorio tanto en el valor basal como al menos una determinación durante el estudio: Tecentriq® (rango: 546−585) y docetaxel (rango: 532−560). La gradación se determinó según la NCI CTCAE, versión 4.0.

Cáncer de pulmón de células pequeñas (CP-CP)

La seguridad del medicamento Tecentriq**®** en combinación con carboplatino y etopósido se evaluó en el estudio IMpower133, un ensayo multicéntrico aleatorizado y doble ciego controlado con placebo, en el que 198 pacientes con CP-CP extensivo recibieron Tecentriq**®** 1200 mg, carboplatino AUC 5 mg/ml/min el día 1 y etopósido 100 mg/m² por vía intravenosa en los días 1, 2 y 3 de cada ciclo de 21 días durante un máximo de 4 ciclos, seguido de Tecentriq**®** 1200 mg cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. De los 198 pacientes que recibieron Tecentriq**®**, el 32 % recibió tratamiento durante 6 meses o más, y el 12 % durante 12 meses o más.

Las reacciones adversas con resultado letal ocurrieron en el 2 % de los pacientes que recibieron Tecentriq**®** e incluyeron neumonía, insuficiencia respiratoria, neutropenia y muerte (un caso fatal por cada reacción adversa).

Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 37 % de los pacientes que recibieron Tecentriq®. Las reacciones adversas graves que se presentaron en más del 2 % de los pacientes fueron neumonía (4,5 %), neutropenia (3,5 %), neutropenia febril (2,5 %) y trombocitopenia (2,5 %).

El tratamiento con Tecentriq® se interrumpió debido a reacciones adversas en el 11 % de los pacientes. La reacción adversa más frecuente que condujo a la retirada completa del medicamento en más del 2 % de los pacientes fue la reacción de infusión (2,5 %).

Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento con Tecentriq® ocurrieron en el 59 % de los pacientes; las más frecuentes (> 1 %) fueron neutropenia (22 %), anemia (9 %), leucopenia (7 %), trombocitopenia (5 %), astenia (4 %), reacciones de infusión (3,5 %), neumonía (2 %), neutropenia febril (1,5 %), aumento de ALT (1,5 %) y náuseas (1,5 %).

En las tablas 18 y 19 se presenta un resumen de las reacciones adversas y alteraciones patológicas en los parámetros de laboratorio en pacientes que recibieron Tecentriq® con carboplatino y etopósido en el estudio IMpower133.

Tabla 18

Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 20 % de los pacientes con CP-CP que recibieron Tecentriq® en el estudio IMpower133

Definición del grado según NCI CTCAE, versión 4.0.

Tabla 19

Alteraciones patológicas en parámetros de laboratorio que empeoraron respecto al nivel basal y se observaron en ≥ 20 % de los pacientes con CPNM en el estudio IMpower133

La frecuencia para cada prueba se basa en el número de pacientes con resultados disponibles para la determinación del parámetro de laboratorio tanto en el nivel basal como al menos una determinación durante el estudio: Tecentriq**®** (rango: 181-193); placebo (rango: 181-196). La gradación según NCI CTCAE, versión 4.0.

1 NA – no aplicable. Estos hallazgos de laboratorio no están incluidos en los criterios de la NCI CTCAE versión 4.0.

Carcinoma hepatocelular (CHC)

La seguridad del medicamento Tecentriq® en combinación con bevacizumab fue evaluada en el estudio internacional multicéntrico aleatorizado de brazo abierto IMbrave150 en pacientes con CHC localmente avanzado o metastásico y/o no resecable que no habían recibido tratamiento sistémico previo. Los pacientes recibieron Tecentriq® 1200 mg por vía intravenosa seguido de bevacizumab 15 mg/kg (n = 329) el mismo día cada 3 semanas hasta la pérdida de beneficio clínico o el desarrollo de toxicidad inaceptable, o bien sorafenib 400 mg (n = 156) por vía oral dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable. La mediana de duración del tratamiento con Tecentriq® fue de 7,4 meses (rango: 0-16 meses) y con bevacizumab de 6,9 meses (rango: 0-16 meses).

Las reacciones adversas con resultado letal ocurrieron en el 4,6 % de los pacientes que recibieron Tecentriq® y bevacizumab. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a un resultado letal fueron hemorragias gastrointestinales y hemorragias de várices esofágicas (1,2 %) e infecciones (1,2 %). Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 38 % de los pacientes que recibieron Tecentriq® y bevacizumab. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥ 2 %) fueron hemorragia gastrointestinal (7 %), infecciones (6 %) y fiebre (2,1 %).

Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción prematura del tratamiento con Tecentriq® ocurrieron en el 9 % de los pacientes del grupo que recibió Tecentriq® y bevacizumab. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento con Tecentriq® fueron hemorragia (1,2 %), incluyendo hemorragia gastrointestinal, subaracnoidea y pulmonar; aumento de los niveles de transaminasas o bilirrubina (1,2 %); reacciones relacionadas con la infusión/síndrome de liberación de citoquinas (0,9 %); y hepatitis autoinmune (0,6 %).

Las reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento con Tecentriq® ocurrieron en el 41 % de los pacientes del grupo que recibió Tecentriq® y bevacizumab; las más frecuentes (≥ 2 %) fueron alteraciones en los parámetros de laboratorio de función hepática, incluyendo aumento de transaminasas, bilirrubina o fosfatasa alcalina (8 %), infecciones (6 %), hemorragias gastrointestinales (3,6 %), trombocitopenia/disminución del recuento de plaquetas (3,6 %), hipertiroidismo (2,7 %) y fiebre (2,1 %).

Las reacciones adversas inmuno-mediadas que requirieron terapia sistémica con corticosteroides ocurrieron en el 12 % de los pacientes del grupo que recibió Tecentriq® y bevacizumab.

En las Tablas 20 y 21 se presenta un resumen de las reacciones adversas y alteraciones de laboratorio en pacientes que recibieron Tecentriq® y bevacizumab en el estudio IMbrave150.

Tabla 20

Reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 10 % de los pacientes con CHC que recibieron Tecentriq® en el estudio IMbrave150

1 Incluyendo fatiga y astenia.

2 Definición del grado de gravedad según NCI CTCAE, versión 4.0.

Tabla 21

Alteraciones patológicas en parámetros de laboratorio que empeoraron en comparación con el nivel basal y se observaron en ≥ 20 % de los pacientes que recibieron Tecentriq® en el estudio IMbrave150

La frecuencia para cada prueba se basa en el número de pacientes con un resultado de prueba disponible en el momento basal y al menos un resultado durante el estudio: Tecentriq® más bevacizumab (222-323) y sorafenib (90-153).

1 Grado de gravedad según NCI CTCAE, versión 4.0.

Experiencia tras la comercialización

Durante la experiencia tras la comercialización del medicamento Tecentriq®, se han notificado las siguientes reacciones adversas cardiacas: pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento cardíaco.

Dado que la notificación de estas reacciones es voluntaria en una población de tamaño indefinido, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Inmunogenicidad

La frecuencia observada de formación de anticuerpos contra el medicamento (ACM) depende considerablemente de la sensibilidad y especificidad del método. Las diferencias en los métodos de análisis impiden realizar una comparación adecuada de la frecuencia de formación de ACM en los estudios descritos a continuación con la frecuencia de formación de anticuerpos contra otros medicamentos.

Durante el primer año de tratamiento con Tecentriq® en 8 estudios clínicos, los anticuerpos contra atezolizumab se formaron en el 13-36 % de los pacientes. El aclaramiento medio de atezolizumab en pacientes con resultados positivos para ACM fue un 19 % (mínimo 18 %, máximo 49 %) mayor en comparación con el aclaramiento de atezolizumab en pacientes sin ACM detectados. No se espera que este cambio en el aclaramiento sea clínicamente relevante.

En los estudios OAK e IMbrave150, un análisis exploratorio mostró que en el subgrupo de pacientes con ACM detectados se observó una menor eficacia (impacto en la supervivencia global) en comparación con los pacientes sin ACM detectados. En el estudio IMpower150, el impacto de los ACM sobre la eficacia no fue clínicamente significativo. En cuanto a otros estudios, no hay suficiente información para caracterizar el impacto de los ACM sobre la eficacia.

La presencia de anticuerpos contra el medicamento no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la frecuencia o gravedad de las reacciones adversas.

En estudios clínicos, entre el 4,3 % y el 27,5 % de los pacientes evaluados para anticuerpos neutralizantes presentaron un estado positivo en algún momento tras el tratamiento. El impacto de los anticuerpos neutralizantes contra atezolizumab sobre la exposición y la seguridad no resultó clínicamente significativo. El impacto de los anticuerpos neutralizantes contra atezolizumab sobre los puntos finales clave de eficacia es desconocido debido al pequeño tamaño de la muestra.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo de validez.

3 años

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura entre 2 y 8 °C en el envase original para protegerlo de la luz. No congelar. No agitar. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

20 ml de concentrado para solución para perfusión en un vial. Un vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza