ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СТИВАР® (STIVAR®)

Состав:

действующее вещество: regorafenib;

1 таблетка содержит регорафениба моногидрат 41,49 мг (что соответствует 40 мг регорафениба);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), лецитин, полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, с надписью «BAYER» с одной стороны и «40» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ. Другие ингибиторы протеинкиназ. Регорафениб.

Код АТХ L01EX05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафениб — пероральный мощный ингибитор множества протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе опухоли (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), метастазировании опухоли (VEGFR3, PDGFR, FGFR) и иммунитете к опухолям (CSF1R). В частности, регорафениб подавляет мутантную киназу KIT — основной онкогенный фактор развития гастроинтестинальных стромальных опухолей, и таким образом блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В ходе доклинических исследований регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность в отношении широкого спектра моделей опухолей, включая модели колоректальных опухолей и гастроинтестинальных стромальных опухолей, обусловленную его антиангиогенными и антипролиферативными свойствами. Кроме того, регорафениб проявил антиметастатическое действие в условиях in vivo. Основные метаболиты, обнаруживаемые в организме человека (М-2 и М-5), в моделях in vitro и in vivo проявили эффективность, сопоставимую с эффективностью регорафениба.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак (КРР)

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стівар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы III (CORRECT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартной терапии.

Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В общей сложности было рандомизировано 760 пациентов в соотношении 2 : 1, которые получали 160 мг регорафениба (4 таблетки лекарственного средства Стівар®, каждая из которых содержит 40 мг регорафениба) перорально один раз в день (N = 505) и поддерживающую терапию (ПТ) или плацебо (N = 255) и ПТ в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении на 1 неделю. Средняя суточная доза регорафениба составляла 147 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Запланированный промежуточный анализ эффективности проводился после регистрации 432 летальных случаев. Исследование было раскрыто после того, как результаты этого запланированного промежуточного анализа ОВ превысили заранее определённые границы эффективности.

Среди 760 рандомизированных пациентов средний возраст составлял 61 год, 61 % пациентов были мужского пола, 78 % относились к европеоидной расе, общее состояние (ОБ) всех пациентов в начале исследования оценивалось как 0 или 1 по шкале ECOG (шкала оценки общего состояния пациентов Eastern Cooperative Oncology Group). Во время терапии лекарственным средством Стівар® у 11,4 % пациентов ОБ составлял ≥ 2. Средняя продолжительность лечения, суточная доза, а также частота модификации дозы и снижения дозы были сопоставимы с таковыми у пациентов с ОБ ≥ 2, получавших плацебо (8,3 %). Большинство пациентов с ОБ ≥ 2 прекратили лечение из-за прогрессирования заболевания. Первичным местом возникновения опухоли была толстая кишка (65 %), прямая кишка (29 %) или толстая и прямая кишка (6 %). На момент включения в исследование мутации KRAS отмечались у 57 % пациентов.

Большинство пациентов (52 %) получили 3 или менее предыдущих курсов противоопухолевой терапии по поводу метастатического заболевания. Лечение включало химиотерапию на основе фторпиримидина, терапию анти-VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), а у пациентов с KRAS дикого типа — терапию анти-EGFR (рецептор эпидермального фактора роста).

Добавление лекарственного средства Стівар® к ПТ значительно повысило выживаемость пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПТ, отношение рисков составило 0,774 (р = 0,005178 по стратифицированному лог-ранговому критерию), а медиана ОВ составила 6,4 месяца и 5,0 месяца (95 % доверительный интервал (ДИ) 0,636; 0,942) (см. таблицу 1). Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стівар® и ПТ (отношение рисков: 0,4949,
р < 0,000001, см. таблицу 1). Частота ответа (полного или частичного) составила 1 % у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стівар®, и 0,4 % — у пациентов плацебо-группы (р = 0,188432). Частота контроля заболевания (полный или частичный ответ или стабилизация заболевания) была значительно выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стівар® (41 % против 14,9 %, р < 0,000001).

Таблица 1. Результаты по эффективности, полученные в исследовании CORRECT

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков < 1 в пользу лекарственного средства Стівар®.

** На основании оценки исследователя ответа опухоли.

Проведённые анализы общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в подгруппах по возрасту (< 65; ≥ 65), полу, ОС по шкале ECOG, первичному месту поражения, времени от первого диагностирования метастатического процесса, ранее полученной противоопухолевой терапии, предыдущим курсам противоопухолевой терапии метастатического процесса и мутационному статусу KRAS показали, что данные об эффективности свидетельствуют в пользу применения регорафениба по сравнению с плацебо.

Результаты анализа в подгруппах по анамнестическому статусу мутаций KRAS свидетельствуют, что у пациентов с опухолями с мутациями KRAS дикого типа регорафениб оказывал положительное влияние на показатели ОВ, в отличие от плацебо, в то время как у пациентов с опухолями с мутациями KRAS наблюдался более низкий эффект в числовом выражении; положительное влияние на ВБП в группе регорафениба отмечалось независимо от статуса мутаций KRAS. Отношение рисков (95 % ДИ) по показателям общей выживаемости составило 0,653 (от 0,476 до 0,895) у пациентов с опухолями KRAS дикого типа и 0,867 (от 0,670 до 1,123) у пациентов с опухолями с мутациями KRAS, без каких-либо признаков неоднородности терапевтического эффекта (тест на незначимость взаимодействия). Отношение рисков (95 % ДИ) по показателям выживаемости без прогрессирования составило 0,475 (0,362–0,623) у пациентов с опухолями с KRAS дикого типа и 0,525 (0,425–0,649) у пациентов с опухолями с мутациями KRAS.

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стівар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы III у 204 пациентов монголоидной расы (> 90 % Восточная Азия) с метастатическим колоректальным раком, ранее получавших лечение и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе фторпиримидина. Лишь 59,5 % пациентов, включённых в исследование CONCUR, ранее получали терапию VEGF и EGFR. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Добавление лекарственного средства Стівар® к ПТ привело к достоверному увеличению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПТ, отношение рисков составило 0,550 (р = 0,000159 по стратифицированному лог-ранговому критерию), а медиана ОВ составила 8,8 месяца и 6,3 месяца (95 % ДИ 0,395; 0,765).

Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стівар® и ПТ (отношение рисков: 0,311, р < 0,000001), медиана ВБП — 3,2 месяца с лекарственным средством Стівар® и 1,9 месяца с плацебо. Профиль безопасности лекарственного средства Стівар® плюс ПТ в исследовании CONCUR был сопоставим с профилем безопасности, полученным в исследовании CORRECT.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стівар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы III (GRID) у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), ранее получавших лечение двумя ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб и сунитиниб).

Анализ основной конечной точки эффективности — выживаемости без прогрессирования (ВБП) — проводился после регистрации 144 случаев ВБП (основная маскированная оценка). Также оценивались вторичные конечные точки, включая время до прогрессирования (ВДП) и общую выживаемость (ОВ) (промежуточный анализ).

Всего было рандомизировано 199 пациентов с ГИСО в соотношении 2 : 1, которые получали регорафениб в дозе 160 мг перорально один раз в сутки и ПТ (N=133) или плацебо и ПТ (N = 66) в течение 3 недель с последующей недельной паузой в лечении. Средняя суточная доза регорафениба составляла 140 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, получавшим плацебо и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, предлагалось открытое применение регорафениба (переходный вариант). Пациенты, принимавшие регорафениб, у которых отмечалось прогрессирование заболевания и для которых (по рекомендации врачей, проводивших исследование) лечение регорафенибом имело клиническую пользу, имели возможность продолжить открытое применение регорафениба.

Из 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которых составлял 58 лет, 64 % составили мужчины, 68 % — европеоидной расы. Общее состояние (ОС) всех пациентов на начало исследования оценивалось как 0 или 1 по шкале ECOG. Медиана времени, прошедшего от последнего прогрессирования или рецидива до рандомизации, составила 6 недель.

В результате применения регорафениба в сочетании с ПТ значительно повысился показатель ВБП; по сравнению с данными группы плацебо и ПТ отношение рисков составило 0,268 (95 % ДИ 0,185; 0,388), а медиана ВБП составила 4,8 месяца и 0,9 месяца соответственно (р < 0,000001). Относительный риск прогрессирования заболевания или смерти снизился приблизительно на 73,2 % у пациентов, получавших лечение регорафенибом, в отличие от пациентов плацебо-группы (см. таблицу 2). Увеличение показателя ВБП было стабильным независимо от возраста, пола, географического региона, предыдущих курсов лечения, ОС по ECOG.

ВДП оказался значительно длиннее у пациентов, получавших регорафениб и ПТ, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и ПТ, отношение рисков составило 0,248 (95 % ДИ 0,170; 0,364), а медиана ВДП составила 5,4 месяца и 0,9 месяца соответственно (р < 0,000001) (см. таблицу 2).

Отношение рисков по ОВ составило 0,772 (95 % ДИ, 0,423; 1,408; р = 0,199; медиана ОВ не достигнута ни в одной из групп); 85 % пациентов, первоначально рандомизированных в плацебо-группу, после прогрессирования заболевания получили лечение регорафенибом (см. таблицу 2).

Таблица 2. Результаты по эффективности, полученные в исследовании GRID

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков < 1 в пользу лекарственного средства Стівар®.

Кроме этого, 56 пациентов из группы, получавшей плацебо и ПТ, применяли лекарственное средство Стівар® после этапа перекреста в рамках открытой части исследования в связи с прогрессированием заболевания, а 41 пациент из группы, получавшей лечение лекарственным средством Стівар® и ПТ, продолжили терапию лекарственным средством Стівар® после прогрессирования заболевания. Медиана второй ВБП (по оценке врачей, проводивших исследование) составляла 5,0 и 4,5 месяца соответственно.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Клиническую эффективность и безопасность лекарственного средства Стівар® оценивали в ходе международного многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы III (RESORCE) с участием пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, ранее получавших терапию сорафенибом.

Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками являлись выживаемость без прогрессирования (ВБП), время до прогрессирования (ЧДП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В общей сложности было рандомизировано 573 пациента с ГЦК в соотношении 2 : 1, которые получали 160 мг регорафениба перорально один раз в сутки (N = 379) и поддерживающую терапию (ПТ) или плацебо (N = 194) и ПТ в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении на 1 неделю. Средняя суточная доза регорафениба составляла 144 мг.

Пациенты имели право участвовать в исследовании, если у них отмечалось лучевое прогрессирование заболевания во время терапии сорафенибом и если функция печени соответствовала классу А по классификации Чайлда – Пью. Пациенты, временно прекратившие терапию сорафенибом из-за токсичности, вызванной применением сорафениба, или применявшие дозу менее 400 мг сорафениба один раз в день до прекращения лечения, были исключены из исследования. Рандомизацию проводили в течение 10 недель после терапии сорафенибом. Пациенты продолжали терапию лекарственным средством Стівар® до клинического или лучевого прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Однако пациенты могли продолжать терапию лекарственным средством Стівар® после прогрессирования по решению исследователя.

Демографические и исходные характеристики заболевания были сопоставимы в группах применения лекарственного средства Стівар® и плацебо:

• средний возраст — 63 года;
• мужчины — 88 %;
• европеоидная раса — 36 %, монголоидная раса — 41 %;
• общее состояние онкологического больного по шкале ECOG 0 — 66 % или общее состояние онкологического больного по шкале ECOG 1 — 34 %;
• класс А по классификации Чайлда – Пью — 98 %, класс В по классификации Чайлда – Пью — 2 %;
• этиология, включая гепатит В (38 %), гепатит С (21 %), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ, 7 %);
• отсутствие макроскопических васкулярных инвазий и экстрагепатического распространения опухоли — 19 %;
• стадия B (по Барселонской клинической классификации гепатоцеллюлярного рака) — 13 %; стадия C по Барселонской клинической классификации гепатоцеллюлярного рака — 87 %;
• локально-регионарная трансартериальная эмболизация или гемоинфузионные процедуры — 61 %;
• лучевая терапия до начала терапии регорафенибом — 15 %;
• средняя продолжительность терапии сорафенибом — 7,8 месяца.

В результате применения лекарственного средства Стівар® в дополнении к ПТ были значительно улучшены показатели выживаемости по сравнению с группой применения плацебо и ПТ; отношение рисков составило 0,624 (95% ДИ 0,498, 0,782), р = 0,000017 по стратифицированному лог-ранговому критерию, а медиана ОВ составила 10,6 месяца против 7,8 месяца (см. таблицу 3).

Таблица 3. Результаты по эффективности, полученные в исследовании RESORCE

§ Поддерживающая терапия.

* Соотношение рисков < 1 в пользу лекарственного средства Стівар®.

** На основании оценки ответа опухоли, составленной исследователем по RECIST.

Частота ответа (полный или частичный ответ), частота контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ и стабильное заболевание в течение 6 недель).

Применение у детей

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать представления результатов исследований применения лекарственного средства Стівар® для лечения аденокарциномы ободочной и прямой кишки у всех подгрупп педиатрических пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Европейское медицинское агентство отложило представление результатов исследований применения лекарственного средства Стівар® в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения солидных злокачественных опухолей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Европейское медицинское агентство отложило представление результатов исследований применения лекарственного средства Стівар® в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Средние пиковые концентрации регорафениба в плазме крови на уровне около 2,5 мг/л достигаются примерно через 3–4 часа после однократного перорального приема дозы 160 мг в виде 4 таблеток по 40 мг каждая. После однократных доз 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток и перорального раствора составляла соответственно 69 % и 83 %.

Концентрации регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов (М-2 и М-5) были выше при применении лекарственного средства после нежирного (легкого) завтрака, чем после завтрака с высоким содержанием жиров или при приеме натощак. По сравнению с применением натощак, экспозиция регорафениба повышалась на 48 % при применении лекарственного средства вместе с жирной пищей и на 36 % — при приеме с легким завтраком. Экспозиция метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил) увеличивается при применении регорафениба с нежирным завтраком по сравнению с приемом натощак и снижается при применении с жирной пищей по сравнению с приемом натощак.

Распределение. Профили зависимости «концентрация — время» регорафениба и основных циркулирующих метаболитов показали множественные пики в течение 24-часовых интервалов дозирования, что обусловлено энтерогепатической циркуляцией. Связывание регорафениба с белками плазмы крови человека in vitro является высоким (99,5 %). Показатели связывания с белками плазмы in vitro для М-2 и М-5 выше, чем для регорафениба (соответственно 99,8 % и 99,95 %). Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами Р-гликопротеина.

Метаболит М-5 является слабым субстратом белка резистентности рака молочной железы (БРРМЗ).

Метаболизм. Регорафениб в основном метаболизируется в печени в ходе окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A4, и глюкуронидации, опосредованной UGT1A9. В плазме крови человека выделены 2 основных и 6 второстепенных циркулирующих метаболитов регорафениба.

Основными циркулирующими метаболитами регорафениба в плазме крови человека являются М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), которые фармакологически активны и в равновесном состоянии находятся в таких же концентрациях в организме, как и регорафениб. М-2 подвергается дальнейшей биотрансформации в ходе процесса окислительного метаболизма с участием CYP3A4 и глюкуронидации с участием UGT1A9.

Количество метаболитов может снижаться или они могут подвергаться гидролизу в желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры, что обеспечивает реабсорбцию неконъюгированной активной субстанции и метаболитов (энтерогепатическая циркуляция).

Выведение. При пероральном применении средний период полувыведения из плазмы крови регорафениба и его метаболита М-2 по данным различных исследований составляет от 20 до 30 часов. Средний период полувыведения метаболита М-5 составляет приблизительно 60 часов (от 40 до 100 часов).

Около 90 % меченой изотопами дозы обнаруживали в течение 12 дней после применения, при этом почти 71 % дозы выводилось с калом (47 % в виде исходного соединения и 24 % в виде метаболитов), а около 19 % дозы выводилось с мочой в виде глюкуронидов. В равновесных условиях выведение глюкуронидов с мочой снижалось до менее 10 %. Исходное соединение, обнаруживаемое в кале, может быть продуктом распада глюкуронидов в кишечнике или результатом трансформации метаболита М-2 (N-оксид) либо неабсорбированным регорафенибом.

В желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры метаболит М-5 может превращаться в М-4, обеспечивая реабсорбцию М-4 (энтерогепатическая циркуляция). М-5 окончательно выводится из организма с калом через М-4 в виде М-6 (карбоновая кислота).

Линейность/нелинейность. Системная экспозиция регорафениба в равновесном состоянии увеличивается пропорционально дозе при применении доз до 60 мг и менее чем пропорционально при дозах свыше 60 мг.

Кумуляция регорафениба в равновесном состоянии приводит к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови почти в два раза, что соответствует периоду полувыведения и частоте применения лекарственного средства. В равновесном состоянии средняя пиковая концентрация регорафениба достигает около 3,9 мг/л (8,1 мкмоль) после перорального применения 160 мг регорафениба, а отношение пиковой средней концентрации в плазме крови к минимальной составляет менее 2.

Оба метаболита, М-2 и М-5, проявляют нелинейный характер кумуляции, что может быть обусловлено энтерогепатической рециркуляцией или насыщением пути UGT1A9. Несмотря на то, что концентрации в плазме крови М-2 и М-5 после однократной дозы регорафениба значительно ниже, чем концентрации исходного соединения, в равновесном состоянии плазменные концентрации М-2 и М-5 аналогичны концентрациям регорафениба.

Печеночная недостаточность. Экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 схожа у пациентов с незначительным нарушением функции печени (класс А по классификации Чайлда–Пью) и у пациентов со сохраненной печеночной функцией. Отдельные данные по пациентам с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлда–Пью) показали схожую экспозицию по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, получавшими одну дозу регорафениба 100 мг. Применение регорафениба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда–Пью) не изучалось. Регорафениб выводится преимущественно через печень, экспозиция может повышаться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Доступные клинические данные и данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, показали схожую экспозицию в равновесном состоянии регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией экспозиция регорафениба была схожей, в то время как экспозиция М-2 и М-5 была повышена на 30 % в состоянии равновесия, что не считается клинически значимым.

Фармакокинетику регорафениба не изучали у пациентов с терминальной стадией заболевания почек. Однако данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, не предсказывают значимых изменений экспозиции у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста. В пределах исследованного возрастного диапазона (29–85 лет) не выявлено никакого влияния возраста на фармакокинетику регорафениба.

Пол. Пол не влияет на фармакокинетику регорафениба.

Межэтнические различия. Экспозиция регорафениба у представителей монголоидной расы (китайцы, японцы, корейцы) и представителей европеоидной расы не отличается.

Кардиоэлектрофизиология/удлинение интервала QT. В специальном исследовании интервала QT с участием мужчин и женщин, больных раком, не было выявлено никаких признаков удлинения QTc после применения 160 мг регорафениба в равновесном состоянии.

Оценка экологического риска.

Исследования риска для окружающей среды показали, что регорафениб имеет потенциал быть устойчивым, способным к биоаккумуляции и токсичным для окружающей среды и может представлять риск для поверхностных вод и донных отложений (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Клинические характеристики.

Показания.

Стівар® показан для лечения взрослых пациентов с:

• метастатическим колоректальным раком (КРР), ранее получавших лечение или не подходящих для такого лечения, включающего фторпиримидин, анти-VEGF и анти-EGFR терапию;
• неоперабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), прогрессирующими на фоне терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости такой терапии;
• гепатоцеллюлярным раком (ГЦР), ранее получавших лечение сорafenibом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Особые меры безопасности.

Данный лекарственный препарат может представлять опасность для окружающей среды. Неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы CYP3A4 и UGT1A9 / индукторы CYP3A4

Согласно данным in vitro, регорафениб метаболизируется цитохромом CYP3A4 и уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазой UGT1A9.

При одновременном применении кетоконазола (400 мг в течение 18 дней) — мощного ингибитора CYP3A4 — и однократной дозы регорафениба (160 мг на 5-й день) наблюдалось повышение средней экспозиции (AUC) регорафениба примерно на 33 % и снижение средней экспозиции активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил) почти на 90 %. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафениба и его метаболитов не изучено.

Во время лечения регорафенибом следует избегать одновременного применения сильнодействующих ингибиторов UGT1A9 (мefенаминовая кислота, дифлунизал и нифлумовая кислота), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафениба и его метаболитов не исследовалось.

Применение рифампицина (600 мг в течение 9 дней), мощного индуктора CYP3A4, вместе с однократной дозой регорафениба (160 мг на 7-й день) приводило к снижению AUC регорафениба примерно на 50 %, повышению средней экспозиции активного метаболита М-5 в 3–4 раза, без изменений экспозиции активного метаболита М-2. Другие мощные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты зверобоя) также могут усиливать метаболизм регорафениба. Необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 или рассмотреть возможность назначения альтернативных сопутствующих лекарственных средств с минимальным потенциалом индукции CYP3A4 или без такового.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

Данные in vitro свидетельствуют, что регорафениб и его активный метаболит М-2 ингибируют глюкуронирование, опосредованное UGT1A1 и UGT1A9, тогда как М-9 ингибирует только UGT1A1 в концентрациях, достигаемых in vivo в равновесном состоянии. При применении регорафениба с 5-дневным интервалом до назначения иринотекана наблюдалось повышение показателя AUC почти на 44 % для SN-38 — субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана. Также отмечалось повышение AUC иринотекана примерно на 28 %. Это означает, что совместное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Субстраты BCRP и Р-гликопротеина

Применение регорафениба (160 мг в течение 14 дней) перед однократной дозой розувастатина (5 мг), субстрата BCRP, приводило к повышению экспозиции (AUC) розувастатина в 3,8 раза и максимальной концентрации (C_max) — в 4,6 раза. Это указывает на то, что одновременное применение регорафениба может повышать концентрации в плазме крови сопутствующих субстратов BCRP (например, метотрексата, флувастатина, аторвастатина). Поэтому рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами на предмет симптомов повышенной экспозиции субстратов BCRP.

Клинические данные указывают на отсутствие влияния регорафениба на фармакокинетику дигоксина, поэтому его можно применять одновременно с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин, без ожидания клинически значимого взаимодействия.

Ингибиторы и индукторы Р-гликопротеина и BCRP

Исследования in vitro свидетельствуют, что активные метаболиты М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и индукторы BCRP и Р-гликопротеина могут нарушать экспозицию М-2 и М-5. Клиническая значимость этих данных неизвестна (см. раздел «Фармакокинетика»).

Изоформ-селективные субстраты цитохрома

Данные in vitro указывают, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохромов CYP2C8 (значение константы ингибирования (К_i) — 0,6 мкмоль), CYP2C9 (К_i — 4,7 мкмоль), CYP2B6 (К_i — 5,2 мкмоль) в концентрациях, достигаемых in vivo в равновесном состоянии (максимальная концентрация в плазме крови — 8,1 мкмоль). Ингибирующая активность in vitro в отношении CYP3A4 (К_i — 11,1 мкмоль) и CYP2C19 (К_i — 16,4 мкмоль) была менее выраженной.

Было проведено клиническое исследование с маркерными субстратами с целью оценки влияния применения регорафениба в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C8 (розиглитазон), CYP2C9 (S-варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам).

Фармакокинетические данные указывают на то, что регорафениб можно применять одновременно с субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19 без ожидания клинически значимых лекарственных взаимодействий (см. также раздел «Особенности применения»).

Антибиотики

Фармакокинетический профиль «концентрация — время» свидетельствует, что регорафениб и его метаболиты могут участвовать в энтерогепатической циркуляции (см. раздел «Фармакологические свойства»). Совместное применение неомицина — антимикробного препарата с низкой абсорбцией, применяемого для эрадикации микрофлоры ЖКТ (может нарушать энтерогепатическую циркуляцию регорафениба) — не влияло на экспозицию регорафениба, однако наблюдалось снижение экспозиции активных метаболитов М-2 и М-5 примерно на 80 %, которые демонстрировали сопоставимую фармакологическую активность in vitro и in vivo.

Клиническая значимость этого взаимодействия с неомицином неизвестна, однако оно может привести к ослаблению эффективности регорафениба. Фармакокинетические взаимодействия с другими антибиотиками не изучались.

Секвестранты желчных кислот

Регорафениб, М-2 и М-5, вероятно, участвуют в энтерогепатической циркуляции (см. раздел «Фармакологические свойства»). Секвестранты желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом с образованием нерастворимых комплексов, способных влиять на абсорбцию (или реабсорбцию), что в конечном итоге может привести к снижению экспозиции. Клиническая значимость таких потенциальных взаимодействий неизвестна, однако они могут привести к ослаблению эффективности регорафениба.

Особенности применения.

Влияние на гепатобилиарную систему

У пациентов, получавших лечение лекарственным средством Стивар®, часто отмечались отклонения от нормы показателей печеночных проб (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина). У некоторых больных наблюдались серьезные изменения показателей функциональных проб печени (3–4-й степени) и нарушения функции печени с клиническими проявлениями (в том числе печеночная недостаточность и летальные исходы) (см. раздел «Побочные реакции»).

В ходе клинических исследований отмечалась более высокая частота тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и печеночной дисфункции у пациентов монголоидной расы (особенно у японцев), получавших терапию лекарственным средством Стивар®, по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Перед началом лечения лекарственным средством Стивар® необходимо провести контроль показателей функции печени (АЛТ, АСТ и билирубин) и мониторинг этих показателей не менее одного раза в две недели в течение первых двух месяцев лечения. В дальнейшем указанные показатели следует контролировать не реже одного раза в месяц и при наличии клинических показаний.

Регорафениб — ингибитор уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT) 1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с синдромом Жильбера может развиваться слабая непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия.

Если у пациентов отмечается ухудшение показателей функциональных проб печени (например, постгепатитный холестаз или прогрессирование заболевания), что считается связанным с терапией лекарственным средством Стивар® (то есть когда другие причины такого ухудшения не очевидны), необходимо следовать рекомендациям по модификации доз и контролю, изложенным в таблице 4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Регорафениб выводится из организма преимущественно через печень.

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью рекомендуется тщательный мониторинг общих показателей безопасности (см. также разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Не рекомендуется применять лекарственное средство Стивар® пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Child–Pugh), поскольку применение лекарственного средства Стивар® в этой категории пациентов не изучалось и возможно повышение экспозиции.

Инфекции

Лекарственное средство Стивар® приводило к повышению частоты инфекций, некоторые из которых оказались летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При ухудшении течения инфекционного заболевания целесообразно приостановить терапию лекарственным средством Стивар®.

Кровотечения

Лекарственное средство Стивар® приводило к повышению частоты кровотечений, некоторые из которых оказались летальными (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов со склонностью к кровотечениям и у пациентов, получающих антикоагулянты (например, варфарин и фенпрокумон), или другие сопутствующие лекарственные средства, повышающие риск развития кровотечений, следует контролировать показатели формулы крови и параметры коагуляции. Перед началом терапии лекарственным средством Стивар® пациентам с циррозом печени следует провести скрининг и соответствующее лечение варикозного расширения вен пищевода в соответствии со стандартом лечения. При возникновении тяжелого кровотечения, требующего немедленного медицинского вмешательства, целесообразно временно приостановить терапию лекарственным средством Стивар®.

Перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы

У пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, отмечались перфорации желудочно-кишечного тракта (включая летальные исходы) и фистулы (см. раздел «Побочные реакции»). Также известно, что эти явления являются частыми осложнениями интраабдоминальных злокачественных опухолей. Рекомендуется окончательно прекратить применение лекарственного средства Стивар® пациентам с перфорацией желудочно-кишечного тракта или фистулами.

Ишемия и инфаркт миокарда

Лекарственное средство Стивар® приводило к повышению частоты развития ишемии и инфаркта миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). Из клинических исследований были исключены пациенты с нестабильной стенокардией, впервые возникшей стенокардией (в течение 3 месяцев после начала терапии лекарственным средством Стивар®), недавно перенесенным инфарктом миокарда (в течение 6 месяцев после начала терапии лекарственным средством Стивар®) и пациенты с сердечной недостаточностью II функционального класса и выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

У пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе необходимо отслеживать клинические признаки ишемии миокарда. При развитии ишемии и/или инфаркта миокарда рекомендуется приостановить терапию лекарственным средством Стивар® до нормализации состояния пациента. Решение о возобновлении приема лекарственного средства Стивар® необходимо принимать, тщательно взвесив потенциальную пользу и риски для каждого пациента. При отсутствии положительной динамики состояния пациента лекарственное средство Стивар® следует окончательно отменить.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Сообщалось о случаях СОЗЛ в связи с терапией лекарственным средством Стивар® (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы СОЗЛ включают судороги, головную боль, изменения психического состояния, нарушения зрения или корковую слепоту, которые сопровождаются или не сопровождаются артериальной гипертензией. Диагноз СОЗЛ должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга. У пациентов с СОЗЛ рекомендуется прекратить терапию лекарственным средством Стивар® и обеспечить контроль артериальной гипертензии и поддерживающую терапию по поводу других симптомов.

Артериальная гипертензия

Применение лекарственного средства Стивар® приводило к повышению частоты развития артериальной гипертензии (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом терапии лекарственным средством Стивар® необходимо обеспечить контроль артериального давления. Рекомендуется осуществлять мониторинг артериального давления и проводить лечение гипертензии в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. При тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, сохраняющейся несмотря на принятые надлежащие медицинские меры, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения или снижении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). При гипертоническом кризе терапию лекарственным средством Стивар® прекращают.

Аневризма аорты и расслоение стенки аорты

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризмы аорты и/или расслоению стенки аорты. Перед началом применения лекарственного средства Стивар® этот риск следует тщательно учитывать у пациентов с такими факторами риска, как наличие артериальной гипертензии или аневризмы в анамнезе.

Тромботическая микроангиопатия

Тромботическая микроангиопатия, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, была связана с применением регорафениба (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз «тромботическая микроангиопатия» следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, утомляемостью, изменяющимися неврологическими проявлениями, почечной недостаточностью и лихорадкой. Терапию регорафенибом следует прекратить у пациентов, у которых развивается тромботическая микроангиопатия и которым требуется немедленное лечение. После прекращения лечения наблюдалось уменьшение проявлений тромботической микроангиопатии.

Осложнения при заживлении ран

Поскольку лекарственные средства с антиангиогенными свойствами могут подавлять или нарушать процесс заживления ран, у пациентов, которым планируется проведение крупных хирургических вмешательств, рекомендуется временно приостановить терапию лекарственным средством Стивар®. Решение о возобновлении терапии лекарственным средством Стивар® после проведения крупных хирургических вмешательств необходимо принимать на основании клинической оценки процесса заживления раны.

Кожная токсичность

К наиболее частым побочным реакциям со стороны кожи, отмеченным при применении лекарственного средства Стивар®, относятся синдром ладонно-подошвенного эритродизестезии (СЛПЭ) и сыпь (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований отмечалась более высокая частота СЛПЭ у пациентов монголоидной расы (особенно у японцев), получавших терапию лекарственным средством Стивар®, по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Профилактические меры при СЛПЭ включают контроль за образованием пузырей и использование прокладок в обуви и перчаток для уменьшения давления на подошвы и ладони. Лечение СЛПЭ может включать применение кератолитических кремов (например, нанесение небольшого количества крема на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксикислоты только на пораженные участки) и увлажняющих кремов (обильное нанесение) с целью облегчения симптомов. Может быть целесообразным снижение дозы и/или временное прекращение терапии лекарственным средством Стивар®, а в случаях тяжелой или стойкой токсичности — полная отмена лекарственного средства Стивар® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Отклонения от нормы лабораторных биохимических показателей и параметров метаболизма

Применение лекарственного средства Стивар® ассоциировалось с увеличением частоты случаев нарушений электролитного баланса крови (в том числе гипофосфатемии, гипокальциемии, гипонатриемии и гипокалиемии) и метаболических нарушений (в том числе с повышением уровня тиреотропного гормона (ТТГ), липазы и амилазы). Обычно отклонения от нормы являются незначительными или умеренными, не ассоциируются с клиническими проявлениями и не требуют прекращения терапии или снижения дозы. Во время лечения лекарственным средством Стивар® рекомендуется контролировать биохимические и метаболические параметры и, при необходимости, проводить соответствующую заместительную терапию в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. При стойких или рецидивирующих отклонениях от нормы следует рассмотреть необходимость временного прекращения терапии, снижения дозы или полной отмены лекарственного средства Стивар® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Важные данные о некоторых компонентах лекарственного средства

Лекарственное средство содержит 56,06 мг натрия в суточной дозе 160 мг, что эквивалентно 3 % максимальной суточной дозы натрия 2 г согласно рекомендациям ВОЗ для взрослого человека. Каждая суточная доза 160 мг содержит 1,68 мг лецитина (полученного из сои).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы, что регорафениб может оказывать вредное влияние на плод. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 8 недель после завершения курса лечения.

Беременность. Нет данных о применении лекарственного средства Стивар® у беременных женщин. При применении у беременных женщин регорафениб может оказывать вредное влияние на плод. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лекарственное средство Стивар® не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости после тщательной оценки соотношения пользы для матери/риска для плода.

Лактация. Неизвестно, проникает ли регорафениб или его метаболиты в грудное молоко человека. Установлено, что регорафениб и его метаболиты проникают в молоко животных. Нельзя исключить риск для новорожденного, находящегося на грудном вскармливании. Регорафениб может нарушать рост и развитие новорожденного (см. раздел «Фармакологические свойства»). Во время лечения лекарственным средством Стивар® необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. Нет данных о влиянии лекарственного средства Стивар® на фертильность человека. Результаты исследований на животных указывают на то, что регорафениб может отрицательно влиять на фертильность у мужчин и женщин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по влиянию лекарственного средства Стивар® на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводились. Если во время терапии лекарственным средством Стивар® у пациентов отмечаются симптомы, нарушающие их способность концентрировать внимание и негативно влияющие на скорость реакции, до исчезновения симптомов рекомендуется избегать управления автотранспортом или механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должны проводить врачи, имеющие опыт проведения противоопухолевой терапии.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 160 мг регорафениба (4 таблетки по 40 мг), которые применяют 1 раз в сутки в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении продолжительностью 1 неделю. Указанный 4-недельный период считается курсом лечения.

В случае пропуска приёма дозы её следует принять сразу, как только пациент вспомнит о пропущенной дозе. Пациенту не следует принимать двойную дозу в один день для компенсации пропущенной дозы. В случае рвоты после приёма регорафениба пациент не должен принимать дополнительные таблетки. Рекомендуется продолжать лечение до тех пор, пока сохраняется клиническая польза от применения лекарственного средства, или до возникновения явлений клинически неприемлемой токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с показателем функционального состояния (PS) 2 и выше были исключены из клинических исследований. Данные по пациентам с PS ≥2 ограничены.

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться временное прерывание терапии и/или снижение дозы. Изменение дозы следует осуществлять постепенно, по 40 мг (1 таблетка).

Наименьшая рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная доза — 160 мг.

Рекомендуемые модификации дозы и меры при развитии ДПС/ДПЭ изложены в таблице 4.

Таблица 4. Рекомендуемые изменения дозы и меры при ДПС

Рекомендуемые меры и порядок изменения дозы при ухудшении показателей функциональных проб печени, которое считается связанным с терапией лекарственным средством Стивар®, приведены в таблице 5 (см. также раздел «Особенности применения»).

Таблица 5. Рекомендуемые меры и изменения дозы в случае отклонения от нормы показателей функциональных проб печени, связанные с лечением

Пациенты с печеночной недостаточностью

Регорафениб выводится из организма преимущественно через печень.

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами с незначительными нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлда–Пью) и больными с нормальной функцией печени. Пациентам с незначительными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Из-за ограниченности данных по пациентам со среднетяжелыми нарушениями функции печени (класс В по классификации Чайлда–Пью) невозможно дать рекомендации по коррекции дозы. Рекомендуется обеспечить тщательный контроль показателей общей безопасности у таких пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Лекарственное средство Стивар® не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлда–Пью), поскольку оно не изучалось в данной категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеющиеся клинические данные свидетельствуют о сопоставимой экспозиции регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени коррекция дозы не требуется (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами пожилого возраста (от 65 лет) и более молодыми пациентами (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Пол

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами мужского и женского пола. Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется (см. также раздел «Фармакологические свойства»).

Межэтнические различия

В клинических исследованиях не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами, принадлежащими к различным этническим группам.

У пациентов монголоидной расы, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, наблюдалась более высокая частота ДПС/ДПЕ, тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и печеночной дисфункции (особенно у японцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы. Пациенты монголоидной расы, получавшие терапию лекарственным средством Стивар® в ходе клинических исследований, были преимущественно из Восточной Азии (≈ 90 %). Данные по применению регорафениба пациентам негроидной расы ограничены.

Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Лекарственное средство Стивар® предназначено для перорального применения.

Лекарственное средство применяют в одно и то же время каждый день. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, после приема легкой пищи, содержащей менее 30 % жиров. Примером легкой (маложирной) пищи является одна порция хлопьев (около 30 г), 1 стакан обезжиренного молока, 1 тост с джемом, 1 стакан яблочного сока, 1 чашка кофе или чая.

Дети.

Лекарственное средство Стивар® не применялось в педиатрии при показании метастатический колоректальный рак.

Безопасность и эффективность регорафениба у пациентов в возрасте до 18 лет при применении по показанию гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Лекарственное средство Стивар® не применялось в педиатрии при показании гепатоцеллюлярная карцинома.

Передозировка.

Наиболее высокая доза лекарственного средства Стивар®, изучавшаяся в клинических условиях, составляла 220 мг в сутки. При этой дозе чаще отмечались такие побочные реакции, как кожные реакции, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость во рту, снижение аппетита, артериальная гипертензия и утомляемость.

Специфический антидот лекарственного средства Стивар® отсутствует. При подозрении на передозировку необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства Стивар®, начать симптоматическую терапию и тщательно контролировать состояние пациента до его стабилизации.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности лекарственного средства Стівар® основан на данных более чем по 4800 пациентам, получавшим лечение в ходе клинических исследований, включая данные плацебо-контролируемых исследований III фазы с участием 636 пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР), 132 пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП) и 374 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Профиль безопасности регорафениба в ходе этих исследований был сопоставим с результатами безопасности исследования III фазы, проведённого с участием 2872 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых заболевание прогрессировало после применения стандартной терапии.

Наиболее тяжёлыми побочными реакциями у пациентов, принимавших лекарственное средство Стівар®, являются тяжёлые поражения печени, кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта и инфекции.

Побочными реакциями, которые наиболее часто (≥ 30 %) наблюдались у пациентов, принимавших лекарственное средство Стівар®, являются боль, ДПС, астения/утомление, диарея, снижение аппетита/количества потребляемой пищи, артериальная гипертензия и инфекции.

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стівар®, приведены в таблице 6. Они распределены по системам органов. Для описания определённой реакции и связанных состояний использован наиболее соответствующий термин MedDRA.

Побочные реакции на лекарственное средство сгруппированы по частоте их возникновения. Выделяют следующие категории: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1000 до <1/100); редкие (≥1/10000 до <1/1000) и частота неизвестна (не может быть установлено по имеющимся данным).

В пределах каждой группы нежелательные явления приведены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 6. Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стівар®

*Сообщались летальные случаи.

** По определению MedDRA — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

*** Наиболее распространёнными типами боли (≥ 10 %) являются боль в животе и в спине.

#Согласно критериям медикаментозного поражения печени международной экспертной рабочей группы.

Описание отдельных побочных реакций

Тяжёлые медикаментозные поражения печени возникали в первые 2 месяца лечения и характеризовались гепатоцеллюлярными поражениями и повышением уровня трансаминаз более чем в 20 раз выше верхней границы нормы, с последующим ростом уровня билирубина. В ходе клинических исследований более высокая частота тяжёлых медикаментозных поражений печени со смертельным исходом наблюдалась у пациентов монголоидной расы (~ 1,5 %), получавших терапию лекарственным средством СтіварÒ, по сравнению с пациентами других рас (< 0,1 %).

В ходе двух плацебо-контролируемых исследований фазы III общая частота кровотечений/эпизодов кровотечения составляла 18,2 % у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стівар®, и 9,5 % у пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев кровотечения, отмеченных у пациентов, получавших лекарственное средство Стівар®, были лёгкой или умеренной степени тяжести (1-я и 2-я степень: 15,2 %); к наиболее выраженным кровотечениям относились носовые кровотечения (6,1 %). Летальные случаи среди пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стівар®, возникали редко (0,7 %) и были связаны с церебральными нарушениями, нарушениями со стороны дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III инфекции наблюдались чаще у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стівар®, чем у пациентов, получавших плацебо (все степени: 31,6 % против 17,2 %). Подавляющее большинство инфекций у пациентов, принимавших лекарственное средство Стівар®, имели лёгкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степени: 23,0 %) и включали инфекции мочевыводящих путей (5,7 %), назофарингит (4,0 %), а также грибковые инфекции с поражением слизистых оболочек и кожных покровов и системные грибковые инфекции (3,3 %), а также пневмонию (2,6 %). Летальные случаи, связанные с инфекциями, наблюдались чаще в группе терапии лекарственным средством Стівар® (1,0 %) по сравнению с плацебо-группой (0,3 %) и имели преимущественно респираторный характер.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома была выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стівар®, по сравнению с пациентами плацебо-группы (все степени: 51,4 % против 6,5 % при КРР, 66,7 % против 15,2 % при ГИСП и 51,6 % против 7,3 % при ГЦК). Большинство случаев ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стівар®, отмечались в течение первого курса лечения и были лёгкой или умеренной степени тяжести (1-я и 2-я степени: 34,3 % при КРР и 44,7 % при ГИСП и 39,3 % при ГЦК). Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени тяжести встречался с частотой 17,1 % (КРР), 22,0 % (ГИСП) и 12,3 % (ГЦК). Общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома (78,4 % при КРР, 88,2 % при ГИСП и 61,7 % при ГЦК) на фоне применения лекарственного средства Стівар® была выше у пациентов монголоидной расы, чем у пациентов других рас. Частота возникновения ладонно-подошвенного синдрома 3-й степени тяжести у пациентов монголоидной расы составляла 20,5 % при КРР, 23,5 % при ГИСП и 13,5 % при ГЦК (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III общая частота артериальной гипертензии была выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стівар®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (29,6 % против 7,5 % при КРР, 60,6 % против 25,8 % при ГИСП и 31,0 % против 6,2 % при ГЦК). Большинство случаев артериальной гипертензии у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стівар®, отмечались в течение первого курса терапии и были лёгкой или умеренной степени тяжести (1-я и 2-я степени: 20,9 % при КРР, 31,8 % при ГИСП и 15,8 % при ГЦК). Артериальная гипертензия 3-й степени тяжести встречалась с частотой 8,7 % при КРР, 28,0 % при ГИСП и 15,2 % при ГЦК. В ходе исследования с участием пациентов с ГИСП сообщался 1 случай развития артериальной гипертензии 4-й степени тяжести.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III общая частота вызванной лечением протеинурии составила 9,1 % среди пациентов, получавших лекарственное средство Стівар®, и 1,9 % в плацебо-группе. Среди всех отмеченных случаев протеинурии у 35,6 % пациентов группы терапии лекарственным средством Стівар® и 54,5 % пациентов плацебо-группы показатели не восстановились до нормальных значений.

По данным всех клинических исследований, нарушения со стороны сердца (любой степени тяжести) на фоне применения лекарственного средства Стівар® встречались чаще (13,7 % против 6,5 %) у пациентов в возрасте от 75 лет (N = 410), чем у пациентов младше 75 лет (N = 4108).

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемых исследований фазы III, представлены в таблицах 7 и 7а (см. также раздел «Особенности применения»).

Таблица 7. Отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III у пациентов с метастатическим КРР (CORRECT), ГИСП (GRID) и ГЦК (RESORCE)

а Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), Версия 3.0.

b Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), Версия 4.0.

* Международное нормализованное отношение.

ПТ – Поддерживающая терапия.

У пациентов, получавших лечение препаратом Стивар®, в исследовании III фазы (CORRECT) с преобладанием пациентов европеоидной расы (≈ 80 %) наблюдалась более высокая частота повышения уровней печеночных ферментов по сравнению с пациентами монголоидной расы (> 90 %) в исследовании III фазы КРР (CONCUR).

Таблица 7а. Отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования III фазы у пациентов монголоидной расы с метастатическим КРР (CORRECT)

§ Поддерживающая терапия.

* Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) показало превышение верхней границы нормы данного показателя у 34,6 % пациентов, принимавших лекарственное средство Стивар®, и у 17,2 % пациентов, получавших плацебо. У 6,5 % пациентов, принимавших лекарственное средство Стивар®, и у 1,3 % пациентов плацебо-группы показатель ТТГ превышал верхнюю границу нормы более чем в 4 раза. Концентрации свободного трийодтиронина (T3 свободный) ниже нижней границы нормы отмечались у 29,2 % пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, и у 20,4 % пациентов плацебо-группы. У 8,1 % пациентов из группы, принимавших лекарственное средство Стивар®, и у 5,6 % пациентов плацебо-группы концентрации свободного тироксина (T4 свободный) были ниже нижней границы нормы. В целом почти у 4,6 % пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, развился гипотиреоз, требующий применения гормональной заместительной терапии.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 года.

Применять таблетки в течение 7 недель после первого открытия флакона.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке.

После первого открытия хранить флакон плотно закрытым.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка.

По 28 таблеток в флаконе, по 3 флакона в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.