ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Stivar® (STIVAR®)

Composizione:

Principio attivo: regorafenib;

1 compressa contiene regorafenib monoidrato 41,49 mg (corrispondente a 40 mg di regorafenib);

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilcellulosa croscrossata, magnesio stearato, povidone, biossido di silicio colloidale anidro, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), lecitina, polietilenglicole 3350, alcool polivinilico, talco, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore rosa chiaro, rivestite con film, di forma ovale, con la scritta «BAYER» su un lato e «40» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Altri inibitori della proteina chinasi. Regorafenib.

Codice ATC L01EX05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Regorafenib è un potente inibitore orale di numerose proteinkinasi, comprese quelle coinvolte nell'angiogenesi (VEGFR1, -2, -3, TIE2), nell'oncogenesi tumorale (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), nella metastatizzazione tumorale (VEGFR3, PDGFR, FGFR) e nell'immunità antitumorale (CSF1R). In particolare, regorafenib inibisce la chinasi mutata KIT, principale fattore oncogenetico nello sviluppo dei tumori stromali gastrointestinali, bloccando così la proliferazione cellulare tumorale. Negli studi preclinici, regorafenib ha dimostrato una potente attività antitumorale in un'ampia gamma di modelli tumorali, inclusi modelli di tumori colorettali e di tumori stromali gastrointestinali, grazie alle sue proprietà antiangiogeniche e antiproliferative. Inoltre, regorafenib ha mostrato un'azione antimetastatica in condizioni in vivo. I principali metaboliti rilevati nell'organismo umano (M-2 e M-5) hanno dimostrato, nei modelli in vitro e in vivo, un'efficacia simile a quella di regorafenib.

Efficacia clinica e sicurezza

Carcinoma colorettale metastatico (CCR)

L'efficacia clinica e la sicurezza del medicinale Stivar® sono state valutate in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III (CORRECT) su pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico in cui era stata osservata una progressione della malattia dopo terapia standard.

Il punto primario di efficacia era la sopravvivenza globale (SG). I punti secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (SLP), la frequenza di risposta obiettiva al trattamento e la frequenza di controllo della malattia.

Nel complesso, 760 pazienti sono stati randomizzati nel rapporto 2:1 per ricevere 160 mg di regorafenib (4 compresse di Stivar®, ciascuna contenente 40 mg di regorafenib) per via orale una volta al giorno (N = 505) oppure terapia di supporto (TS) o placebo (N = 255) e TS, per 3 settimane consecutive seguite da una pausa terapeutica di 1 settimana. La dose giornaliera media di regorafenib è stata di 147 mg.

Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità clinicamente inaccettabile. Un'analisi intermedia pianificata in anticipo è stata effettuata dopo aver registrato 432 decessi. Lo studio è stato reso aperto dopo che i risultati di questa analisi intermedia pianificata sulla SG hanno superato i limiti predefiniti di efficacia.

Nei 760 pazienti randomizzati, l'età media era di 61 anni, il 61% dei pazienti era di sesso maschile, il 78% apparteneva alla razza caucasica, lo stato generale (SG) di tutti i pazienti all'inizio dello studio è stato valutato come 0 o 1 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Durante il trattamento con Stivar®, lo stato generale è risultato ≥ 2 nell'11,4% dei pazienti. La durata media del trattamento, la dose giornaliera, la frequenza di modifica della dose e la riduzione della dose sono state simili a quelle dei pazienti con SG ≥ 2 che ricevevano placebo (8,3%). La maggior parte dei pazienti con SG ≥ 2 ha interrotto il trattamento a causa della progressione della malattia. Il sito primario del tumore era il colon (65%), il retto (29%) o colon e retto (6%). Al momento dell'inclusione nello studio, mutazioni KRAS erano presenti nel 57% dei pazienti.

La maggior parte dei pazienti (52%) aveva ricevuto 3 o meno precedenti linee di terapia antitumorale per la malattia metastatica. Il trattamento comprendeva chemioterapia a base di fluoropirimidine, terapia anti-VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) e, nei pazienti con KRAS di tipo selvaggio, terapia anti-EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico).

L'aggiunta di Stivar® alla TS ha aumentato significativamente la sopravvivenza dei pazienti rispetto alla combinazione placebo + TS, con un rapporto dei rischi pari a 0,774 (p = 0,005178 secondo il test log-rank stratificato), e una mediana della SG di 6,4 mesi rispetto a 5,0 mesi (intervallo di confidenza al 95% (IC) 0,636; 0,942) (vedi tabella 1). L'indice di SLP è risultato significativamente più elevato nei pazienti trattati con Stivar® e TS (rapporto dei rischi: 0,4949, p < 0,000001, vedi tabella 1). La frequenza di risposta (completa o parziale) è stata dell'1% nei pazienti trattati con Stivar® e dello 0,4% nei pazienti del gruppo placebo (p = 0,188432). La frequenza di controllo della malattia (risposta completa o parziale o stabilizzazione della malattia) è risultata significativamente più alta nei pazienti trattati con Stivar® (41% contro 14,9%, p < 0,000001).

Tabella 1. Risultati di efficacia ottenuti nello studio CORRECT

§ Terapia di supporto.

* Rapporto dei rischi < 1 a favore del medicinale Stivar®.

** Sulla base della valutazione della risposta tumorale effettuata dall'investigatore.

Analisi della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione effettuate in sottogruppi per età (< 65; ≥ 65), sesso, stato PS secondo ECOG, sede primaria della malattia, tempo trascorso dalla prima diagnosi di metastasi, terapia antitumorale precedente, cicli di terapia antitumorale per il processo metastatico e stato di mutazione di KRAS hanno mostrato che i dati di efficacia indicano a favore dell'uso di regorafenib rispetto al placebo.

I risultati dell'analisi nei sottogruppi in base allo stato anamnestico delle mutazioni di KRAS indicano che nei pazienti con tumori di tipo selvaggio KRAS, regorafenib ha mostrato un effetto positivo sui parametri di SG rispetto al placebo, mentre nei pazienti con tumori con mutazioni di KRAS si è osservato un effetto inferiore in termini numerici; un effetto positivo sulla SLFP nel gruppo regorafenib è stato osservato indipendentemente dallo stato di mutazione di KRAS. Il rapporto dei rischi (IC 95%) per la sopravvivenza globale è stato di 0,653 (da 0,476 a 0,895) nei pazienti con tumori di tipo selvaggio KRAS e di 0,867 (da 0,670 a 1,123) nei pazienti con tumori con mutazioni di KRAS, senza segni di eterogeneità dell'effetto terapeutico (test di interazione non significativo). Il rapporto dei rischi (IC 95%) per la sopravvivenza libera da progressione è stato di 0,475 (0,362–0,623) nei pazienti con tumori di tipo selvaggio KRAS e di 0,525 (0,425–0,649) nei pazienti con tumori con mutazioni di KRAS.

L'efficacia clinica e la sicurezza del medicinale Stivar® sono state valutate in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase III (CONCUR) su 204 pazienti di razza mongoloide (> 90% dell'Asia orientale) con carcinoma colorettale metastatico precedentemente trattati e nei quali si era verificata una progressione della malattia dopo chemioterapia a base di fluoropirimidine. Solo il 59,5% dei pazienti inclusi nello studio CONCUR aveva precedentemente ricevuto terapia VEGF ed EGFR. Il punto finale primario di efficacia era la sopravvivenza globale (SG). L'aggiunta del medicinale Stivar® al TP ha portato a un significativo aumento della sopravvivenza dei pazienti rispetto alla combinazione placebo e TP, con un rapporto dei rischi di 0,550 (p = 0,000159 secondo il test log-rank stratificato), e una mediana della SG di 8,8 mesi e 6,3 mesi (IC 95% 0,395; 0,765).

L'indice di SLFP è risultato significativamente più alto nei pazienti trattati con il medicinale Stivar® e TP (rapporto dei rischi: 0,311, p < 0,000001), con una mediana della SLFP di 3,2 mesi con Stivar® e di 1,9 mesi con placebo. Il profilo di sicurezza di Stivar® più TP nello studio CONCUR è risultato sovrapponibile a quello osservato nello studio CORRECT.

Tumori stromali gastrointestinali

L'efficacia clinica e la sicurezza del medicinale Stivar® sono state valutate in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase III (GRID) su pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) precedentemente trattati con due inibitori della tirosina chinasi (imatinib e sunitinib).

L'analisi del punto finale primario di efficacia – sopravvivenza libera da progressione (SLFP) – è stata effettuata dopo la registrazione di 144 eventi di SLFP (valutazione principale mascherata). Sono state inoltre valutate le variabili secondarie, tra cui il tempo alla progressione (TTP) e la sopravvivenza globale (SG) (analisi intermedia).

In totale, 199 pazienti con GIST sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere regorafenib alla dose di 160 mg per via orale una volta al giorno e TP (N=133) oppure placebo e TP (N = 66) per 3 settimane, seguite da una pausa settimanale nel trattamento. La dose giornaliera media di regorafenib è stata di 140 mg.

Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità clinicamente inaccettabile. Ai pazienti che ricevevano placebo e nei quali si verificava una progressione della malattia, è stato offerto un trattamento aperto con regorafenib (opzione incrocio). I pazienti che assumevano regorafenib e nei quali si osservava una progressione della malattia, e per i quali (secondo raccomandazione degli investigatori) il trattamento con regorafenib presentava un beneficio clinico, potevano proseguire con il trattamento aperto con regorafenib.

Dei 199 pazienti randomizzati, con un'età media di 58 anni, il 64% erano uomini e il 68% appartenevano alla razza caucasica. Lo stato generale (SG) di tutti i pazienti all'inizio dello studio è stato valutato come 0 o 1 secondo la scala ECOG. La mediana del tempo trascorso dall'ultima progressione o recidiva alla randomizzazione è stata di 6 settimane.

L'uso di regorafenib in combinazione con TP ha significativamente aumentato l'indice di SLFP; rispetto al gruppo placebo e TP, il rapporto dei rischi è stato di 0,268 (IC 95% 0,185; 0,388), con una mediana della SLFP di 4,8 mesi e 0,9 mesi rispettivamente (p < 0,000001). Il rischio relativo di progressione della malattia o morte è diminuito di circa il 73,2% nei pazienti trattati con regorafenib rispetto ai pazienti del gruppo placebo (vedi tabella 2). L'aumento dell'indice di SLFP è stato costante, indipendentemente dall'età, sesso, regione geografica, cicli di trattamento precedenti e stato PS secondo ECOG.

Il TTP si è rivelato significativamente più lungo nei pazienti trattati con regorafenib e TP rispetto ai pazienti trattati con placebo e TP, con un rapporto dei rischi di 0,248 (IC 95% 0,170; 0,364) e una mediana del TTP di 5,4 mesi e 0,9 mesi rispettivamente (p < 0,000001) (vedi tabella 2).

Il rapporto dei rischi per la SG è stato di 0,772 (IC 95%, 0,423; 1,408; p = 0,199; la mediana della SG non è stata raggiunta in nessun gruppo); l'85% dei pazienti inizialmente randomizzati al gruppo placebo ha ricevuto trattamento con regorafenib dopo la progressione della malattia (vedi tabella 2).

Tabella 2. Risultati di efficacia ottenuti nello studio GRID

§ Terapia di supporto.

* Rapporto rischi < 1 a favore del medicinale Stivar®.

Inoltre, 56 pazienti del gruppo che riceveva placebo e TP hanno iniziato il trattamento con il medicinale Stivar® dopo la fase di incrocio nell’ambito della parte in aperto dello studio a causa del progresso della malattia, e 41 pazienti del gruppo che riceveva il trattamento con il medicinale Stivar® e TP hanno continuato la terapia con Stivar® dopo il progresso della malattia. La mediana della secondaria PFS (valutata dai ricercatori dello studio) è stata rispettivamente di 5,0 e 4,5 mesi.

Carcinoma epatocellulare (CEC)

L’efficacia clinica e la sicurezza del medicinale Stivar® sono state valutate in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase III (RESORCE), condotto su pazienti affetti da carcinoma epatocellulare precedentemente trattati con sorafenib.

Il punto primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). I punti secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tempo alla progressione (TTP), la frequenza di risposta obiettiva del tumore al trattamento e la frequenza di controllo della malattia.

In totale, 573 pazienti con CEC sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere regorafenib 160 mg per via orale una volta al giorno (N = 379) più terapia di supporto (TP) oppure placebo (N = 194) più TP, per 3 settimane seguite da una pausa di trattamento di 1 settimana. La dose giornaliera media di regorafenib è stata di 144 mg.

I pazienti potevano partecipare allo studio se presentavano progressione radiologica della malattia durante il trattamento con sorafenib e se la funzionalità epatica rientrava nella classe A secondo la classificazione di Child-Pugh. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che avevano temporaneamente interrotto il trattamento con sorafenib a causa di tossicità legata al farmaco o che avevano assunto una dose inferiore a 400 mg di sorafenib al giorno prima dell’interruzione del trattamento. La randomizzazione è stata effettuata entro 10 settimane dal termine del trattamento con sorafenib. I pazienti hanno continuato il trattamento con il medicinale Stivar® fino alla progressione clinica o radiologica della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. Tuttavia, i pazienti potevano continuare il trattamento con Stivar® anche dopo la progressione, a giudizio dell’investigatore.

Le caratteristiche demografiche e basali della malattia erano comparabili nei gruppi trattati con Stivar® e con placebo:

• età media – 63 anni;
• sesso maschile – 88 %;
• razza caucasica – 36 %, razza mongoloide – 41 %;
• stato generale del paziente oncologico secondo scala ECOG 0 – 66 % o stato generale del paziente oncologico secondo scala ECOG 1 – 34 %;
• classe A secondo classificazione di Child-Pugh – 98 %, classe B secondo classificazione di Child-Pugh – 2 %;
• eziologia, compresi epatite B (38 %), epatite C (21 %), steatoepatite non alcolica (NAFLD, 7 %);
• assenza di invasione vascolare macroscopica e diffusione extraepatica del tumore – 19 %;
• stadio B (secondo la classificazione clinica di Barcellona del carcinoma epatocellulare) – 13 %; stadio C (secondo la classificazione clinica di Barcellona del carcinoma epatocellulare) – 87 %;
• procedure di embolizzazione transarteriosa locoregionale o di emoinfusione – 61 %;
• radioterapia prima dell’inizio del trattamento con regorafenib – 15 %;
• durata media del trattamento con sorafenib – 7,8 mesi.

L’uso del medicinale Stivar® in aggiunta alla TP ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dei parametri di sopravvivenza rispetto al gruppo placebo più TP; il rapporto dei rischi è stato pari a 0,624 (IC 95% 0,498; 0,782), p = 0,000017 secondo il test log-rank stratificato, e la mediana dell’OS è stata di 10,6 mesi contro 7,8 mesi (vedi tabella 3).

Tabella 3. Risultati di efficacia ottenuti nello studio RESORCE

§ Terapia di supporto.

* Rapporto rischio-beneficio < 1 a favore del medicinale Stivar®.

** Basato sulla valutazione della risposta tumorale effettuata dal ricercatore secondo i criteri RECIST.

Frequenza di risposta (risposta completa o parziale), frequenza di controllo della malattia (risposta completa, risposta parziale e malattia stabile per almeno 6 settimane).

Uso pediatrico

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato al diritto di richiedere la presentazione dei risultati degli studi sull’uso del medicinale Stivar® nel trattamento dell’adenocarcinoma del colon-retto in tutte le sottopopolazioni pediatriche (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’Agenzia europea per i medicinal combustibili ha rinviato la presentazione dei risultati degli studi sull’uso del medicinale Stivar® in una o più sottopopolazioni pediatriche per il trattamento di tumori solidi maligni (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato la presentazione dei risultati degli studi sull’uso del medicinale Stivar® in una o più sottopopolazioni pediatriche per il trattamento del carcinoma epatocellulare (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Le concentrazioni plasmatiche massime di regorafenib raggiungono circa 2,5 mg/l circa 3–4 ore dopo la somministrazione orale di una dose singola di 160 mg sotto forma di 4 compresse da 40 mg ciascuna. Dopo dosi singole di 60 mg o 100 mg, la biodisponibilità relativa media delle compresse e della soluzione orale era rispettivamente del 69 % e dell’83 %.

Le concentrazioni di regorafenib e dei suoi principali metaboliti farmacologicamente attivi (M-2 e M-5) risultano più elevate quando il medicinale viene assunto dopo una colazione leggera (a basso contenuto di grassi), rispetto a una colazione ad alto contenuto di grassi o a digiuno. Rispetto all’assunzione a digiuno, l’esposizione al regorafenib aumenta del 48 % quando il medicinale viene assunto con una colazione ricca di grassi e del 36 % quando viene assunto con una colazione leggera. L’esposizione ai metaboliti M-2 (N-ossido) e M-5 (N-ossido e N-desmetil) aumenta quando il regorafenib viene assunto con una colazione povera di grassi, rispetto all’assunzione a digiuno, e diminuisce quando viene assunto con cibo grasso, rispetto all’assunzione a digiuno.

Distribuzione. I profili concentrazione-tempo del regorafenib e dei principali metaboliti circolanti mostrano picchi multipli durante gli intervalli di dosaggio di 24 ore, dovuti alla circolazione enteropatica. Il legame del regorafenib alle proteine plasmatiche umane in vitro è elevato (99,5 %). I metaboliti M-2 e M-5 mostrano un grado di legame alle proteine plasmatiche in vitro più elevato (rispettivamente 99,8 % e 99,95 %) rispetto al regorafenib. I metaboliti M-2 e M-5 sono deboli substrati della glicoproteina-P.

Il metabolita M-5 è un debole substrato della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Metabolismo. Il regorafenib viene principalmente metabolizzato nel fegato attraverso ossidazione mediata dal CYP3A4 e glucuronizzazione mediata dall’UGT1A9. Nel plasma umano sono stati identificati 2 metaboliti circolanti principali e 6 secondari.

I metaboliti circolanti principali del regorafenib nel plasma umano sono M-2 (N-ossido) e M-5 (N-ossido e N-desmetil), farmacologicamente attivi e presenti all’equilibrio nelle stesse concentrazioni del regorafenib. Il metabolita M-2 subisce ulteriore biotrasformazione attraverso metabolismo ossidativo mediato dal CYP3A4 e glucuronizzazione mediata dall’UGT1A9.

I metaboliti possono essere degradati o subire idrolisi nel tratto gastrointestinale per azione della flora microbica, consentendo il riassorbimento della sostanza attiva non coniugata e dei metaboliti (circolazione enteropatica).

Eliminazione. Dopo somministrazione orale, il tempo medio di emivita plasmatica del regorafenib e del suo metabolita M-2, in diversi studi, varia da 20 a 30 ore. Il tempo medio di emivita del metabolita M-5 è di circa 60 ore (da 40 a 100 ore).

Circa il 90 % della dose marcata isotopicamente viene recuperato entro 12 giorni dalla somministrazione, di cui circa il 71 % viene escreto con le feci (47 % come composto originale e 24 % come metaboliti) e circa il 19 % con le urine sotto forma di glucuronidi. All’equilibrio, l’escrezione urinaria di glucuronidi diminuisce a meno del 10 %. Il composto originale ritrovato nelle feci può derivare dalla degradazione dei glucuronidi nell’intestino o dalla trasformazione del metabolita M-2 (N-ossido) o da regorafenib non assorbito.

Nel tratto gastrointestinale, per azione della flora microbica, il metabolita M-5 può essere trasformato in M-4, consentendo il riassorbimento di M-4 (circolazione enteropatica). Il metabolita M-5 viene infine eliminato con le feci tramite M-4 sotto forma di M-6 (acido carbossilico).

Linearità/non linearità. L’esposizione sistemica al regorafenib all’equilibrio aumenta in modo proporzionale alla dose per dosi fino a 60 mg e meno che proporzionalmente per dosi superiori a 60 mg.

La cumulazione del regorafenib all’equilibrio determina un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco di circa due volte, coerente con il tempo di emivita e la frequenza di somministrazione. All’equilibrio, la concentrazione plasmatica media massima del regorafenib raggiunge circa 3,9 mg/l (8,1 micromoli) dopo somministrazione orale di 160 mg di regorafenib, e il rapporto tra concentrazione massima e minima nel plasma è inferiore a 2.

Entrambi i metaboliti, M-2 e M-5, mostrano un andamento di cumulazione non lineare, probabilmente dovuto alla ricircolazione enteropatica o alla saturazione del percorso UGT1A9. Nonostante le concentrazioni plasmatiche di M-2 e M-5 dopo una dose singola di regorafenib siano significativamente inferiori rispetto a quelle del composto originale, all’equilibrio le concentrazioni plasmatiche di M-2 e M-5 sono analoghe a quelle del regorafenib.

Insufficienza epatica. L’esposizione al regorafenib e ai suoi metaboliti M-2 e M-5 è simile nei pazienti con lieve compromissione della funzione epatica (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) e nei pazienti con funzione epatica conservata. Dati separati nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) hanno mostrato un’esposizione simile rispetto ai pazienti con funzione epatica normale che hanno ricevuto una dose singola di regorafenib da 100 mg. L’uso del regorafenib nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato studiato. Il regorafenib viene principalmente eliminato attraverso il fegato e l’esposizione può aumentare nei pazienti con insufficienza epatica.

Insufficienza renale. I dati clinici disponibili e i dati di modellizzazione farmacocinetica basati su parametri fisiologici hanno mostrato un’esposizione all’equilibrio simile del regorafenib e dei suoi metaboliti M-2 e M-5 nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Nei pazienti con insufficienza renale grave, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l’esposizione al regorafenib è risultata simile, mentre l’esposizione a M-2 e M-5 era aumentata del 30 % all’equilibrio, un incremento non considerato clinicamente rilevante.

La farmacocinetica del regorafenib non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale terminale. Tuttavia, i dati di modellizzazione farmacocinetica basati su parametri fisiologici non prevedono variazioni rilevanti dell’esposizione in tali pazienti.

Pazienti anziani. Nell’intervallo di età studiato (29–85 anni) non è stato osservato alcun effetto dell’età sulla farmacocinetica del regorafenib.

Sesso. Il sesso non influenza la farmacocinetica del regorafenib.

Differenze etniche. L’esposizione al regorafenib nei soggetti di razza mongoloide (cinesi, giapponesi, coreani) e nei soggetti di razza caucasica non differisce.

Elettrofisiologia cardiaca/prolungamento dell’intervallo QT. In uno studio specifico sull’intervallo QT condotto su uomini e donne affetti da cancro, non sono state osservate evidenze di prolungamento del QTc dopo somministrazione di 160 mg di regorafenib all’equilibrio.

Valutazione del rischio ecologico.

Gli studi sul rischio per l’ambiente hanno mostrato che il regorafenib ha potenziale di persistenza, bioaccumulo e tossicità per l’ambiente e può rappresentare un rischio per le acque superficiali e i sedimenti (vedere la sezione «Misure precauzionali particolari»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Stivar® è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:

• carcinoma colorettale metastatico (CRC) precedentemente trattato o non idoneo a un trattamento comprendente fluoropirimidine, terapia anti-VEGF e anti-EGFR;
• tumori stromali gastrointestinali (GIST) inoperabili o metastatici in progressione durante il trattamento con imatinib e sunitinib o in caso di intolleranza a tali terapie;
• carcinoma epatocellulare (HCC) precedentemente trattato con sorafenib.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Misure di sicurezza speciali.

Questo medicinale può rappresentare un pericolo per l'ambiente. I medicinali non utilizzati o i loro residui devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori CYP3A4 e UGT1A9 / Induttori CYP3A4

Dati in vitro indicano che regorafenib è metabolizzato dal citocromo CYP3A4 e dall'UDP-glucuronosiltransferasi UGT1A9.

L'assunzione concomitante di ketoconazolo (400 mg per 18 giorni), un potente inibitore di CYP3A4, con una dose singola di regorafenib (160 mg al giorno 5) ha determinato un aumento dell'esposizione media (AUC) di regorafenib di circa il 33% e una riduzione dell'esposizione media dei metaboliti attivi M-2 (N-ossido) e M-5 (N-ossido e N-desmetile) di quasi il 90%. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (claritromicina, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina e voriconazolo), poiché il loro effetto sulle concentrazioni plasmatiche di equilibrio di regorafenib e dei suoi metaboliti non è stato studiato.

Durante il trattamento con regorafenib, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di potenti inibitori di UGT1A9 (acido mefenamico, diflunisal e acido niflumico), poiché il loro effetto sulle concentrazioni plasmatiche di equilibrio di regorafenib e dei suoi metaboliti non è stato studiato.

L'assunzione di rifampicina (600 mg per 9 giorni), un potente induttore di CYP3A4, con una dose singola di regorafenib (160 mg al giorno 7) ha determinato una riduzione dell'AUC di regorafenib di circa il 50%, un aumento dell'esposizione media del metabolita attivo M-5 da 3 a 4 volte, senza variazioni nell'esposizione del metabolita attivo M-2. Altri potenti induttori di CYP3A4 (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e preparati a base di erba di San Giovanni) possono anch'essi aumentare il metabolismo di regorafenib. Si deve evitare l'uso concomitante di potenti induttori di CYP3A4 oppure si deve considerare l'uso di farmaci concomitanti alternativi con potenziale minimo o nullo di induzione di CYP3A4.

Substrati di UGT1A1 e UGT1A9

Dati in vitro indicano che regorafenib e il suo metabolita attivo M-2 inibiscono la glucuronidazione mediata da UGT1A1 e UGT1A9, mentre M-9 inibisce solo UGT1A1 alle concentrazioni ottenute in vivo in condizioni di equilibrio. L'assunzione di regorafenib con un intervallo di 5 giorni prima della somministrazione di irinotecan ha determinato un aumento dell'AUC di circa il 44% per SN-38, substrato di UGT1A1 e metabolita attivo dell'irinotecan. È stato inoltre osservato un aumento dell'AUC dell'irinotecan di circa il 28%. Ciò indica che l'uso concomitante di regorafenib può aumentare l'esposizione sistemica ai substrati di UGT1A1 e UGT1A9.

Substrati di BCRP e glicoproteina-P

L'assunzione di regorafenib (160 mg per 14 giorni) prima della somministrazione di una dose singola di rosuvastatina (5 mg), substrato di BCRP, ha determinato un aumento dell'esposizione (AUC) della rosuvastatina di 3,8 volte e della concentrazione massima (Cmax) di 4,6 volte. Ciò indica che l'uso concomitante di regorafenib può aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci concomitanti substrati di BCRP (ad esempio metotrexato, fluvastatina, atorvastatina). Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di aumento dell'esposizione ai substrati di BCRP.

Dati clinici indicano l'assenza di effetto di regorafenib sulla farmacocinetica della digossina; pertanto, può essere utilizzato in concomitanza con substrati della glicoproteina-P come la digossina senza aspettarsi interazioni clinicamente significative.

Inibitori e induttori della glicoproteina-P e BCRP

Studi in vitro indicano che i metaboliti attivi M-2 e M-5 sono substrati della glicoproteina-P e di BCRP. Inibitori e induttori di BCRP e glicoproteina-P possono alterare l'esposizione a M-2 e M-5. La rilevanza clinica di questi dati è sconosciuta (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Substrati selettivi del citocromo

Dati in vitro indicano che regorafenib è un inibitore competitivo dei citocromi CYP2C8 (costante di inibizione enzimatica Ki 0,6 µmol), CYP2C9 (Ki 4,7 µmol) e CYP2B6 (Ki 5,2 µmol) alle concentrazioni raggiunte in vivo in condizioni di equilibrio (concentrazione plasmatica massima – 8,1 µmol). L'attività inibitoria in vitro nei confronti di CYP3A4 (Ki 11,1 µmol) e CYP2C19 (Ki 16,4 µmol) è risultata meno pronunciata.

È stato condotto uno studio clinico con substrati marcatore per valutare l'effetto dell'assunzione di regorafenib alla dose di 160 mg per 14 giorni sulla farmacocinetica dei substrati marcatore CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C9 (S-varfarina), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (midazolam).

I dati farmacocinetici indicano che regorafenib può essere utilizzato in concomitanza con substrati di CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C19 senza aspettarsi interazioni farmacologiche clinicamente significative (vedere anche sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Antibiotici

Il profilo concentrazione-tempo indica che regorafenib e i suoi metaboliti possono partecipare alla circolazione enteroepatica (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). L'assunzione concomitante di neomicina, un antibiotico scarsamente assorbito utilizzato per l'eradicazione della flora gastrointestinale (che può alterare la circolazione enteroepatica di regorafenib), non ha influenzato l'esposizione a regorafenib, ma è stato osservato una riduzione di circa l'80% dell'esposizione ai metaboliti attivi M-2 e M-5, che hanno mostrato attività farmacologica comparabile in vitro e in vivo.

La rilevanza clinica di questa interazione con neomicina è sconosciuta, ma potrebbe portare a una riduzione dell'efficacia di regorafenib. Le interazioni farmacocinetiche con altri antibiotici non sono state studiate.

Sequestranti degli acidi biliari

Regorafenib, M-2 e M-5 sono probabilmente coinvolti nella circolazione enteroepatica (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). I sequestranti degli acidi biliari, come colestiramina e colestagel, possono interagire con regorafenib formando complessi insolubili in grado di influenzare l'assorbimento (o la riassorbimento), con conseguente possibile riduzione dell'esposizione. La rilevanza clinica di queste potenziali interazioni è sconosciuta, ma potrebbe portare a una riduzione dell'efficacia di regorafenib.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetto sul sistema epatobiliare

Nei pazienti trattati con Stivar®, si sono frequentemente osservate alterazioni dei parametri di funzionalità epatica (alanina aminotransaminasi (ALT), aspartato aminotransaminasi (AST) e bilirubina). In alcuni pazienti si sono verificate gravi alterazioni dei test di funzionalità epatica (grado 3-4) e disfunzioni epatiche con manifestazioni cliniche (inclusa insufficienza epatica e esiti letali) (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Negli studi clinici è stata osservata una maggiore frequenza di alterazioni gravi dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica e di disfunzione epatica nei pazienti di razza mongoloide (in particolare nei giapponesi) trattati con Stivar®, rispetto ai pazienti di razza caucasica (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Prima di iniziare il trattamento con Stivar® è necessario controllare i parametri di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) e monitorarli almeno una volta ogni due settimane durante i primi due mesi di trattamento. Successivamente, questi parametri devono essere controllati almeno una volta al mese e ogni volta che siano presenti indicazioni cliniche.

Regorafenib è un inibitore dell’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti con sindrome di Gilbert può svilupparsi una lieve iperbilirubinemia indiretta (non coniugata).

Se nei pazienti si osservano peggioramenti dei test di funzionalità epatica (ad esempio colestasi post-epatite o progressione della malattia), considerati correlati al trattamento con Stivar® (cioè quando altre cause di tale peggioramento non sono evidenti), è necessario seguire le raccomandazioni relative alla modifica della dose e al monitoraggio riportate nella tabella 4 (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Regorafenib viene eliminato principalmente attraverso il fegato.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri di sicurezza generale (vedere anche le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Proprietà farmacologiche»). L’uso di Stivar® non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh), poiché l’uso di Stivar® in questa categoria di pazienti non è stato studiato e potrebbe verificarsi un aumento dell’esposizione.

Infezioni

Stivar® ha determinato un aumento della frequenza di infezioni, alcune delle quali si sono rivelate letali (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento di un’infezione, è opportuno sospendere temporaneamente il trattamento con Stivar®.

Emorragie

Stivar® ha determinato un aumento della frequenza di emorragie, alcune delle quali si sono rivelate letali (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con tendenza all’emorragia e in quelli in trattamento con anticoagulanti (ad esempio warfarin e fenprocumone) o altri medicinali concomitanti che aumentano il rischio di emorragia, è necessario monitorare i parametri ematici e della coagulazione. Prima di iniziare il trattamento con Stivar®, nei pazienti con cirrosi epatica va effettuato lo screening e il trattamento appropriato della varicosità esofagea secondo le linee guida standard. In caso di emorragia grave che richieda un intervento medico immediato, è opportuno sospendere temporaneamente il trattamento con Stivar®.

Perforazione del tratto gastrointestinale o fistole

Nei pazienti trattati con Stivar® sono state osservate perforazioni del tratto gastrointestinale (inclusi esiti letali) e fistole (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Tali eventi sono noti come complicanze comuni delle neoplasie maligne intraddominali. Si raccomanda di interrompere definitivamente il trattamento con Stivar® nei pazienti con perforazione del tratto gastrointestinale o fistole.

Ischemia e infarto miocardico

Stivar® ha determinato un aumento della frequenza di ischemia e infarto miocardico (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con angina instabile, angina recentemente insorta (entro 3 mesi dall’inizio del trattamento con Stivar®), infarto miocardico recente (entro 6 mesi dall’inizio del trattamento con Stivar®) e pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II o superiore secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA).

Nei pazienti con anamnesi di malattia coronarica è necessario monitorare attentamente i segni clinici di ischemia miocardica. In caso di ischemia e/o infarto miocardico, si raccomanda di sospendere il trattamento con Stivar® fino alla normalizzazione delle condizioni del paziente. La decisione di riprendere il trattamento con Stivar® deve essere presa attentamente valutando il rapporto rischio/beneficio per ogni singolo paziente. In assenza di miglioramento clinico, Stivar® deve essere definitivamente interrotto.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati segnalati casi di PRES in relazione al trattamento con Stivar® (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi della PRES includono convulsioni, cefalea, alterazioni dello stato mentale, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione arteriosa. La diagnosi di PRES deve essere confermata con esami di imaging cerebrale. Nei pazienti con PRES si raccomanda di interrompere il trattamento con Stivar® e di controllare l’ipertensione arteriosa e fornire terapia di supporto per gli altri sintomi.

Ipertensione arteriosa

L’uso di Stivar® ha determinato un aumento della frequenza di ipertensione arteriosa (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Prima di iniziare il trattamento con Stivar® è necessario controllare la pressione arteriosa. Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa e trattare l’ipertensione in base alle linee guida standard per la gestione dei pazienti con questa patologia. In caso di ipertensione arteriosa grave o persistente nonostante le misure terapeutiche appropriate, il medico deve decidere se interrompere il trattamento o ridurre la dose (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»). In caso di crisi ipertensiva, il trattamento con Stivar® deve essere interrotto.

Aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica

L’uso di inibitori del VEGF, con o senza ipertensione, può favorire la formazione di aneurismi aortici e/o dissecazione della parete aortica. Prima di iniziare il trattamento con Stivar®, questo rischio deve essere attentamente valutato nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione arteriosa preesistente o aneurisma in anamnesi.

Microangiopatia trombotica

La microangiopatia trombotica, inclusa la purpura trombotica trombocitopenica, è stata associata all’uso di regorafenib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La diagnosi di microangiopatia trombotica deve essere considerata nei pazienti con anemia emolitica, trombocitopenia, affaticamento, alterazioni neurologiche variabili, insufficienza renale e febbre. Il trattamento con regorafenib deve essere interrotto nei pazienti in cui si sviluppa microangiopatia trombotica e che necessitano di trattamento immediato. Dopo l’interruzione del trattamento si è osservata una riduzione degli effetti della microangiopatia trombotica.

Complicazioni nella guarigione delle ferite

Poiché i farmaci con proprietà antiangiogeniche possono inibire o alterare il processo di guarigione delle ferite, nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con Stivar®. La decisione di riprendere il trattamento con Stivar® dopo un intervento chirurgico maggiore deve essere presa in base alla valutazione clinica del processo di guarigione della ferita.

Tossicità cutanea

Tra gli effetti indesiderati cutanei più comuni osservati con l’uso di Stivar® vi sono il sindrome mano-piede (HFS), o eritrodisestesia palmare-plantare (PPE), e l’eruzione cutanea (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici si è osservata una maggiore frequenza di HFS/PPE nei pazienti di razza mongoloide (in particolare nei giapponesi) trattati con Stivar®, rispetto ai pazienti di razza caucasica (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Le misure preventive per l’HFS includono il controllo delle vesciche e l’uso di solette negli scarponi e guanti per ridurre la pressione su piante dei piedi e palme delle mani. Il trattamento dell’HFS può includere l’uso di creme cheratolitiche (ad esempio applicazione di una piccola quantità di crema a base di urea, acido salicilico o alfa-idrossiacidi solo sulle aree interessate) e creme emollienti (applicazione abbondante) per alleviare i sintomi. Può essere opportuno ridurre la dose e/o sospendere temporaneamente il trattamento con Stivar®, e in caso di tossicità grave o persistente, interrompere definitivamente Stivar® (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Alterazioni dei parametri biochimici di laboratorio e del metabolismo

L’uso di Stivar® è stato associato a un aumento della frequenza di alterazioni dell’equilibrio elettrolitico del sangue (inclusa ipofosfatemìa, ipocalcemia, iponatriemia e ipokaliemia) e alterazioni metaboliche (incluso aumento dei livelli di ormone tireotropo (TSH), lipasi e amilasi). Generalmente, queste alterazioni sono lievi o moderate, non associate a manifestazioni cliniche e non richiedono l’interruzione del trattamento o la riduzione della dose. Durante il trattamento con Stivar® si raccomanda di monitorare i parametri biochimici e metabolici e, se necessario, di effettuare una terapia sostitutiva adeguata secondo le linee guida standard per la gestione dei pazienti con queste patologie. In caso di alterazioni persistenti o ricorrenti, si deve considerare la necessità di sospendere temporaneamente il trattamento, ridurre la dose o interrompere definitivamente Stivar® (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Dati importanti su alcuni componenti del medicinale

Il medicinale contiene 56,06 mg di sodio nella dose giornaliera di 160 mg, pari al 3% della dose giornaliera massima di sodio di 2 g raccomandata dall’OMS per l’adulto. Ogni dose giornaliera di 160 mg contiene 1,68 mg di lecitina (derivata dalla soia).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Le donne in età fertile devono essere informate che regorafenib può avere effetti dannosi sul feto. Donne in età fertile e uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 8 settimane dopo la fine del trattamento.

Gravidanza. Non ci sono dati sull’uso di Stivar® in donne in gravidanza. Se somministrato a una donna in gravidanza, regorafenib può avere effetti dannosi sul feto. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Stivar® non deve essere usato durante la gravidanza, tranne che in caso di stretta necessità dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio per la madre e il feto.

Allattamento. Non è noto se regorafenib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. È stato dimostrato che regorafenib e i suoi metaboliti sono escreti nel latte degli animali. Non può essere escluso il rischio per il neonato allattato. Regorafenib può alterare la crescita e lo sviluppo del neonato (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Durante il trattamento con Stivar® è necessario interrompere l’allattamento.

Fertilità. Non ci sono dati sull’effetto di Stivar® sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali indicano che regorafenib può avere effetti negativi sulla fertilità di uomini e donne (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sulla capacità di Stivar® di influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Se durante il trattamento con Stivar® il paziente manifesta sintomi che alterano la concentrazione o la velocità di reazione, si raccomanda di evitare la guida di veicoli o l’uso di macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

Modalità e posologia.

Il trattamento deve essere iniziato e condotto da medici esperti nell'uso di terapie antineoplastiche.

Posologia

La dose raccomandata è di 160 mg di regorafenib (4 compresse da 40 mg), somministrati una volta al giorno per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa terapeutica di 1 settimana. Questo ciclo di 4 settimane costituisce un ciclo di trattamento.

In caso di dose dimenticata, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Il paziente non deve assumere una dose doppia nello stesso giorno per compensare la dose dimenticata. In caso di vomito dopo l’assunzione di regorafenib, il paziente non deve assumere ulteriori compresse. Si raccomanda di continuare il trattamento finché persiste un beneficio clinico o fino a quando non insorgano tossicità clinicamente inaccettabili (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

I pazienti con stato di performance status (PS) pari a 2 o superiore sono stati esclusi dagli studi clinici. I dati disponibili sui pazienti con PS ≥2 sono limitati.

Adattamento del dosaggio

In base alla tollerabilità individuale, potrebbe essere necessario un'interruzione temporanea della terapia e/o una riduzione della dose. Le modifiche della dose devono essere effettuate gradualmente, riducendola di 40 mg (1 compressa).

La dose giornaliera minima raccomandata è di 80 mg. La dose giornaliera massima è di 160 mg.

Le modifiche posologiche raccomandate e le misure da adottare in caso di sviluppo di ESR/ESD sono riportate nella Tabella 4.

Tabella 4. Modifiche posologiche raccomandate e misure da adottare in caso di ESR

Le misure raccomandate e la procedura per la modifica della dose in caso di peggioramento degli indici dei test di funzionalità epatica, ritenuti correlati alla terapia con il medicinale Stivar®, sono riportate nella tabella 5 (vedere anche la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Tabella 5. Misure raccomandate e modifiche della dose in caso di deviazione dai valori normali degli indici dei test di funzionalità epatica correlati al trattamento

Pazienti con compromissione epatica

Regorafenib viene eliminato principalmente attraverso il fegato.

Negli studi clinici non sono state osservate differenze significative nell'esposizione, nella sicurezza o nell'efficacia del farmaco tra pazienti con compromissione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) e pazienti con funzionalità epatica normale. I pazienti con compromissione epatica lieve non richiedono aggiustamenti della dose. A causa della limitatezza dei dati nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classific游戏副本

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del medicinale Stivar® si basa sui dati provenienti da oltre 4800 pazienti trattati durante studi clinici, inclusi dati di studi di fase III controllati con placebo che hanno coinvolto 636 pazienti con carcinoma colorettale metastatico (CCR), 132 pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) e 374 pazienti con carcinoma epatocellulare.

Il profilo di sicurezza di regorafenib in questi studi è risultato confrontabile con i risultati di sicurezza dello studio di fase III che ha coinvolto 2872 pazienti con carcinoma colorettale metastatico, in cui la malattia era progredita dopo terapia standard.

Le reazioni avverse più gravi nei pazienti che hanno assunto il medicinale Stivar® sono gravi alterazioni epatiche, emorragie, perforazioni del tratto gastrointestinale e infezioni.

Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente (≥ 30%) nei pazienti che assumevano il medicinale Stivar® sono dolore, DSA (disturbi della pelle), astenia/stanchezza, diarrea, riduzione dell'appetito/quantità di cibo assunta dal paziente, ipertensione arteriosa e infezioni.

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici nei pazienti trattati con il medicinale Stivar® sono riportate nella Tabella 6. Sono state classificate per sistemi e organi. Per descrivere una specifica reazione e le condizioni correlate è stato utilizzato il termine MedDRA più appropriato.

Le reazioni avverse al medicinale sono raggruppate in base alla frequenza di insorgenza. Le categorie sono: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100 a <1/10); non frequenti (≥1/1000 a <1/100); rare (≥1/10000 a <1/1000) e frequenza non nota (non può essere stabilita dai dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 6. Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici nei pazienti trattati con il medicinale Stivar®

*Sono stati segnalati casi fatali.

** Secondo la definizione MedDRA − sindrome eritrodisestesica palmare e plantare.

*** I tipi di dolore più comuni (≥ 10 %) sono dolore addominale e dolore alla schiena.

#Secondo i criteri di danno epatico da farmaco del gruppo di lavoro esperto internazionale.

Descrizione di singole reazioni avverse

Gravi danni epatici da farmaco si sono verificati entro i primi 2 mesi di trattamento ed erano caratterizzati da lesioni epatocellulari e aumento dei livelli delle transaminasi superiori a 20 volte il limite superiore della norma, seguiti da un incremento dei livelli di bilirubina. Negli studi clinici, una maggiore incidenza di gravi danni epatici da farmaco con esito fatale è stata osservata nei pazienti di razza mongoloide (~1,5 %), che ricevevano il trattamento con Stivar® rispetto ai pazienti di altre razze (< 0,1 %).

Negli studi di fase III controllati con placebo, la frequenza complessiva di emorragie/episodi emorragici è stata del 18,2 % nei pazienti trattati con Stivar® e del 9,5 % nei pazienti trattati con placebo. La maggior parte degli episodi emorragici osservati nei pazienti trattati con Stivar® erano di gravità lieve o moderata (grado 1 e 2: 15,2 %); le emorragie più comuni erano epistassi (6,1 %). I casi fatali nei pazienti trattati con Stivar® sono stati rari (0,7 %) e sono stati associati a disturbi cerebrali, del sistema respiratorio, del tratto gastrointestinale e del sistema genito-urinario.

Negli studi di fase III controllati con placebo, le infezioni sono state più frequenti nei pazienti trattati con Stivar® rispetto ai pazienti trattati con placebo (tutti i gradi: 31,6 % vs 17,2 %). Nella maggior parte dei casi, le infezioni nei pazienti trattati con Stivar® erano di gravità lieve o moderata (grado 1 e 2: 23,0 %) e includevano infezioni del tratto urinario (5,7 %), nasofaringite (4,0 %), infezioni fungine mucocutanee e infezioni fungine sistemiche (3,3 %) e polmonite (2,6 %). I casi fatali correlati a infezioni sono stati più frequenti nel gruppo trattato con Stivar® (1,0 %) rispetto al gruppo placebo (0,3 %) ed erano prevalentemente di tipo respiratorio.

Negli studi di fase III controllati con placebo, la frequenza complessiva di sviluppo della sindrome palmare e plantare è stata più elevata nei pazienti trattati con Stivar® rispetto ai pazienti del gruppo placebo (tutti i gradi: 51,4 % vs 6,5 % in CCR, 66,7 % vs 15,2 % in GIST e 51,6 % vs 7,3 % in RCC). La maggior parte dei casi di sindrome palmare e plantare nei pazienti trattati con Stivar® si è manifestata durante il primo ciclo di trattamento ed era di gravità lieve o moderata (grado 1 e 2: 34,3 % in CCR, 44,7 % in GIST e 39,3 % in RCC). La sindrome palmare e plantare di grado 3 si è verificata con una frequenza del 17,1 % (CCR), 22,0 % (GIST) e 12,3 % (RCC). La frequenza complessiva di sviluppo della sindrome palmare e plantare (78,4 % in CCR, 88,2 % in GIST e 61,7 % in RCC) con Stivar® è risultata più elevata nei pazienti di razza mongoloide rispetto ai pazienti di altre razze. La frequenza di sindrome palmare e plantare di grado 3 nei pazienti di razza mongoloide è stata del 20,5 % in CCR, 23,5 % in GIST e 13,5 % in RCC (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Negli studi di fase III controllati con placebo, la frequenza complessiva di ipertensione arteriosa è risultata più elevata nei pazienti trattati con Stivar® rispetto ai pazienti trattati con placebo (29,6 % vs 7,5 % in CCR, 60,6 % vs 25,8 % in GIST e 31,0 % vs 6,2 % in RCC). La maggior parte dei casi di ipertensione arteriosa nei pazienti trattati con Stivar® si è verificata durante il primo ciclo di trattamento ed era di gravità lieve o moderata (grado 1 e 2: 20,9 % in CCR, 31,8 % in GIST e 15,8 % in RCC). L’ipertensione arteriosa di grado 3 si è verificata con una frequenza del 8,7 % in CCR, 28,0 % in GIST e 15,2 % in RCC. Durante lo studio condotto su pazienti con GIST, è stato segnalato 1 caso di ipertensione arteriosa di grado 4.

Negli studi di fase III controllati con placebo, la frequenza complessiva di proteinuria indotta dal trattamento è stata del 9,1 % nei pazienti trattati con Stivar® e dell’1,9 % nei pazienti del gruppo placebo. Tra tutti i casi osservati di proteinuria, nei pazienti del gruppo trattato con Stivar® nel 35,6 % dei casi i valori non sono tornati alla normalità, mentre nel gruppo placebo ciò si è verificato nel 54,5 % dei casi.

Nei dati complessivi degli studi clinici, i disturbi cardiaci (qualsiasi grado di gravità) si sono verificati più frequentemente (13,7 % vs 6,5 %) nei pazienti di età ≥ 75 anni (N = 410) rispetto ai pazienti di età inferiore ai 75 anni (N = 4108).

Alterazioni dei parametri di laboratorio

Le alterazioni dei parametri di laboratorio osservate durante il trattamento negli studi di fase III controllati con placebo sono riportate nelle tabelle 7 e 7a (vedi anche la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Tabella 7. Alterazioni dei parametri di laboratorio osservate durante il trattamento negli studi di fase III controllati con placebo in pazienti con CCR metastatico (CORRECT), GIST (GRID) e RCC (RESORCE)

a Criteri terminologici comuni per gli effetti avversi (CTCAE), Versione 3.0.

b Criteri terminologici comuni per gli effetti avversi (CTCAE), Versione 4.0.

* Rapporto normalizzato internazionale.

PT – Terapia di supporto.

Nei pazienti trattati con il medicinale Stivar®, nello studio di Fase III CORRECT, prevalentemente con pazienti di razza caucasica (≈ 80 %), è stata osservata una maggiore frequenza di aumento dei livelli degli enzimi epatici rispetto ai pazienti di razza mongoloide (> 90%) nello studio di Fase III CONCUR.

Tabella 7a. Deviazioni dai valori normali dei parametri di laboratorio osservate durante il trattamento nello studio di Fase III controllato con placebo in pazienti di razza mongoloide con CCR metastatico (CORRECT)

§ Terapia di supporto.

* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 4.0.

Durante uno studio in fase III controllato con placebo, il dosaggio dell'ormone tireotropo (TSH) ha mostrato un superamento del limite superiore della norma in tale parametro nel 34,6% dei pazienti che assumevano il medicinale Stivar® e nel 17,2% dei pazienti che assumevano placebo. Nel 6,5% dei pazienti che assumevano il medicinale Stivar® e nell'1,3% dei pazienti del gruppo placebo, il valore di TSH superava il limite superiore della norma di oltre quattro volte. Concentrazioni di triiodotironina libera (T3 libero) al di sotto del limite inferiore della norma sono state osservate nel 29,2% dei pazienti trattati con il medicinale Stivar® e nel 20,4% dei pazienti del gruppo placebo. Nell'8,1% dei pazienti del gruppo che assumeva il medicinale Stivar® e nel 5,6% dei pazienti del gruppo placebo, le concentrazioni di tiroxina libera (T4 libero) erano al di sotto del limite inferiore della norma. Nel complesso, pressappoco nel 4,6% dei pazienti trattati con il medicinale Stivar®, si è sviluppato ipotiroidismo che ha richiesto una terapia sostitutiva ormonale.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 3 anni.

Utilizzare le compresse entro 7 settimane dall'apertura per la prima volta del flacone.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell'imballaggio originale.

Dopo la prima apertura, mantenere il flacone ben chiuso.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull'imballaggio.

Confezione.

28 compresse in un flacone, 3 flaconi in un imballaggio di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer AG.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germania.