ОКРЕВУС

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОКРЕВУС® (OCREVUS®)

Состав:

действующее вещество: окрелизумаб;

1 флакон содержит 920 мг окрелизумаба в 23 мл раствора;

вспомогательные вещества: рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20); α,α-трегалозы дигидрат; кислота уксусная ледяная; L-метионин; полисорбат 20; натрия ацетат, тригидрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую жидкость от бесцветной до слегка коричневой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Моноклональные антитела.

Код АТХ L04А G08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Окрелизумаб — это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, действие которого направлено против B-клеток, экспрессирующих CD20.

CD20 — это поверхностный антиген, экспрессируемый на пре-B-клетках, зрелых B-клетках и B-клетках памяти. CD20 не экспрессируется на лимфоидных стволовых и плазматических клетках.

Точный механизм, посредством которого окрелизумаб оказывает терапевтическое действие при рассеянном склерозе (РС), неизвестен, однако предполагается, что он включает иммуномодуляцию за счёт снижения количества и функции CD20-экспрессирующих B-клеток. После связывания с поверхностью CD20-экспрессирующих B-клеток окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза (ADCP), антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC), комплементзависимой цитотоксичности (CDC) и апоптоза. Способность B-клеток к восстановлению и сохраняющийся гуморальный иммунитет остаются. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врождённый иммунитет и общее количество Т-клеток.

Подкожная форма окрелизумаба содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH20) — фермент, используемый для увеличения рассеивания и всасывания активных веществ, входящих в состав препарата, при подкожном введении.

Фармакодинамическое действие

Лечение окрелизумабом приводит к быстрому истощению пула CD19+ B-клеток в крови уже через 14 дней после начала лечения (первая временная точка оценки), что является ожидаемым фармакологическим эффектом. Этот эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения внутривенной формой окрелизумаба. Для подсчёта количества B-клеток используют именно CD19, поскольку Окревус® препятствует распознаванию CD20 при проведении анализа.

Исследования фазы III показали, что в промежутках между введениями препарата Окревус® восстановление пула B-клеток (до исходного уровня или выше нижней границы нормы (НГН)) хотя бы в одной временной точке наблюдалось менее чем у 5 % пациентов. Степень и продолжительность истощения пула B-клеток в исследованиях при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе (ППРС) и рецидивирующих формах рассеянного склероза (РРС) были схожими.

По результатам самого длительного периода наблюдения с момента последней внутривенной инфузии препарата Окревус® (исследование фазы II WA21493, n = 51) медиана периода восстановления пула B-клеток (возврат к НГН или к исходному значению, если оно ниже НГН) составила 72 недели (27–175 недель). У 90 % пациентов пул B-клеток восстановился до значений НГН или исходного уровня приблизительно через два с половиной года после последней внутривенной инфузии препарата.

Клиническая эффективность и безопасность

Подкожная форма

Исследование OCARINA II

CN42097 — это многоцентровое рандомизированное открытое исследование с параллельными группами, проводившееся с целью оценки фармакокинетики, фармакодинамики, безопасности, иммуногенности, рентгенологических и клинических эффектов окрелизумаба при его подкожном введении по сравнению с соответствующими показателями при внутривенном введении окрелизумаба пациентам с РРС или ППРС. Целью исследования OCARINA II было продемонстрировать не худшую эффективность лечения подкожной формой окрелизумаба по сравнению с его внутривенной формой на основании первичной фармакокинетической (ФК) конечной точки — площади под кривой «концентрация-время» (AUC) до 12-й недели после инъекции/инфузии (AUCw1-12).

В общей сложности 236 пациентов с РРС или ППРС (213 пациентов с РРС, 23 пациента с ППРС) были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы подкожного или внутривенного введения. В течение контролируемого периода (с дня 0 до 24-й недели) пациенты получали либо однократную подкожную инъекцию в дозе 920 мг в день 1 исследования, либо две внутривенные инфузии в дозе 300 мг в дни 1 и 14 исследования. После завершения контролируемого периода все пациенты имели возможность получать дальнейшие подкожные инъекции окрелизумаба в дозе 920 мг на 24-й и 48-й неделях (дозы 2 и 3 соответственно). Пациенты не включались в исследование, если ранее получали лечение анти-CD20 антителами в течение последних 24 месяцев, включая окрелизумаб.

Пациенты были в возрасте 18–65 лет с оценкой по шкале EDSS от 0 до 6,5 на момент скрининга. Демографические показатели были схожими, а исходные характеристики хорошо сбалансированы в обеих группах лечения. Средний возраст участников составлял 39,9 года в группе, получавшей подкожную форму окрелизумаба, и 40,0 года в группе, получавшей внутривенную форму окрелизумаба. В группе подкожной формы 34,7 % пациентов были мужского пола, а в группе внутривенной формы — 40,7 %. Средняя/медианная продолжительность с момента установления диагноза РС составляла 5,70/3,10 года в группе подкожной формы и 4,78/2,35 года в группе внутривенной формы.

Не меньшая эффективность окрелизумаба после подкожного введения в дозе 920 мг по сравнению с внутривенным введением в дозе 600 мг была продемонстрирована на основании первичной ФК конечной точки — AUC до 12-й недели (AUCw1-12) после инъекции (см. раздел «Фармакокинетика»).

Иммуногенность

Подкожная форма

В исследованиях OCARINA I и OCARINA II ни у одного пациента не были выявлены антитела к лекарственному средству (АЛС), возникающие во время лечения окрелизумабом. Пациенты в исследовании OCARINA II проходили анализ на АЛС на исходном уровне и каждые 6 месяцев после лечения на протяжении всего исследования. Таким образом, временные АЛС могут быть не выявлены между этими временными точками.

Частота возникновения антител к rHuPH20 (гиалуронидазе) у пациентов, получавших подкожную форму окрелизумаба в исследовании OCARINA I, составила 2,3 % (3/132). Ни у одного пациента в исследовании OCARINA II не были выявлены антитела к rHuPH20, возникающие во время лечения.

Вакцинация

В рандомизированном открытом исследовании с участием пациентов с РРС (N = 102) доля пациентов с положительным ответом на вакцину против столбняка через 8 недель после вакцинации составила 23,9 % в группе применения внутривенной формы окрелизумаба по сравнению с 54,5 % в контрольной группе (без базисной терапии, кроме интерферона-бета). Средние геометрические титры специфических антител к столбнячному анатоксину через 8 недель составили 3,74 и 9,81 МЕ/мл соответственно. Положительный ответ на ≥ 5 серотипов 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины через 4 недели после вакцинации составил 71,6 % в группе применения внутривенной формы окрелизумаба и 100 % в контрольной группе. У пациентов, получавших внутривенную форму окрелизумаба, ревакцинация, проведённая 13-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной через 4 недели после применения 23-валентной вакцины, не привела к заметному усилению ответа на 12 серотипов, общих с 23-валентной вакциной. Процент пациентов с серопротективными титрами против пяти штаммов вируса гриппа составлял 20,0–60,0 % и 16,7–43,8 % до вакцинации, а через 4 недели после вакцинации — 55,6–80,0 % у пациентов, получавших внутривенную форму окрелизумаба, и 75,0–97,0 % в контрольной группе соответственно (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика окрелизумаба в исследованиях РС была описана двухкамерной моделью с зависимым от времени клиренсом и фармакокинетическими (ФК) параметрами, типичными для моноклональных антител IgG1.

После введения подкожной формы окрелизумаба в дозе 920 мг прогнозируемая средняя экспозиция (AUC) в течение 24-недельного интервала дозирования составила 3730 мкг/мл•сут. Первичная ФК конечная точка в исследовании OCARINA II — AUCw1-12 — после введения подкожной формы окрелизумаба в дозе 920 мг не уступала показателю при введении внутривенной формы окрелизумаба в дозе 600 мг. Отношение средних геометрических значений для AUCw1-12 составило 1,29 (90 % ДИ: 1,23–1,35).

Всасывание

Расчётная биодоступность после введения подкожной формы окрелизумаба в дозе 920 мг составила 81 %. Средняя Cmax составила 132 мкг/мл, а tmax достигалась приблизительно через 4 дня (диапазон 2–13 дней).

Распределение

По популяционным ФК расчётам центральный объём распределения составил 2,78 л. Периферический объём и межкамерный клиренс — 2,68 л и 0,294 л/сут соответственно.

Метаболизм

Метаболизм окрелизумаба напрямую не изучался, поскольку клиренс антител преимущественно происходит путём катаболизма (то есть распада на пептиды и аминокислоты).

Выведение

Постоянный клиренс составил 0,17 л/сут, а начальный зависимый от времени клиренс — 0,0489 л/сут с периодом полувыведения 33 недели. Терминальный период полувыведения составил 26 дней.

Особые группы пациентов

Дети

Исследования фармакокинетики окрелизумаба у детей и подростков (в возрасте < 18 лет) не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Исследований фармакокинетики окрелизумаба у пациентов в возрасте ≥ 55 лет не проводилось из-за ограниченного клинического опыта применения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Отдельные исследования фармакокинетики не проводились. Пациенты с лёгкой почечной недостаточностью были включены в клинические исследования. У этих пациентов не наблюдалось изменений фармакокинетики окрелизумаба. ФК данные по применению препарата пациентам со средней или тяжёлой почечной недостаточностью отсутствуют.

Печёночная недостаточность

Отдельные исследования фармакокинетики не проводились. Пациенты с лёгкой печёночной недостаточностью были включены в клинические исследования. У этих пациентов не наблюдалось изменений фармакокинетики окрелизумаба. ФК данные по применению препарата пациентам со средней и тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Окравус® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей формой рассеянного склероза (РС), с активным заболеванием, определяемым клиническими или визуализационными признаками.

Окравус® показан для лечения взрослых пациентов с ранней первично-прогрессирующей формой рассеянного склероза (ППРС) с учётом продолжительности заболевания и степени инвалидизации, а также при наличии визуализационных признаков, характерных для воспалительной активности.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
• Текущая активная инфекция (см. раздел «Особенности применения»).
• Тяжёлый иммунодефицит (см. раздел «Особенности применения»).
• Известные активные злокачественные новообразования (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились, поскольку не ожидается какого-либо участия ферментов цитохрома Р450, других метаболизирующих ферментов или транспортеров.

Вакцинация

Безопасность вакцинации живыми или ослабленными живыми вакцинами после терапии окрелизумабом не изучалась.

Имеются данные о влиянии вакцины против кори, 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины, неоантигена гемоцианина улитки и вакцин против сезонного гриппа на пациентов, получающих внутривенную форму окрелизумаба (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

После лечения в течение 2 лет внутривенной формой окрелизумаба доля пациентов с положительными титрами антител против S. pneumoniae, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы в целом была схожа с долей на исходном уровне.

Иммуносупрессанты

Не рекомендуется применять другие иммуносупрессанты одновременно с окрелизумабом, за исключением кортикостероидов для симптоматического лечения обострений РС (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости применения биологического лекарственного средства торговая наименование и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы.

Реакции на инъекцию

Лечение подкожной формой окрелизумаба может сопровождаться возникновением реакций на инъекцию, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Пациентов следует проинформировать о том, что реакции на инъекцию могут возникать в течение периода до 24 часов после инъекции. Симптомы реакций на инъекцию чаще возникают после первой инъекции. Реакции на инъекцию могут быть местными или системными. Общие симптомы местных реакций на инъекцию в месте введения включают эритему, боль, отек и зуд. К общим симптомам системных реакций на инъекцию относятся головная боль и тошнота (см. раздел «Побочные реакции»).

Незадолго до инъекции пациенты должны получить премедикацию для снижения риска возникновения реакций на инъекцию (см. раздел «Способ применения и дозы»). За пациентами следует наблюдать в течение как минимум одного часа после введения первой дозы препарата на случай появления каких-либо симптомов тяжелых реакций на инъекцию. При применении первой дозы препарата следует обеспечить наличие соответствующих ресурсов для лечения тяжелых реакций на инъекцию, реакций гиперчувствительности и/или анафилактических реакций. Необходимость наблюдения за состоянием пациента после введения последующих доз определяется по усмотрению лечащего врача. Реакции на инъекцию, которые возникли, можно устранить с помощью симптоматического лечения.

В случае возникновения признаков реакций на инъекцию, угрожающих жизни, следует немедленно прекратить применение препарата Окревус® и провести соответствующее лечение. Для таких пациентов следует навсегда прекратить лечение препаратом Окревус®. В случае возникновения тяжелых реакций на инъекцию следует немедленно прервать инъекцию и применить соответствующую поддерживающую терапию. Завершить инъекцию следует только после того, как все симптомы исчезнут.

Связь применения внутривенной формы окрелизумаба с возникновением инфузионных реакций может быть связана с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Эти реакции могут проявляться в виде зуда, сыпи, крапивницы, отека, раздражения горла, орофарингеальной боли, одышки, отека глотки или гортани, приливов, гипотензии, пирексии, утомления, головной боли, головокружения, тошноты, тахикардии и анафилаксии. После введения внутривенной формы окрелизумаба были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций, некоторые из которых требовали госпитализации.

По симптоматике гиперчувствительность может клинически не отличаться от реакций на инъекцию или инфузионных реакций. При подозрении на реакцию гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить введение препарата и навсегда отменить его (см. раздел «Реакции гиперчувствительности» ниже).

Реакции гиперчувствительности

Также может возникнуть реакция гиперчувствительности (острая аллергическая реакция на лекарственное средство). Реакции на инъекцию могут клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности I типа (опосредованных IgE).

Реакция гиперчувствительности может возникнуть во время любого введения, хотя обычно не проявляется при первом введении. В случае возникновения более тяжелых симптомов, чем ранее, или новых тяжелых симптомов при последующих введениях следует заподозрить возможную реакцию гиперчувствительности. Пациентам с известной IgE-опосредованной гиперчувствительностью к окрелизумабу или к любой из вспомогательных веществ запрещается проводить лечение препаратом Окревус® (см. раздел «Протипоказания»).

Инфекция

Пациентам с активной инфекцией необходимо отложить применение окрелизумаба до исчезновения инфекции.

Рекомендуется проверить иммунный статус пациента перед началом лечения, поскольку пациентам с тяжелым иммунодефицитом (например, с лимфопенией, нейтропенией, гипогаммаглобулинемией) не следует назначать лекарственное средство Окревус® (см. разделы «Протипоказания» и «Побочные реакции»).

В исследованиях внутривенной формы окрелизумаба общая частота пациентов, у которых развилась серьезная инфекция, была схожей с таковой у пациентов контрольной группы (см. раздел «Побочные реакции»). Частота инфекций 4 (угрожающих жизни) и 5 (летальных) степени была низкой во всех группах лечения, однако при РРС она была выше при использовании внутривенной формы окрелизумаба по сравнению с плацебо по угрожающим жизни (1,6 % против 0,4 %) и летальным (0,6 % против 0 %) инфекциям. Все случаи угрожающих жизни инфекций прошли без отмены окрелизумаба.

При РРС пациенты с трудностями глотания имеют повышенный риск развития аспирационной пневмонии. Лечение окрелизумабом может дополнительно повысить риск развития тяжелой пневмонии у этих пациентов. Врачи должны принимать немедленные меры в отношении пациентов с пневмонией.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Вирусная инфекция Джона Каннингема (JCV), приводящая к ПМЛ, наблюдалась у пациентов, получавших анти-CD20-антитела, в частности окрелизумаб, и преимущественно была связана с факторами риска (например, наличие лимфопении, пожилой возраст пациента, применение нескольких иммуносупрессантов).

Врачи должны проявлять бдительность в отношении ранних признаков и симптомов ПМЛ, которые могут включать любое новое появление или ухудшение имеющихся неврологических признаков или симптомов, напоминающих симптомы обострения РС.

При подозрении на ПМЛ следует приостановить терапию препаратом Окревус®. Необходимо провести необходимую оценку с помощью МРТ, предпочтительно с контрастированием (и сравнить ее с МРТ, выполненной до начала лечения), а также провести подтверждающий анализ ликвора на наличие дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) JCV и повторные неврологические исследования. При подтверждении ПМЛ лечение препаратом Окревус® необходимо прекратить навсегда.

Реактивация вируса гепатита B

У пациентов, получавших лечение анти-CD20-антителами, зафиксирована реактивация вируса гепатита B (ВГВ), что в отдельных случаях приводило к фульминантному гепатиту, печеночной недостаточности и летальному исходу.

Перед назначением препарата Окревус® всем пациентам следует провести скрининг на ВГВ в соответствии с национальными рекомендациями. Пациентам с активной инфекцией ВГВ (т.е. активная инфекция, подтвержденная положительными результатами определения поверхностного антигена ВГВ (HBsAg) и антител к сердцевинному антигену ВГВ (НВсAb)) не следует принимать препарат Окревус® (см. раздел «Протипоказания»). Пациенты с положительной серологией (т.е. отрицательные на HBsAg и положительные на антитела к сердцевинному антигену ВГВ (HBcAb+)), носители ВГВ (положительные на поверхностный антиген, HBsAg+) должны проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени перед началом лечения и находиться под наблюдением и лечением в соответствии с местными медицинскими стандартами для предотвращения реактивации гепатита B.

Задержанная нейтропения

Сообщалось о случаях позднего начала нейтропении, по крайней мере через 4 недели после последней внутривенной инфузии окрелизумаба (см. раздел «Побочные реакции»). Хотя иногда развивалась нейтропения 3 или 4 степени, в большинстве случаев наблюдалась степень 1 или 2. У пациентов с признаками и симптомами инфекции рекомендуется измерять количество нейтрофилов в крови.

Злокачественные новообразования

В контролируемый период основных клинических исследований у пациентов, получавших лечение окрелизумабом внутривенно, наблюдали повышенную частоту возникновения злокачественных новообразований (включая рак молочной железы) по сравнению с контрольными группами. Частота возникновения соответствовала фоновому уровню, ожидаемому для популяции пациентов с рассеянным склерозом (РС). После приблизительно 10 лет непрерывного лечения окрелизумабом в течение контролируемого периода и открытой расширенной фазы (ОРФ) основных клинических исследований частота злокачественных новообразований оставалась в пределах фонового уровня, ожидаемого для популяции пациентов с РС.

Пациентов с известным активным злокачественным новообразованием не следует лечить окрелизумабом (см. раздел «Протипоказания»). Следует рассмотреть индивидуальное соотношение пользы и риска для пациентов с известными факторами риска развития злокачественных новообразований и для пациентов, проходящих активный мониторинг в отношении рецидива злокачественного новообразования. Пациенты должны проходить стандартный скрининг на рак молочной железы в соответствии с местными рекомендациями.

Лечение пациентов с тяжелым иммунодефицитом

Пациентам с тяжелым иммунодефицитом не следует назначать Окревус® до нормализации состояния (см. раздел «Протипоказания»).

Применение окрелизумаба одновременно с иммуносупрессантами (например, с длительной терапией кортикостероидами, небиологическими и биологическими хондромодифицирующими противоревматическими препаратами [ХМПРП], микофенолатом мофетилом, циклофосфамидом, азатиоприном) при других аутоиммунных состояниях приводило к увеличению частоты серьезных инфекций, включая условно-патогенные инфекции. Инфекции включали, в частности, атипичную пневмонию и пневмонию, вызванную pneumocystis jiroveci, ветряную пневмонию, туберкулез и гистоплазмоз. Отдельные из этих инфекций в редких случаях имели летальные последствия. Поисковый анализ выявил такие факторы, сопровождающиеся риском тяжелых инфекций: более высокие дозы препарата Окревус®, чем рекомендованные при РС, другие сопутствующие заболевания, длительное применение иммуносупрессивных препаратов или кортикостероидов.

Для симптоматического лечения обострений РС не рекомендуется одновременное применение других иммуносупрессивных препаратов и препарата Окревус®, за исключением кортикостероидов. Существуют ограниченные данные о том, связано ли сопутствующее применение кортикостероидов для симптоматического лечения рецидивов РС с повышенным риском развития инфекций в клинической практике. В базовых исследованиях внутривенной формы окрелизумаба при РС применение кортикостероидов для лечения рецидивов не было связано с повышенным риском развития серьезных инфекций.

Назначать терапию препаратом Окревус® после иммуносупрессивной терапии или иммуносупрессивную терапию после терапии препаратом Окревус® следует с учетом того, что возможна перекрывающаяся фармакодинамическая эффективность (см. раздел «Фармакологические свойства»). При назначении препарата Окревус® следует соблюдать осторожность, принимая во внимание фармакодинамику других хондромодифицирующих препаратов для лечения РС.

Вакцинация

Безопасность иммунизации живыми или живыми ослабленными (аттенуированными) вакцинами после терапии препаратом Окревус® не изучалась; вакцинация живыми ослабленными или живыми вакцинами не рекомендуется во время лечения и до восстановления числа B-клеток. В клинических испытаниях время до восстановления B-клеток составляло в среднем 72 недели.

В ходе открытого рандомизированного исследования у пациентов с РРС, получавших внутривенную форму окрелизумаба, наблюдалась частично выраженная ослабленная гуморальная иммунная реакция на противокоревую вакцину, 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину с ревакцинацией или без нее, неоантиген гемоцианина лимфы улитки, а также вакцину против сезонного гриппа (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется проводить вакцинацию пациентов, получающих лечение окрелизумабом, инактивированными вакцинами против сезонного гриппа.

Врачи должны проверить статус иммунизации пациентов, рассматриваемых для лечения окрелизумабом. Пациенты, которым требуется вакцинация, должны завершить иммунизацию не менее чем за 6 недель до начала лечения окрелизумабом.

Внутриутробное воздействие окрелизумаба и вакцинация новорожденных и младенцев живыми и ослабленными живыми вакцинами

Из-за возможного истощения B-клеток у младенцев, матери которых во время беременности принимали Окревус®, рекомендуется отложить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами до восстановления уровня B-клеток. Перед началом проведения вакцинации у новорожденных и младенцев необходимо подсчитать количество CD19-позитивных B-клеток.

Рекомендуется проводить все вакцинации, кроме живых или живых ослабленных вакцин, в соответствии с национальным календарем прививок, а также измерять титры вакциноиндуцированного ответа, чтобы проверить, сформировался ли у человека защитный иммунный ответ, поскольку эффективность вакцинации может снизиться.

Вопросы относительно безопасности вакцинации и сроков ее проведения следует обсуждать с соответствующим педиатром (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, т.е. практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны использовать средства контрацепции во время применения окрелизумаба и в течение 4 месяцев после последней инъекции окрелизумаба.

Беременность

Данные о применении окрелизумаба беременным женщинам ограничены. Окрелизумаб — это иммуноглобулин класса G (IgG). Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер. Для новорожденных и младенцев, матери которых подвергались внутриутробному воздействию окрелизумаба, следует рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми или ослабленными живыми вакцинами. Данные о количестве B-клеток у новорожденных и младенцев, подвергшихся воздействию окрелизумаба, не собирались, поэтому потенциальная продолжительность истощения B-клеток у новорожденных и младенцев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о преходящем снижении количества периферических B-лимфоцитов и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали анти-CD20-антитела во время беременности. Истощение B-клеток внутриутробно также было выявлено в исследованиях на животных.

Исследования на животных (эмбриофетальная токсичность) не выявили тератогенных эффектов. В исследованиях пре- и постнатального развития была выявлена репродуктивная токсичность.

Окрелизумаб беременным можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Известно, что иммуноглобулины G (IgG) человека выводятся с грудным молоком в первые несколько дней после рождения ребенка (период молозива), после чего их концентрация быстро снижается до низкого уровня.

В проспективном многоцентровом открытом исследовании MN42989 (SOPRANINO) 13 женщин, которые кормили грудью, получали окрелизумаб со срединой 2,0 месяца после родов (диапазон 0,5–5,0 месяца). Низкие концентрации окрелизумаба выявляли в грудном молоке в течение 60 дней после первой послеродовой инфузии матери (медиана относительной дозы для младенца составляла 0,27 % [диапазон 0,0–1,8 %]), что указывает на минимальное проникновение окрелизумаба в грудное молоко. Через 30 дней после первой послеродовой инфузии матери окрелизумаб не выявляли во всех доступных образцах сыворотки крови младенцев, которых кормили грудью (n = 9), а уровни B-лимфоцитов у младенцев были в пределах нормы во всех доступных образцах крови (n = 10). В течение периода дальнейшего наблюдения продолжительностью 44,6 недели (диапазон 8,6–62,7 недели) у младенцев, которых кормили грудью, не наблюдалось никакого влияния окрелизумаба на здоровье, рост и развитие.

Хотя клинические данные о младенцах, которые потенциально подвергались воздействию окрелизумаба через грудное молоко и получали живые или живые аттенуированные вакцины, отсутствуют, никаких рисков не ожидается с учетом нормальных уровней B-лимфоцитов и неопределяемых уровней окрелизумаба в сыворотке крови, наблюдавшихся у этих младенцев.

В отдельном проспективном клиническом исследовании низкие концентрации окрелизумаба в грудном молоке (медиана относительной дозы для младенца 0,1 % [диапазон 0,07–0,7 %]) в течение 90 дней после первой послеродовой инфузии матери наблюдали у 29 женщин, которые кормили грудью и получали окрелизумаб со срединой 4,3 месяца после родов (диапазон 0,1–36 месяцев). Дальнейшее наблюдение за 21 младенцем, которых кормили грудью не менее 2 недель, показало нормальный рост и развитие до 1 года.

Окрелизумаб можно применять во время грудного вскармливания, начиная через несколько дней после родов.

Фертильность

Данные доклинических исследований мужской и женской фертильности, проводившихся на яванских макаках, не выявили особого риска применения препарата для человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Окревус® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение пациента с рассеянным склерозом препаратом Окревус® должно начинаться и проводиться под наблюдением опытного невролога. Первое введение должно осуществляться под клиническим контролем с обеспечением соответствующей медицинской поддержки на случай тяжелых реакций, таких как тяжелые инъекционные реакции, реакции гиперчувствительности и/или анафилактические реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Премедикация для снижения возможных инъекционных реакций

Незадолго до каждой инъекции препарата Окревус® следует вводить следующие два препарата, чтобы снизить риск местных и системных инъекционных реакций:

• 20 мг перорального дексаметазона (или эквивалент);
• пероральный антигистаминный препарат (например, дезлоратадин или эквивалент).

Также можно рассмотреть вопрос о премедикации жаропонижающим средством (например, парацетамолом) незадолго до каждой инъекции препарата Окревус®.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 920 мг каждые 6 месяцев.

Не требуется разделять начальную дозу или последующие дозы на отдельные введения.

Дозы препарата Окревус® должны вводиться с интервалом не менее 5 месяцев.

Прекращение инъекции или лечения при возникновении инъекционных реакций

Инъекционные реакции, угрожающие жизни

При появлении признаков инъекционных реакций, угрожающих жизни, необходимо немедленно прекратить применение препарата Окревус® и провести соответствующее лечение. Таким пациентам следует навсегда прекратить лечение препаратом Окревус® (см. раздел «Противопоказания»).

Тяжелые инъекционные реакции

При возникновении тяжелых инъекционных реакций необходимо немедленно прервать инъекцию и применить соответствующую поддерживающую терапию. Инъекцию можно возобновить после исчезновения всех симптомов (см. раздел «Особенности применения»).

Отсроченные или пропущенные дозы

Если запланированная инъекция препарата Окревус® была пропущена, инъекцию следует провести как можно скорее, не дожидаясь времени введения следующей запланированной дозы. Дозы препарата Окревус® должны вводиться с интервалом 6 месяцев (не менее 5 месяцев).

Особые группы пациентов

Взрослые в возрасте от 55 лет

С учетом ограниченных данных по внутривенной лекарственной форме окрелузумаба (см. раздел «Фармакологические свойства») коррекция дозы препарата пациентам в возрасте от 55 лет не требуется. Пациентам, участвующим в текущих клинических исследованиях, продолжают вводить внутривенную форму окрелузумаба в дозе 600 мг каждые шесть месяцев после достижения ими возраста старше 55 лет. Применение подкожной лекарственной формы окрелузумаба у пациентов в возрасте от 65 лет не изучалось.

Почечная недостаточность

Безопасность и эффективность применения препарата Окревус® у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучались. Пациенты с легкой почечной недостаточностью были включены в клинические исследования. Опыт применения препарата Окревус® у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью отсутствует. Окревус® представляет собой моноклональное антитело и выводится путем катаболизма (т.е. распада на пептиды и аминокислоты). Поэтому предполагается, что коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность применения препарата Окревус® у пациентов с печеночной недостаточностью отдельно не изучались. Пациенты с легкой печеночной недостаточностью были включены в клинические исследования. Опыт применения препарата Окревус® у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует. Окревус® представляет собой моноклональное антитело и выводится путем катаболизма (а не печеночного метаболизма). Поэтому предполагается, что коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Окревус® у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Окревус®, раствор для инъекций, 920 мг, не предназначен для внутривенного введения и всегда должен вводиться подкожно медицинским работником.

Важно сверяться с этикеткой на упаковке, чтобы убедиться, что пациенту вводится нужная форма препарата (внутривенная или подкожная) и правильным путем в соответствии с назначением врача.

Пациенты могут начинать лечение с применения внутривенной или подкожной формы окрелузумаба, а пациенты, которые уже получают внутривенную форму окрелузумаба, могут продолжать лечение внутривенной формой окрелузумаба или перейти на Окревус®, раствор для инъекций, 920 мг.

Дозу 920 мг следует вводить в виде подкожной инъекции в область живота в течение приблизительно 10 минут. Рекомендуется использовать набор для подкожных инфузий (например, с иглой-бабочкой). Любые остаточные объемы, оставшиеся в наборе для подкожного введения, не должны вводиться пациенту.

Инъекцию следует делать в область живота, за исключением зоны 5 см вокруг пупка. Запрещается вводить препарат в участки кожи с покраснением, синяками, чувствительностью или уплотнением, а также в места, где есть родимые пятна или шрамы.

Введение раствора для инъекций должно всегда осуществляться медицинским работником. После введения первой дозы рекомендуется наблюдать за состоянием пациента и обеспечить доступ к соответствующей медицинской помощи для лечения тяжелых реакций, таких как инъекционные реакции, в течение не менее одного часа после инъекции. При введении последующих доз необходимость постинфузионного наблюдения определяется по усмотрению врача (см. раздел «Особенности применения»).

Инструкции по приготовлению и обращению с лекарственным средством перед введением

Перед введением лекарственное средство Окревус® следует визуально осмотреть на предмет отсутствия механических включений или изменения цвета.

Этот лекарственный препарат предназначен только для однократного применения и должен быть приготовлен медицинским работником с соблюдением асептических условий.

Не выявлено несовместимости между этим лекарственным средством и полипропиленом (PP), поликарбонатом (PC), полиэтиленом (PE), поливинилхлоридом (PVC), полиуретаном (PUR) и нержавеющей сталью.

Подготовка шприца

• Перед применением флакон следует вынуть из холодильника, чтобы дать раствору достичь комнатной температуры.
• С помощью шприца и иглы для переноса (рекомендуется 21G) отберите весь объем раствора для инъекций Окревус® из флакона.
• Удалите иглу для переноса и подключите набор для подкожных инфузий (например, с иглой-бабочкой), содержащий инъекционную иглу 24–26G. Используйте набор для подкожных инфузий с остаточным объемом, который НЕ превышает 0,8 мл.
• Заполните линию для подкожных инфузий раствором для инъекций, чтобы удалить воздух из инфузионной линии, и остановитесь перед тем, как жидкость достигнет иглы.
• Убедитесь, что в шприце содержится ровно 23 мл раствора после заполнения и удаления избытка объема из шприца.
• Вводите немедленно, чтобы избежать засорения иглы. Не храните приготовленный шприц, который был подключен к уже заполненному набору для подкожных инфузий.

Если доза не вводится немедленно, см. раздел «Хранение шприца» ниже.

Хранение шприца

• Если дозу не нужно вводить немедленно, асептически наберите весь объем раствора для инъекций Окревус® из флакона в шприц с учетом объема дозы (23 мл) и объема, необходимого для заполнения набора для подкожной инфузии. Замените иглу для переноса на колпачок для шприца. Не подключайте набор для подкожных инфузий на время хранения.
• Если шприц с препаратом хранился в холодильнике, перед введением дайте шприцу достичь комнатной температуры.
• Химическая и физическая стабильность приготовленного препарата в шприце была продемонстрирована в течение 30 дней при хранении при температуре от 2 до 8 °C и дополнительно в течение 8 часов без защиты от света при температуре ≤ 30 °C.
• С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после переноса из флакона в шприц. Если он не был использован сразу, время и условия хранения до начала применения отвечают пользователю. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, если приготовление раствора не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Утилизация

Любые неиспользованные лекарственные препараты и отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Окревус® у детей и подростков (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Имеется ограниченный опыт клинических исследований применения доз окрелузумаба, превышающих утвержденные. Наибольшая доза, изучавшаяся у пациентов с РС, составляла 2000 мг, вводимую в виде двух отдельных доз по 1000 мг внутривенно капельно с интервалом 2 недели (исследование фазы II по подбору дозы при РРРС) и 1200 мг, вводимую в виде подкожной инъекции (исследование фазы Ib по подбору дозы). Побочные реакции соответствовали профилю безопасности препарата Окревус® в базовых исследованиях.

Специфического антидота при передозировке нет. При передозировке следует немедленно прекратить инъекцию и наблюдать за состоянием пациента на предмет развития инъекционных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

В контролируемый период основных клинических исследований наиболее важными и часто регистрируемыми побочными реакциями были инфузионные реакции (ИР) (34,3 % у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС) и 40,1 % у пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ППРС)) и инфекции (58,5 % у пациентов с РРС и 72,2 % у пациентов с ППРС) (см. раздел «Особенности применения»).

В общей сложности 2376 пациентов были включены в контролируемый период основных клинических исследований; из них 1852 пациента перешли в открытую расширенную фазу (ОРФ). Все пациенты перешли на лечение окрелизумабом в течение ОРФ. 1155 пациентов завершили ОРФ, что составляет приблизительно 10 лет непрерывного лечения окрелизумабом (15 515 пациенто-лет экспозиции) в течение контролируемого периода и ОРФ. Общий профиль безопасности, наблюдавшийся в течение контролируемого периода и ОРФ, остается соответствующим профилю безопасности, наблюдавшемуся в течение контролируемого периода.

Профиль безопасности препарата Окревус®, раствора для инъекций, соответствовал известному профилю безопасности внутривенной формы окрелизумаба, приведённому ниже в таблице 1, за исключением очень часто возникающей побочной реакции в виде ИР.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Побочные реакции, зарегистрированные в контролируемый период основных клинических испытаний с применением внутривенной формы окрелизумаба и полученные из спонтанных сообщений, приведены ниже в таблице 1. Побочные реакции сгруппированы по классам систем органов (КСО) в соответствии с Медицинским словарём по вопросам регуляторной деятельности (MedDRA) и по частоте возникновения. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждого класса систем органов побочные реакции представлены по убыванию частоты.

Таблица 1

1 Наблюдались только в объединенном наборе данных по внутривенной форме окрелизумаба.

2 Наблюдались в исследовании за пределами объединенного набора данных по внутривенной форме окрелизумаба (связанные с подкожным введением).

3 Наблюдались в пострегистрационный период.

Описание отдельных побочных реакций

Реакции на инъекцию

В зависимости от симптоматики различают системные и местные реакции на инъекцию.

В исследовании OCARINA II первую инъекцию препарата получили 118 пациентов, ранее не получавших лечение окрелизумабом. Наиболее распространенными симптомами, связанными с системными и местными реакциями на инъекцию, были: головная боль (2,5 %), тошнота (1,7 %), эритема в месте инъекции (29,7 %), боль в месте инъекции (14,4 %), отек в месте инъекции (8,5 %) и зуд в месте инъекции (6,8 %). У 48,3 % этих пациентов после первой инъекции возникли реакции на инъекцию. У 11,0 % и 45,8 % пациентов из 118 наблюдался по меньшей мере один случай системной и местной реакции на инъекцию соответственно. В большинстве случаев (82,5 %) реакции на инъекцию возникали в течение 24 часов после завершения инъекции, а не во время инъекции. Все реакции на инъекцию были несерьезными и имели легкую (71,9 %) или умеренную (28,1 %) степень тяжести. Средняя продолжительность реакций на инъекцию составляла 3 дня для системных реакций и 4 дня для местных реакций. Все пациенты выздоровели после реакций на инъекцию, 26,3 % из которых требовали симптоматического лечения.

В исследовании OCARINA I 125 пациентов получали одну или несколько подкожных инъекций окрелизумаба в дозе 1200 мг. Из 125 пациентов, получивших первую инъекцию, у 16,0 % пациентов наблюдался по меньшей мере один случай системной реакции на инъекцию и у 64,0 % пациентов — по меньшей мере один случай местной реакции на инъекцию. Среди 104 пациентов, получивших вторую инъекцию, частота возникновения системных и местных реакций на инъекцию снизилась до 7,7 % и 37,5 % соответственно. Все реакции на инъекцию были несерьезными, и все, кроме одной, имели легкую или умеренную степень тяжести, как и при первой инъекции. После второй инъекции все реакции на инъекцию были несерьезными и легкими или умеренными по степени тяжести. 21,2 % и 17,9 % пациентов, у которых возникли реакции на инъекцию, требовали симптоматического лечения после первой и второй инъекции соответственно.

Связь внутривенной формы окрелизумаба с инфузионными реакциями может быть связана с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Эти реакции могут проявляться в виде зуда, сыпи, крапивницы, отека, раздражения горла, орофарингеальной боли, одышки, отека глотки или гортани, приливов, гипотензии, пирексии, утомления, головной боли, головокружения, тошноты, тахикардии и анафилаксии. При введении внутривенной формы окрелизумаба были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций, некоторые из которых требовали госпитализации.

Инфекция

В исследованиях с активным контролем с участием пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС) инфекции возникли у 58,5 % пациентов, получавших окрелизумаб внутривенно, по сравнению с 52,5 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. Серьезные инфекции (СИ) возникли у 1,3 % пациентов, получавших окрелизумаб внутривенно, по сравнению с 2,9 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ППРС) инфекции возникли у 72,2 % пациентов, получавших окрелизумаб внутривенно, по сравнению с 69,9 % пациентов, получавших плацебо. СИ возникли у 6,2 % пациентов, получавших окрелизумаб внутривенно, по сравнению с 6,7 % пациентов, получавших плацебо.

Все пациенты перешли на внутривенное введение окрелизумаба в течение открытой расширенной фазы (ОРФ) основных исследований внутривенного введения окрелизумаба как пациентам с РРС, так и пациентам с ППРС. В течение ОРФ у пациентов с РРС и ППРС общий риск СИ не увеличился по сравнению с тем, что наблюдался в течение контролируемого периода. Как и в течение контролируемого периода, частота СИ у пациентов с ППРС оставалась выше, чем у пациентов с РРС.

В соответствии с предыдущим анализом факторов риска СИ при аутоиммунных заболеваниях, отличных от РС (см. раздел «Особенности применения»), был проведен многофакторный анализ факторов риска СИ на основе данных о совокупной экспозиции за приблизительно 10 лет, полученных в течение контролируемого периода и ОРФ основных клинических исследований. Факторы риска СИ у пациентов с РРС включают наличие по меньшей мере одного сопутствующего заболевания, недавний клинический рецидив и показатель по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) ≥ 6,0. Факторы риска СИ у пациентов с ППРС включают индекс массы тела более 25 кг/м², наличие по меньшей мере двух сопутствующих заболеваний, показатель по шкале EDSS ≥ 6,0 и уровень IgM < нижней границы нормы (НГН). Сопутствующие заболевания включали, в частности, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек и мочевыводящих путей, предшествующие инфекции и депрессию.

Инфекции дыхательных путей

Частота инфекций дыхательных путей у пациентов, получавших лечение препаратом Окравус®, была выше, чем у пациентов, получавших лечение интерфероном бета-1а или плацебо.

В клинических испытаниях с участием пациентов с РРС инфекцию верхних дыхательных путей перенесли 39,9 % и 33,2 % пациентов, получавших внутривенную форму окрелизумаба и интерферон бета-1а соответственно, а инфекцию нижних дыхательных путей перенесли 7,5 % и 5,2 % пациентов, получавших внутривенную форму окрелизумаба и интерферон бета-1а соответственно.

В клиническом испытании с участием пациентов с ППРС инфекцию верхних дыхательных путей перенесли 48,8 % и 42,7 % пациентов, получавших внутривенную форму окрелизумаба и плацебо, а инфекцию нижних дыхательных путей перенесли 9,9 % и 9,2 % пациентов, получавших внутривенную форму окрелизумаба и плацебо соответственно.

Инфекции дыхательных путей, зарегистрированные у пациентов, получавших внутривенную форму окрелизумаба, были преимущественно легкими или умеренными по степени тяжести (80–90 %).

Герпес

В клинических исследованиях РРС с активным препаратом сравнения о герпетических инфекциях сообщалось чаще у пациентов, получавших Окравус®, чем у пациентов, получавших интерферон бета-1а, в частности опоясывающий герпес (2,1 % по сравнению с 1 %), простой герпес (0,7 % по сравнению с 0,1 %), герпес полости рта (3,0 % по сравнению с 2,2 %), генитальный герпес (0,1 % по сравнению с 0 %) и герпесвирусная инфекция (0,1 % по сравнению с 0 %). Большинство инфекций были легкими или умеренными по степени тяжести, за исключением одного случая 3 степени. Пациенты выздоровели после стандартного лечения.

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании ППРС о герпесе полости рта сообщалось чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Окравус®, чем у пациентов, получавших плацебо (2,7 % по сравнению с 0,8 %).

Отклонения лабораторных показателей

Иммуноглобулины

Лечение окрелизумабом приводило к снижению общего уровня иммуноглобулинов в течение контролируемого периода основных клинических исследований внутривенного введения окрелизумаба, преимущественно за счет снижения уровня IgM.

Данные клинических исследований, полученные в течение контролируемого периода и открытой расширенной фазы (ОРФ), продемонстрировали связь между снижением уровня IgG (и в меньшей степени IgM или IgA) и повышением частоты серьезных инфекций (СИ). У 2,1 % пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС) и у 2,3 % пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ППРС) наблюдались СИ в периоды, когда уровень IgG был ниже нижней границы нормы (< НГН). Разница в частоте СИ между пациентами с уровнем IgG < НГН и пациентами с уровнем IgG ≥ НГН со временем не увеличивалась. Тип, тяжесть, латентный период, продолжительность и последствия СИ, наблюдавшихся во время эпизодов снижения уровня иммуноглобулинов ниже НГН, соответствовали общим характеристикам СИ, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение окрелизумабом в течение контролируемого периода и ОРФ. В течение 10 лет непрерывного лечения окрелизумабом средние уровни IgG у пациентов с РРС и ППРС оставались выше НГН.

Лимфоциты

При РРС снижение уровня лимфоцитов < нижняя граница нормы (НГН) наблюдалось у 20,7 % и 32,6 % пациентов, получавших внутривенную форму окрелизумаба и интерферон бета-1а соответственно. При ППРС снижение количества лимфоцитов < НГН наблюдалось у 26,3 % и 11,7 % пациентов, получавших внутривенную форму окрелизумаба и плацебо соответственно.

Большинство случаев такого снижения у пациентов, получавших внутривенную форму окрелизумаба, были 1 степени (< НГН — 800 клеток/мм3) и 2 степени (от 500 до 800 клеток/мм3) тяжести. Приблизительно у 1 % пациентов в группе внутривенной формы окрелизумаба была лимфопения 3 степени (от 200 до 500 клеток/мм3). Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано лимфопении 4 степени (< 200 клеток/мм3).

Повышенная частота серьезных инфекций наблюдалась во время эпизодов подтвержденного снижения общего количества лимфоцитов у пациентов, получавших внутривенную форму окрелизумаба. Количество серьезных инфекций было слишком низким, чтобы сделать окончательные выводы.

Нейтрофилы

В исследовании РРС с активным препаратом сравнения количество нейтрофилов снизилось у 14,7 % пациентов, получавших Окравус®, по сравнению с 40,9 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании ППРС снижение количества нейтрофилов у пациентов, получавших Окравус®, наблюдалось несколько чаще (12,9 %) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10,0 %); среди них больший процент пациентов (4,3 %) в группе внутривенной формы окрелизумаба имели нейтропению 2 или выше степени по сравнению с 1,3 % в группе плацебо; приблизительно у 1 % пациентов в группе внутривенной формы окрелизумаба была нейтропения 4 степени по сравнению с 0 % в группе плацебо.

Большинство случаев снижения нейтрофилов были преходящими (наблюдались только один раз у конкретного пациента, получавшего лечение окрелизумабом) и были 1 (от < НГН до 1500 клеток/мм3) и 2 (от 1000 до 1500 клеток/мм3) степени тяжести. В целом приблизительно у 1 % пациентов в группе внутривенной формы окрелизумаба была нейтропения 3 или 4 степени. Один пациент с нейтропенией 3 степени (от 500 до 1000 клеток/мм3) и один пациент с нейтропенией 4 степени (< 500 клеток/мм3) требовали специфического лечения гранулоцитарным колониестимулирующим фактором и продолжали лечение окрелизумабом после эпизода. Нейтропения может возникать через несколько месяцев после введения окрелизумаба (см. раздел «Особенности применения»).

Другие побочные реакции

Один пациент, получавший внутривенную форму окрелизумаба в дозе 2000 мг, умер от синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) неизвестной этиологии после магнитно-резонансной томографии (МРТ) через 12 недель после последней инфузии; развитие ССВО могло быть вызвано анафилактоидной реакцией на контрастное вещество гадолиний, используемое для МРТ.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через национальную систему отчетности (https://aisf.dec.gov.ua).

Срок годности.

24 месяца.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Не взбалтывать. Хранить в недоступном для детей месте. При необходимости невскрытый флакон можно хранить вне холодильника при температуре ≤ 25 °C до 12 часов. Флаконы можно вынимать и возвращать в холодильник таким образом, чтобы общее время нахождения невскрытого флакона вне холодильника не превышало 12 часов при температуре ≤ 25 °C.

Упаковка.

По 23 мл во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайзерсгауст, Швейцария