OCREVUS®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE OCREVUS® (OCREVUS®)

Composizione:

Principio attivo: ocrelizumab;

1 flaconcino contiene 920 mg di ocrelizumab in 23 ml di soluzione;

Eccipienti: ialuronidasi ricombinante umana (rHuPH20); trealosio diidrato α,α; acido acetico glaciale; L-metionina; polisorbato 20; acetato di sodio triidrato; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: il medicinale è un liquido trasparente o leggermente opalescente, incolore o leggermente brunastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Immunossoppressori. Anticorpi monoclonali.

Codice ATC L04A G08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante, il cui effetto è diretto contro le cellule B che esprimono CD20.

CD20 è un antigene di superficie espresso sulle cellule pre-B, sulle cellule B mature e sulle cellule B della memoria. CD20 non è espresso sulle cellule staminali linfoidi e sulle plasmacellule.

Il meccanismo esatto attraverso cui ocrelizumab esercita il suo effetto terapeutico nella sclerosi multipla (SM) non è noto, ma si ritiene che coinvolga una modulazione immunitaria tramite la riduzione del numero e della funzione delle cellule B che esprimono CD20. Dopo il legame alla superficie delle cellule B che esprimono CD20, ocrelizumab riduce selettivamente il loro numero mediante fagocitosi cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCP), citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCC), citotossicità dipendente dal complemento (CDC) e apoptosi. La capacità delle cellule B di rigenerarsi e l'immunità umorale presente vengono preservate. Inoltre, ocrelizumab non influenza l'immunità innata né il numero totale delle cellule T.

La formulazione sottocutanea di ocrelizumab contiene ialuronidasi ricombinante umana (rHuPH20), un enzima utilizzato per aumentare la dispersione e l'assorbimento delle sostanze attive contenute nel medicinale dopo somministrazione sottocutanea.

Effetto farmacodinamico

Il trattamento con ocrelizumab determina un rapido esaurimento della popolazione di cellule B CD19+ nel sangue entro 14 giorni dal trattamento (primo punto temporale di valutazione), effetto farmacologico previsto. Questo effetto si è mantenuto per tutta la durata del trattamento con la formulazione endovenosa di ocrelizumab. Per il conteggio delle cellule B si utilizza il marcatore CD19, poiché Ocrevus® interferisce con il riconoscimento di CD20 durante l'analisi.

Gli studi di fase III hanno mostrato che nei periodi tra le somministrazioni di Ocrevus®, il ripristino della popolazione di cellule B (fino al valore basale o superiore al limite inferiore della norma (LIN)) si è verificato in almeno un punto temporale in meno del 5% dei pazienti. Il grado e la durata dell'esaurimento della popolazione di cellule B negli studi sulla sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP) e sulle forme recidivanti della sclerosi multipla (SMR) sono stati simili.

Nei dati del periodo di osservazione più lungo dall'ultima infusione endovenosa di Ocrev游戏副本® (studio di fase II WA21493, n = 51), la mediana del tempo necessario per il ripristino della popolazione di cellule B (ritorno al LIN o al valore basale, se inferiore al LIN) è stata di 72 settimane (intervallo 27–175 settimane). Nel 90% dei pazienti, la popolazione di cellule B si è ripristinata ai valori del LIN o del valore basale dopo circa due anni e mezzo dall'ultima infusione endovenosa del medicinale.

Efficacia clinica e sicurezza

Formulazione sottocutanea

Studio OCARINA II

CN42097 è uno studio multicentrico, randomizzato, in gruppi paralleli, aperto, condotto per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza, l'immunogenicità, gli effetti radiologici e clinici di ocrelizumab somministrato per via sottocutanea, in confronto ai corrispondenti parametri dopo somministrazione endovenosa di ocrelizumab in pazienti con SMR o SMPP. Lo studio OCARINA II era finalizzato a dimostrare una non inferiorità del trattamento con la formulazione sottocutanea di ocrelizumab rispetto alla formulazione endovenosa, basata sul parametro primario di farmacocinetica (PK) rappresentato dall'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) fino alla settimana 12 dopo iniezione/infusione (AUCw1-12).

Complessivamente, 236 pazienti con SMR o SMPP (213 pazienti con SMR, 23 con SMPP) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 nei gruppi di somministrazione sottocutanea o endovenosa. Durante il periodo controllato (dal giorno 0 alla settimana 24), i pazienti hanno ricevuto o un'iniezione sottocutanea singola da 920 mg al giorno 1 dello studio, oppure due infusioni endovenose da 300 mg ai giorni 1 e 14 dello studio. Al termine del periodo controllato, tutti i pazienti hanno avuto la possibilità di ricevere ulteriori iniezioni sottocutanee di ocrelizumab da 920 mg alle settimane 24 e 48 (dosi 2 e 3, rispettivamente). I pazienti non sono stati inclusi nello studio se avevano ricevuto un trattamento con anticorpi anti-CD20 negli ultimi 24 mesi, inclusa la terapia con ocrelizumab.

I pazienti avevano un'età compresa tra 18 e 65 anni e un punteggio EDSS compreso tra 0 e 6,5 al momento dello screening. I parametri demografici erano simili e le caratteristiche basali erano ben bilanciate nei due gruppi di trattamento. L'età media dei partecipanti era di 39,9 anni nel gruppo che riceveva la formulazione sottocutanea di ocrelizumab e di 40,0 anni nel gruppo che riceveva la formulazione endovenosa. Nel gruppo sottocutaneo, il 34,7% dei pazienti era di sesso maschile, contro il 40,7% nel gruppo endovenoso. La durata media/mediana dall'esordio della diagnosi di SM era di 5,70/3,10 anni nel gruppo sottocutaneo e di 4,78/2,35 anni nel gruppo endovenoso.

La non inferiorità di ocrelizumab dopo somministrazione sottocutanea alla dose di 920 mg rispetto alla somministrazione endovenosa alla dose di 600 mg è stata dimostrata in base al parametro primario di farmacocinetica – AUC fino alla settimana 12 (AUCw1-12) dopo iniezione (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Immunogenicità

Formulazione sottocutanea

Negli studi OCARINA I e OCARINA II, nessun paziente ha mostrato anticorpi anti-farmaco (AAF) indotti durante il trattamento con ocrelizumab. I pazienti nello studio OCARINA II sono stati sottoposti ad analisi per AAF al basale e ogni 6 mesi dopo il trattamento per tutta la durata dello studio. Pertanto, AAF transitori potrebbero non essere stati rilevati tra questi punti temporali.

La frequenza di comparsa di anticorpi contro rHuPH20 (ialuronidasi) nei pazienti che hanno ricevuto la formulazione sottocutanea di ocrelizumab nello studio OCARINA I è stata del 2,3% (3/132). Nessun paziente nello studio OCARINA II ha mostrato anticorpi contro rHuPH20 indotti durante il trattamento.

Vaccinazione

In uno studio randomizzato, aperto, con pazienti con SMR (N = 102), la percentuale di pazienti con risposta positiva al vaccino antitetanico 8 settimane dopo la vaccinazione è stata del 23,9% nel gruppo trattato con la formulazione endovenosa di ocrelizumab, rispetto al 54,5% nel gruppo di controllo (nessuna terapia modificante la malattia, eccetto interferone-beta). Le medie geometriche dei titoli di anticorpi specifici contro l'anatossina tetanica a 8 settimane sono state rispettivamente di 3,74 e 9,81 UI/ml. La risposta positiva a ≥ 5 sierotipi del vaccino polisaccaridico pneumococcico 23-valente a 4 settimane dopo la vaccinazione è stata del 71,6% nel gruppo trattato con la formulazione endovenosa di ocrelizumab e del 100% nel gruppo di controllo. Nei pazienti trattati con la formulazione endovenosa di ocrelizumab, una rivaccinazione effettuata con il vaccino polisaccaridico pneumococcico 13-valente 4 settimane dopo la somministrazione del vaccino 23-valente non ha determinato un potenziamento significativo della risposta nei 12 sierotipi comuni al vaccino 23-valente. La percentuale di pazienti con titoli sieroprotettivi contro cinque ceppi del virus dell'influenza è stata del 20,0–60,0% e del 16,7–43,8% prima della vaccinazione e, rispettivamente, del 55,6–80,0% nei pazienti trattati con la formulazione endovenosa di ocrelizumab e del 75,0–97,0% nel gruppo di controllo a 4 settimane dopo la vaccinazione (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di ocrelizumab negli studi sulla SM è stata descritta da un modello a due compartimenti con clearance dipendente dal tempo e parametri farmacocinetici (PK) tipici degli anticorpi monoclonali IgG1.

Dopo somministrazione della formulazione sottocutanea di ocrelizumab alla dose di 920 mg, l'esposizione media prevista (AUC) durante un intervallo di dosaggio di 24 settimane è stata di 3730 µg/ml•giorno. Il parametro primario di farmacocinetica nello studio OCARINA II, l'AUCw1-12 dopo somministrazione della formulazione sottocutanea di ocrelizumab alla dose di 920 mg, non è risultato inferiore a quello osservato dopo somministrazione della formulazione endovenosa di ocrelizumab alla dose di 600 mg. Il rapporto tra le medie geometriche per l'AUCw1-12 è stato di 1,29 (IC 90%: 1,23–1,35).

Assorbimento

La biodisponibilità calcolata dopo somministrazione della formulazione sottocutanea di ocrelizumab alla dose di 920 mg è stata dell'81%. La Cmax media è stata di 132 µg/ml, raggiunta a circa 4 giorni (intervallo 2–13 giorni).

Distribuzione

Secondo i calcoli farmacocinetici di popolazione, il volume di distribuzione centrale è stato di 2,78 l. Il volume periferico e il clearance intercompartimentale sono stati rispettivamente di 2,68 l e 0,294 l/giorno.

Metabolismo

Il metabolismo di ocrelizumab non è stato studiato direttamente, poiché il clearance degli anticorpi avviene principalmente tramite catabolismo (cioè degradazione in peptidi e aminoacidi).

Eliminazione

Il clearance costante è stato di 0,17 l/giorno, mentre il clearance iniziale dipendente dal tempo è stato di 0,0489 l/giorno, con un'emivita di 33 settimane. L'emivita terminale è stata di 26 giorni.

Gruppi di pazienti particolari

Bambini

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica di ocrelizumab in bambini e adolescenti (età < 18 anni).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica di ocrelizumab in pazienti di età ≥ 55 anni a causa dell'esperienza clinica limitata (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza renale

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica specifici. Pazienti con insufficienza renale lieve sono stati inclusi negli studi clinici. In questi pazienti non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica di ocrelizumab. Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l'uso del medicinale in pazienti con insufficienza renale moderata o grave.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica specifici. Pazienti con insufficienza epatica lieve sono stati inclusi negli studi clinici. In questi pazienti non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica di ocrelizumab. Non sono disponibili dati di farmacocinetica per l'uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ocrevus® è indicato per il trattamento di adulti con forme ricorrenti di sclerosi multipla (SMR) con malattia attiva, definita sulla base di segni clinici o di imaging.

Ocrevus® è indicato per il trattamento di adulti con forma primariamente progressiva precoce di sclerosi multipla (SMP) in considerazione della durata della malattia e del grado di disabilità, nonché in presenza di segni di imaging caratteristici dell'attività infiammatoria.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Infezione attiva in corso (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
• Grave immunodeficienza (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
• Neoplasie maligne attive note (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione poiché non ci si aspettano interazioni coinvolgenti gli enzimi del citocromo P450, altri enzimi metabolizzanti o trasportatori.

Vaccinazione

La sicurezza della vaccinazione con vaccini vivi attenuati dopo terapia con ocrelizumab non è stata studiata.

Sono disponibili dati sull'effetto del vaccino antitetanico, del polisaccaride pneumococcico 23-valente, dell'antigene non noto emocianina di chiocciola di limo e dei vaccini antinfluenzali stagionali in pazienti che ricevono ocrelizumab per via endovenosa (vedere i paragrafi «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

Dopo un trattamento di 2 anni con ocrelizumab per via endovenosa, la percentuale di pazienti con titoli anticorpali positivi contro S. pneumoniae, parotite epidemica, rosolia e varicella è stata in generale simile a quella osservata al basale.

Immunosoppressori

Non è raccomandato l'uso concomitante di altri farmaci immunosoppressori con ocrelizumab, ad eccezione dei corticosteroidi utilizzati per il trattamento sintomatico delle ricadute di SM (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Caratteristiche d'uso.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dell'uso di medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente documentati.

Reazioni da infusione

Il trattamento con la formulazione sottocutanea di ocrelizumab può essere associato a reazioni da infusione, che potrebbero essere correlate al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. I pazienti devono essere informati che le reazioni da infusione possono verificarsi entro un periodo di 24 ore dalla somministrazione. I sintomi delle reazioni da infusione si presentano più frequentemente dopo la prima iniezione. Le reazioni da infusione possono essere locali o sistemiche. I sintomi comuni delle reazioni locali nel sito di iniezione includono eritema, dolore, gonfiore e prurito. I sintomi comuni delle reazioni sistemiche includono cefalea e nausea (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Poco prima dell'iniezione, i pazienti devono ricevere una premédicazione per ridurre il rischio di reazioni da infusione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»). I pazienti devono essere monitorati per almeno un'ora dopo la somministrazione della prima dose per eventuali sintomi di gravi reazioni da infusione. Al momento della prima dose, devono essere disponibili risorse adeguate per trattare gravi reazioni da infusione, reazioni di ipersensibilità e/o reazioni anafilattiche. La necessità di monitoraggio dopo le somministrazioni successive è a discrezione del medico curante. Le reazioni da infusione che si verificano possono essere trattate con terapia sintomatica.

In caso di segni di reazioni da infusione potenzialmente letali, la somministrazione di Ocrevus® deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un trattamento appropriato. Per tali pazienti, il trattamento con Ocrevus® deve essere definitivamente sospeso. In caso di gravi reazioni da infusione, l'iniezione deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento di supporto adeguato. L'iniezione può essere completata solo dopo la scomparsa di tutti i sintomi.

L'associazione tra l'uso della formulazione endovenosa di ocrelizumab e le reazioni da infusione può essere correlata al rilascio di citochine e/o di altri mediatori chimici. Tali reazioni possono manifestarsi con prurito, eruzione cutanea, orticaria, edema, irritazione della gola, dolore orofaringeo, dispnea, edema della faringe o della laringe, vampate di calore, ipotensione, piressia, affaticamento, cefalea, vertigini, nausea, tachicardia e anafilassi. Sono stati riportati casi di gravi reazioni da infusione dopo la somministrazione endovenosa di ocrelizumab, alcuni dei quali hanno richiesto ricovero ospedaliero.

Dal punto di vista clinico, le reazioni di ipersensibilità possono non essere distinguibili dalle reazioni da infusione. In caso di sospetta reazione di ipersensibilità, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e il trattamento deve essere definitivamente sospeso (vedere la sezione «Reazioni di ipersensibilità» di seguito).

Reazioni di ipersensibilità

Può verificarsi una reazione di ipersensibilità (reazione allergica acuta al medicinale). Le reazioni da infusione possono non essere clinicamente distinguibili dalle reazioni di ipersensibilità di tipo I (mediata da IgE).

Una reazione di ipersensibilità può verificarsi durante qualsiasi somministrazione, anche se di solito non si manifesta alla prima somministrazione. In caso di sintomi più gravi rispetto a quelli precedenti o di nuovi sintomi gravi alle somministrazioni successive, si deve sospettare una possibile reazione di ipersensibilità. È controindicato il trattamento con Ocrevus® nei pazienti con nota ipersensibilità mediata da IgE all'ocrelizumab o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Infezione

Nei pazienti con infezione attiva, la somministrazione di ocrelizumab deve essere posticipata fino alla risoluzione dell'infezione.

Si raccomanda di verificare lo stato immunitario del paziente prima dell'inizio del trattamento, poiché il medicinale Ocrevus® non deve essere somministrato a pazienti con grave immunodeficienza (ad esempio linfopenia, neutropenia, ipogammaglobulinemia) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Negli studi clinici sulla formulazione endovenosa di ocrelizumab, la frequenza complessiva di infezioni gravi è risultata simile a quella del gruppo di confronto (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di infezioni di grado 4 (potenzialmente letali) e 5 (letali) è stata bassa in tutti i gruppi di trattamento, ma nell'RMRR è risultata più alta con la formulazione endovenosa di ocrelizumab rispetto al placebo per quanto riguarda le infezioni potenzialmente letali (1,6% contro 0,4%) e letali (0,6% contro 0%). Tutti i casi di infezioni potenzialmente letali si sono risolti senza interruzione di ocrelizumab.

Nei pazienti con RMRR, coloro che hanno difficoltà di deglutizione presentano un rischio maggiore di sviluppare polmonite da aspirazione. Il trattamento con ocrelizumab può ulteriormente aumentare il rischio di polmonite grave in questi pazienti. I medici devono adottare misure immediate per i pazienti con polmonite.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

L'infezione virale da John Cunningham (JCV), che porta alla LMP, è stata osservata in pazienti trattati con anticorpi anti-CD20, tra cui ocrelizumab, ed era prevalentemente associata a fattori di rischio (ad esempio linfopenia, età avanzata del paziente, uso di più immunosoppressori).

I medici devono prestare attenzione ai segni e sintomi precoci di LMP, che possono includere l'insorgenza di nuovi sintomi o il peggioramento di sintomi neurologici esistenti, simili a quelli di un'esacerbazione della SM.

In caso di sospetta LMP, la terapia con Ocrevus® deve essere sospesa. È necessario effettuare una valutazione appropriata mediante risonanza magnetica (RM), preferibilmente con mezzo di contrasto (e confrontarla con l'RM eseguita prima dell'inizio del trattamento), analisi del liquido cerebrospinale per la ricerca del DNA di JCV e ripetuti esami neurologici. In caso di conferma della LMP, il trattamento con Ocrevus® deve essere definitivamente interrotto.

Reattivazione del virus dell'epatite B

In pazienti trattati con anticorpi anti-CD20 sono state osservate reattivazioni del virus dell'epatite B (VHB), che in alcuni casi hanno portato a epatite fulminante, insufficienza epatica e esito letale.

Prima della somministrazione di Ocrevus®, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il VHB secondo le linee guida nazionali. Ai pazienti con infezione attiva da VHB (cioè infezione attiva confermata da risultati positivi per l'antigene di superficie del VHB (HBsAg) e per gli anticorpi al core del VHB (HBcAb)) non deve essere somministrato Ocrevus® (vedere la sezione «Controindicazioni»). I pazienti con sierologia positiva (cioè negativi per HBsAg e positivi per gli anticorpi al core del VHB (HBcAb+)), portatori di VHB (positivi per l'antigene di superficie, HBsAg+) devono consultare specialisti epatologi prima dell'inizio del trattamento e devono essere monitorati e trattati secondo gli standard medici locali per prevenire la reattivazione dell'epatite B.

Neutropenia ritardata

Sono stati riportati casi di neutropenia tardiva, almeno 4 settimane dopo l'ultima infusione endovenosa di ocrelizumab (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sebbene talvolta si sia sviluppata neutropenia di grado 3 o 4, nella maggior parte dei casi si è verificata di grado 1 o 2. Nei pazienti con segni e sintomi di infezione si raccomanda di misurare il numero di neutrofili nel sangue.

Neoplasie maligne

Durante il periodo controllato degli studi clinici principali, nei pazienti trattati con ocrelizumab endovenoso si è osservata una frequenza aumentata di neoplasie maligne (incluso il cancro al seno) rispetto ai gruppi di controllo. La frequenza era in linea con il livello di base atteso nella popolazione di pazienti con sclerosi multipla (SM). Dopo circa 10 anni di trattamento continuo con ocrelizumab, durante il periodo controllato e la fase aperta estesa (FAE) degli studi clinici principali, la frequenza di neoplasie maligne è rimasta entro i limiti del livello di base atteso nella popolazione di pazienti con SM.

I pazienti con neoplasia maligna attiva nota non devono essere trattati con ocrelizumab (vedere la sezione «Controindicazioni»). Si deve considerare il rapporto individuale rischio-beneficio per i pazienti con noti fattori di rischio per lo sviluppo di neoplasie maligne e per i pazienti sottoposti a monitoraggio attivo per la ricaduta di neoplasia maligna. I pazienti devono sottoporsi allo screening standard per il cancro al seno secondo le raccomandazioni locali.

Trattamento di pazienti con grave immunodeficienza

A pazienti con grave immunodeficienza non deve essere somministrato Ocrevus® fino al ripristino delle condizioni normali (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di ocrelizumab con immunosoppressori (ad esempio terapia a lungo termine con corticosteroidi, farmaci antireumatici modificatori della malattia non biologici e biologici [FAMM], micofenolato mofetile, ciclofosfamide, azatioprina) in altre condizioni autoimmuni ha portato a un aumento della frequenza di infezioni gravi, inclusi infezioni opportunistiche. Le infezioni comprendevano, in particolare, polmonite atipica e polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite da varicella, tubercolosi e istoplasmosi. Alcune di queste infezioni, in rari casi, hanno avuto esito letale. Un'analisi esplorativa ha identificato i seguenti fattori associati al rischio di infezioni gravi: dosi di Ocrevus® superiori a quelle raccomandate per la SM, altre comorbidità, uso prolungato di farmaci immunosoppressori o corticosteroidi.

Non è raccomandato l'uso concomitante di altri farmaci immunosoppressori con Ocrevus® per il trattamento sintomatico delle esacerbazioni di SM, ad eccezione dei corticosteroidi. I dati sono limitati riguardo al fatto se l'uso concomitante di corticosteroidi per il trattamento sintomatico delle ricadute di SM sia associato a un rischio aumentato di infezioni nella pratica clinica. Negli studi di base sulla formulazione endovenosa di ocrelizumab per la SM, l'uso di corticosteroidi per il trattamento delle ricadute non è stato associato a un rischio aumentato di infezioni gravi.

La terapia con Ocrevus® dopo un trattamento immunosoppressivo o un trattamento immunosoppressivo dopo la terapia con Ocrevus® deve essere prescritta tenendo conto della possibile sovrapposizione degli effetti farmacodinamici (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Deve essere esercitata cautela nella prescrizione di Ocrevus®, considerando la farmacodinamica di altri farmaci modificatori della malattia per il trattamento della SM.

Vaccinazione

La sicurezza della vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati dopo il trattamento con Ocrevus® non è stata studiata; la vaccinazione con vaccini vivi attenuati o vivi non è raccomandata durante il trattamento e fino al ripristino del numero di cellule B. Negli studi clinici, il tempo medio per il ripristino delle cellule B è stato di 72 settimane.

In uno studio aperto randomizzato su pazienti con SMRR che ricevevano ocrelizumab endovenoso, è stata osservata una risposta immunitaria umorale parzialmente ridotta ai vaccini contro il morbillo, la polmonite pneumococcica polisaccaridica 23-valente con o senza richiamo, all'antigene neo dell'emocianina di limace e al vaccino antinfluenzale stagionale (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Si raccomanda di vaccinare i pazienti in trattamento con ocrelizumab con vaccini inattivati contro l'influenza stagionale.

I medici devono verificare lo stato vaccinale dei pazienti considerati per il trattamento con ocrelizumab. I pazienti che necessitano di vaccinazione devono completare l'immunizzazione almeno 6 settimane prima dell'inizio del trattamento con ocrelizumab.

Effetto intrauterino di ocrelizumab e vaccinazione di neonati e lattanti con vaccini vivi o vivi attenuati

A causa del possibile esaurimento delle cellule B nei neonati le cui madri hanno ricevuto Ocrevus® durante la gravidanza, si raccomanda di posticipare la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati fino al ripristino del livello di cellule B. Prima di iniziare la vaccinazione nei neonati e nei lattanti, è necessario contare il numero di cellule B CD19-positivi.

Si raccomanda di eseguire tutte le vaccinazioni, eccetto quelle con vaccini vivi o vivi attenuati, secondo il calendario vaccinale nazionale e di misurare i titoli di risposta indotta dal vaccino per verificare se si è sviluppata una risposta immunitaria protettiva, poiché l'efficacia della vaccinazione potrebbe essere ridotta.

Le questioni relative alla sicurezza e ai tempi della vaccinazione devono essere discusse con il pediatra competente (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi durante il trattamento con ocrelizumab e per 4 mesi dopo l'ultima iniezione di ocrelizumab.

Gravidanza

I dati sull'uso di ocrelizumab in donne in gravidanza sono limitati. Ocrelizumab è un immunoglobulina di classe G (IgG). È noto che le IgG attraversano la barriera placentare. Nei neonati e nei lattanti le cui madri sono state esposte a ocrelizumab durante la gravidanza, si deve considerare la possibilità di posticipare la vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati. I dati sul numero di cellule B nei neonati e nei lattanti esposti a ocrelizumab non sono stati raccolti, pertanto la durata potenziale dell'esaurimento delle cellule B nei neonati e nei lattanti è sconosciuta (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).

Sono stati riportati transitori cali del numero di linfociti B periferici e linfocitopenia in alcuni lattanti le cui madri hanno ricevuto anticorpi anti-CD20 durante la gravidanza. L'esaurimento delle cellule B intrauterino è stato anche osservato negli studi sugli animali.

Gli studi sugli animali (tossicità embriofetale) non hanno evidenziato effetti teratogeni. Negli studi sullo sviluppo pre- e postnatale è stata osservata tossicità riproduttiva.

Ocrelizumab può essere somministrato in gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

È noto che le immunoglobuline G (IgG) umane vengono escreto nel latte materno nei primi giorni dopo il parto (periodo del colostro), dopo di che la loro concentrazione diminuisce rapidamente a livelli bassi.

In uno studio prospettico multicentrico aperto MN42989 (SOPRANINO), 13 donne che allattavano hanno ricevuto ocrelizumab con una mediana di 2,0 mesi dopo il parto (intervallo 0,5–5,0 mesi). Sono state riscontrate basse concentrazioni di ocrelizumab nel latte materno entro 60 giorni dalla prima infusione post-partum della madre (la mediana della dose relativa per il lattante è stata dello 0,27% [intervallo 0,0–1,8%]), indicando una minima penetrazione di ocrelizumab nel latte materno. A 30 giorni dalla prima infusione post-partum della madre, ocrelizumab non è stato rilevato in tutti i campioni disponibili di siero del lattante allattato al seno (n = 9), e i livelli di linfociti B nei lattanti erano entro i limiti normali in tutti i campioni disponibili di sangue (n = 10). Durante il periodo di follow-up di 44,6 settimane (intervallo 8,6–62,7 settimane), nei lattanti allattati al seno non è stato osservato alcun effetto di ocrelizumab sulla salute, crescita e sviluppo.

Sebbene manchino dati clinici su lattanti potenzialmente esposti a ocrelizumab attraverso il latte materno e che hanno ricevuto vaccini vivi o vivi attenuati, non si prevedono rischi, considerando i livelli normali di linfociti B e i livelli non rilevabili di ocrelizumab nel siero, osservati in questi lattanti.

In uno studio clinico prospettico separato, basse concentrazioni di ocrelizumab nel latte materno (mediana della dose relativa per il lattante 0,1% [intervallo 0,07–0,7%]) sono state osservate entro 90 giorni dalla prima infusione post-partum della madre in 29 donne che allattavano e che ricevevano ocrelizumab con una mediana di 4,3 mesi dopo il parto (intervallo 0,1–36 mesi). Il follow-up di 21 lattanti allattati al seno per almeno 2 settimane ha mostrato crescita e sviluppo normali fino a 1 anno.

Ocrevus® può essere utilizzato durante l'allattamento, a partire da pochi giorni dopo il parto.

Fertilità

I dati degli studi preclinici sulla fertilità maschile e femminile condotti su macachi Giavanesi non hanno evidenziato un rischio particolare per l'uomo.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Ocrevus® non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il trattamento del paziente con sclerosi multipla con Ocrevus® deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un neurologo esperto. La prima somministrazione deve avvenire sotto stretta supervisione clinica con disponibilità di supporto medico adeguato in caso di reazioni gravi, come reazioni da infusione gravi, reazioni di ipersensibilità e/o reazioni anafilattiche (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Premedicazione per ridurre il rischio di reazioni da infusione

Immediatamente prima di ogni somministrazione di Ocrevus®, devono essere somministrati i seguenti due farmaci per ridurre il rischio di reazioni locali e sistemiche da infusione:

• 20 mg di desametasone per via orale (o equivalente);
• un antistaminico per via orale (ad esempio desloratadina o equivalente).

È inoltre possibile considerare la premedicazione con un antipiretico (ad esempio paracetamolo) immediatamente prima di ogni somministrazione di Ocrevus®.

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato è di 920 mg ogni 6 mesi.

Non è necessario suddividere la dose iniziale o le dosi successive in somministrazioni separate.

Le dosi di Ocrevus® devono essere somministrate a intervalli di almeno 5 mesi.

Sospensione dell’infusione o del trattamento in caso di reazioni da infusione

Reazioni da infusione potenzialmente letali

In caso di comparsa di segni di reazioni da infusione potenzialmente letali, la somministrazione di Ocrevus® deve essere immediatamente interrotta e deve essere istituito un trattamento adeguato. Per questi pazienti, il trattamento con Ocrevus® deve essere definitivamente interrotto (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Reazioni da infusione gravi

In caso di comparsa di reazioni da infusione gravi, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere istituito un trattamento di supporto appropriato. L’infusione può essere ripresa dopo la scomparsa di tutti i sintomi (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Dosi ritardate o mancate

Se una somministrazione programmata di Ocrevus® viene saltata, l’iniezione di Ocrevus® deve essere effettuata il prima possibile, senza attendere il momento previsto per la successiva dose programmata. Le dosi di Ocrevus® devono essere somministrate a intervalli di 6 mesi (almeno 5 mesi).

Popolazioni speciali

Pazienti adulti di età pari o superiore a 55 anni

A causa dei dati limitati disponibili sulla formulazione endovenosa di ocrelizumab (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»), non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti di età pari o superiore a 55 anni. Nei pazienti inclusi negli attuali studi clinici, la formulazione endovenosa di ocrelizumab è stata continuata alla dose di 600 mg ogni sei mesi dopo aver raggiunto l’età di 55 anni. L’uso della formulazione sottocutanea di ocrelizumab nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stato studiato.

Insufficienza renale

La sicurezza e l’efficacia di Ocrevus® nei pazienti con insufficienza renale non sono state studiate specificamente. Pazienti con insufficienza renale lieve sono stati inclusi negli studi clinici. Non esiste esperienza con Ocrevus® nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave. Ocrevus® è un anticorpo monoclonale ed è eliminato tramite catabolismo (cioè degradazione in peptidi e aminoacidi). Pertanto, si prevede che non sia necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Insufficienza epatica

La sicurezza e l’efficacia di Ocrevus® nei pazienti con insufficienza epatica non sono state studiate specificamente. Pazienti con insufficienza epatica lieve sono stati inclusi negli studi clinici. Non esiste esperienza con Ocrevus® nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave. Ocrevus® è un anticorpo monoclonale ed è eliminato tramite catabolismo (e non tramite metabolismo epatico). Pertanto, si prevede che non sia necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Pediatria

La sicurezza e l’efficacia di Ocrevus® nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Modalità di somministrazione

Ocrevus®, soluzione iniettabile, 920 mg, non è destinato alla somministrazione endovenosa ed è sempre da somministrare per via sottocutanea da parte di un operatore sanitario.

È importante verificare l’etichetta sulla confezione per assicurarsi che al paziente venga somministrata la forma farmaceutica corretta (endovenosa o sottocutanea) e per la via corretta, come prescritto dal medico.

I pazienti possono iniziare il trattamento con la formulazione endovenosa o sottocutanea di ocrelizumab, e i pazienti già in trattamento con la formulazione endovenosa di ocrelizumab possono continuare con questa formulazione o passare a Ocrevus®, soluzione iniettabile, 920 mg.

La dose di 920 mg deve essere somministrata come iniezione sottocutanea nell’area addominale per un periodo di circa 10 minuti. Si raccomanda l’uso di un set per infusione sottocutanea (ad esempio con ago a farfalla). Qualsiasi volume residuo rimasto nel set di infusione sottocutanea non deve essere somministrato al paziente.

L’iniezione deve essere effettuata nell’area addominale, evitando un cerchio di 5 cm intorno all’ombelico. È vietato somministrare il farmaco in aree di cute arrossate, con ecchimosi, sensibili o indurite, o in corrispondenza di nei o cicatrici.

La somministrazione della soluzione iniettabile deve sempre essere effettuata da un operatore sanitario. Dopo la somministrazione della prima dose, si raccomanda di osservare il paziente e di garantire l’accesso a un supporto medico adeguato per il trattamento di reazioni gravi, come reazioni da infusione, per almeno un’ora dopo l’iniezione. Per le somministrazioni successive, la necessità di osservazione dopo l’iniezione è a discrezione del medico (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Istruzioni per la preparazione e la manipolazione del medicinale prima della somministrazione

Prima della somministrazione, il medicinale Ocrevus® deve essere ispezionato visivamente per verificare l’assenza di inclusioni meccaniche o di alterazioni del colore.

Questo medicinale è destinato esclusivamente a un uso singolo e deve essere preparato da un operatore sanitario nel rispetto delle condizioni asettiche.

Non sono state osservate incompatibilità tra questo medicinale e polipropilene (PP), policarbonato (PC), polietilene (PE), cloruro di polivinile (PVC), poliuretano (PUR) e acciaio inossidabile.

Preparazione della siringa

• Prima dell’uso, il flaconcino deve essere estratto dal frigorifero per consentire al medicinale di raggiungere la temperatura ambiente.
• Utilizzando una siringa e un ago per il trasferimento (si raccomanda 21G), aspirare tutto il contenuto della soluzione iniettabile di Ocrevus® dal flaconcino.
• Rimuovere l’ago per il trasferimento e collegare un set per infusione sottocutanea (ad esempio con ago a farfalla) contenente un ago per iniezione da 24–26G. Utilizzare un set per infusione sottocutanea con un volume residuo NON superiore a 0,8 ml.
• Riempire la linea per infusione sottocutanea con la soluzione iniettabile per rimuovere l’aria dalla linea di infusione, fermandosi prima che il liquido raggiunga l’ago.
• Assicurarsi che la siringa contenga esattamente 23 ml di soluzione dopo il riempimento e la rimozione del volume in eccesso.
• Somministrare immediatamente per evitare l’occlusione dell’ago. Non conservare la siringa preparata collegata a un set per infusione sottocutanea già riempito.

Se la dose non viene somministrata immediatamente, vedere il paragrafo «Conservazione della siringa» di seguito.

Conservazione della siringa

• Se la dose non deve essere somministrata immediatamente, aspirare asetticamente tutto il contenuto della soluzione iniettabile di Ocrevus® dal flaconcino in una siringa, tenendo conto del volume della dose (23 ml) e del volume necessario per riempire il set per infusione sottocutaneo. Sostituire l’ago per il trasferimento con un tappo per siringa. Non collegare il set per infusione sottocutaneo durante la conservazione.
• Se la siringa con il medicinale è stata conservata in frigorifero, lasciare che raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.
• La stabilità chimica e fisica del medicinale preparato nella siringa è stata dimostrata per 30 giorni quando conservato a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e per ulteriori 8 ore senza protezione dalla luce a una temperatura ≤ 30 °C.
• Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo il trasferimento dal flaconcino alla siringa. Se non utilizzato immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. In condizioni normali, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, a meno che la preparazione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Smaltimento

Qualsiasi medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati dal suo uso devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Pediatria

La sicurezza e l’efficacia di Ocrevus® nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 0 e 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio

L’esperienza clinica con dosi di ocrelizumab superiori a quelle approvate è limitata. La dose più alta studiata nei pazienti con SM è stata di 2000 mg, somministrata come due dosi separate da 1000 mg ciascuna per via endovenosa in infusione a due settimane di distanza (studio di fase II per la determinazione della dose in SM RR) e 1200 mg somministrata per via sottocutanea (studio di fase Ib per la determinazione della dose). Gli effetti indesiderati osservati erano in linea con il profilo di sicurezza di Ocrevus® negli studi di base.

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, l’iniezione deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve essere osservato per la comparsa di reazioni da infusione (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Durante il periodo controllato degli studi clinici principali, le reazioni avverse più importanti e frequentemente riportate sono state le reazioni da infusione (RI) (34,3% nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) e 40,1% nei pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva (SMPP)) e le infezioni (58,5% nei pazienti con SMRR e 72,2% nei pazienti con SMPP) (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Complessivamente, 2376 pazienti sono stati inclusi nel periodo controllato degli studi clinici principali; di questi, 1852 pazienti sono passati alla fase aperta estesa (FAE). Tutti i pazienti sono passati al trattamento con ocrelizumab durante la FAE. 1155 pazienti hanno completato la FAE, corrispondente a circa 10 anni di trattamento continuativo con ocrelizumab (15.515 paziente-anni di esposizione) durante il periodo controllato e la FAE. Il profilo generale di sicurezza osservato durante il periodo controllato e la FAE rimane coerente con il profilo di sicurezza osservato durante il periodo controllato.

Il profilo di sicurezza del medicinale Ocrevus®, soluzione iniettabile, corrisponde al noto profilo di sicurezza della formulazione endovenosa di ocrelizumab riportato nella tabella 1 di seguito, ad eccezione della reazione avversa molto comune rappresentata dalle RI.

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella

Le reazioni avverse osservate durante il periodo controllato degli studi clinici principali con la formulazione endovenosa di ocrelizumab e ottenute da segnalazioni spontanee sono riportate nella tabella 1 riportata di seguito. Le reazioni avverse sono raggruppate per classi di sistemi e organi (CSO) secondo il Dizionario Medico per le attività regolatorie (MedDRA) e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 e < 1/10); non frequente (≥ 1/1.000 e < 1/100); raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di frequenza.

Tabella 1

1 Osservati solo nel set combinato di dati relativi alla formulazione endovenosa di ocrelizumab.

2 Osservati nello studio al di fuori del set combinato di dati relativi alla formulazione endovenosa di ocrelizumab (associati alla somministrazione sottocutanea).

3 Osservati nel periodo post-marketing.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Reazioni da iniezione

A seconda della sintomatologia, si distinguono reazioni da iniezione sistemiche e locali.

Nello studio OCARINA II, 118 pazienti che non avevano precedentemente ricevuto trattamento con ocrelizumab hanno ricevuto la prima iniezione del farmaco. I sintomi più comuni associati a reazioni da iniezione sistemiche e locali sono stati: cefalea (2,5%), nausea (1,7%), eritema nel sito di iniezione (29,7%), dolore nel sito di iniezione (14,4%), gonfiore nel sito di iniezione (8,5%) e prurito nel sito di iniezione (6,8%). Il 48,3% di questi pazienti ha manifestato reazioni da iniezione dopo la prima iniezione. Tra i 118 pazienti, il 11,0% e il 45,8% hanno manifestato almeno un episodio di reazione sistemica e locale da iniezione, rispettivamente. Nella maggior parte dei casi (82,5%), le reazioni da iniezione si sono verificate entro 24 ore dal completamento dell'iniezione e non durante l'iniezione stessa. Tutte le reazioni da iniezione sono state non gravi e di intensità lieve (71,9%) o moderata (28,1%). La durata media delle reazioni da iniezione è stata di 3 giorni per le reazioni sistemiche e di 4 giorni per quelle locali. Tutti i pazienti si sono ripresi dalle reazioni da iniezione, con il 26,3% che ha richiesto trattamento sintomatico.

Nello studio OCARINA I, 125 pazienti hanno ricevuto una o più iniezioni sottocutanee di ocrelizumab alla dose di 1200 mg. Tra i 125 pazienti che hanno ricevuto la prima iniezione, il 16,0% ha manifestato almeno un episodio di reazione sistemica da iniezione e il 64,0% ha manifestato almeno un episodio di reazione locale da iniezione. Tra i 104 pazienti che hanno ricevuto la seconda iniezione, la frequenza delle reazioni da iniezione sistemica e locale è diminuita rispettivamente al 7,7% e al 37,5%. Tutte le reazioni da iniezione sono state non gravi e di intensità lieve o moderata, eccetto una, come osservato dopo la prima iniezione. Dopo la seconda iniezione, tutte le reazioni da iniezione sono state non gravi e di intensità lieve o moderata. Il 21,2% e il 17,9% dei pazienti che hanno manifestato reazioni da iniezione hanno richiesto trattamento sintomatico dopo la prima e la seconda iniezione, rispettivamente.

L'associazione tra la formulazione endovenosa di ocrelizumab e le reazioni da infusione può essere correlata al rilascio di citochine e/o altri mediatori chimici. Tali reazioni possono manifestarsi come prurito, eruzione cutanea, orticaria, gonfiore, irritazione alla gola, dolore orofaringeo, dispnea, edema della faringe o della laringe, vampate di calore, ipotensione, piressia, affaticamento, cefalea, capogiri, nausea, tachicardia e anafilassi. Sono stati riportati casi di gravi reazioni da infusione con la formulazione endovenosa di ocrelizumab, alcune delle quali hanno richiesto ricovero ospedaliero.

Infezioni

Negli studi con controllo attivo che coinvolgevano pazienti con sclerosi multipla ricorrente (SMR), le infezioni si sono verificate nel 58,5% dei pazienti trattati con ocrelizumab endovenoso rispetto al 52,5% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Infezioni gravi (IG) si sono verificate nell'1,3% dei pazienti trattati con ocrelizumab endovenoso rispetto al 2,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. In uno studio controllato con placebo in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva (SMP) le infezioni si sono verificate nel 72,2% dei pazienti trattati con ocrelizumab endovenoso rispetto al 69,9% dei pazienti trattati con placebo. Le IG si sono verificate nel 6,2% dei pazienti trattati con ocrelizumab endovenoso rispetto al 6,7% dei pazienti trattati con placebo.

Tutti i pazienti sono passati alla somministrazione endovenosa di ocrelizumab durante la fase aperta estesa (FAE) degli studi principali con somministrazione endovenosa di ocrelizumab, sia nei pazienti con SMR che in quelli con SMP. Durante la FAE, nei pazienti con SMR e SMP, il rischio generale di IG non è aumentato rispetto a quanto osservato durante il periodo controllato. Come osservato durante il periodo controllato, la frequenza di IG nei pazienti con SMP è rimasta più alta rispetto ai pazienti con SMR.

In base all'analisi preliminare dei fattori di rischio per IG in malattie autoimmuni diverse dalla SM (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"), è stata effettuata un'analisi multivariata dei fattori di rischio per IG basata sui dati di esposizione cumulativa di circa 10 anni ottenuti durante il periodo controllato e la FAE degli studi clinici principali. I fattori di rischio per IG nei pazienti con SMR comprendono la presenza di almeno una comorbidità, una ricaduta clinica recente e un punteggio sulla scala di valutazione ampliata dello stato di disabilità (EDSS) ≥ 6,0. I fattori di rischio per IG nei pazienti con SMP comprendono un indice di massa corporea superiore a 25 kg/m², la presenza di almeno due comorbidità, un punteggio EDSS ≥ 6,0 e un livello di IgM < limite inferiore della norma (LIN). Le comorbidità comprendevano, in particolare, malattie cardiovascolari, malattie renali e delle vie urinarie, infezioni pregresse e depressione.

Infezioni delle vie respiratorie

La quota di infezioni delle vie respiratorie nei pazienti trattati con Ocrevus® è stata maggiore rispetto ai pazienti trattati con interferone beta-1a o placebo.

Negli studi clinici con pazienti con SMR, le infezioni delle vie respiratorie superiori sono state osservate nel 39,9% e nel 33,2% dei pazienti trattati con ocrelizumab endovenoso e interferone beta-1a, rispettivamente, mentre le infezioni delle vie respiratorie inferiori sono state osservate nel 7,5% e nel 5,2% dei pazienti trattati con ocrelizumab endovenoso e interferone beta-1a, rispettivamente.

Negli studi clinici con pazienti con SMP, le infezioni delle vie respiratorie superiori sono state osservate nel 48,8% e nel 42,7% dei pazienti trattati con ocrelizumab endovenoso e placebo, rispettivamente, mentre le infezioni delle vie respiratorie inferiori sono state osservate nel 9,9% e nel 9,2% dei pazienti trattati con ocrelizumab endovenoso e placebo, rispettivamente.

Le infezioni delle vie respiratorie osservate nei pazienti trattati con ocrelizumab endovenoso sono state prevalentemente di intensità lieve o moderata (80–90%).

Herpes

Negli studi clinici con SMR con controllo attivo, le infezioni erpetiche sono state riportate più frequentemente nei pazienti trattati con Ocrevus® rispetto ai pazienti trattati con interferone beta-1a, in particolare herpes zoster (2,1% vs 1%), herpes semplice (0,7% vs 0,1%), herpes orale (3,0% vs 2,2%), herpes genitale (0,1% vs 0%) e infezione da virus dell'herpes (0,1% vs 0%). La maggior parte delle infezioni era di intensità lieve o moderata, eccetto un caso di grado 3. I pazienti si sono ripresi con il trattamento standard.

In uno studio clinico controllato con placebo in pazienti con SMP, l'herpes orale è stato riportato più frequentemente nei pazienti trattati con Ocrevus® rispetto ai pazienti trattati con placebo (2,7% vs 0,8%).

Alterazioni dei parametri di laboratorio

Immunoglobuline

Il trattamento con ocrelizumab ha portato a una riduzione dei livelli totali di immunoglobuline durante il periodo controllato degli studi clinici principali con somministrazione endovenosa di ocrelizumab, principalmente a causa della riduzione dei livelli di IgM.

I dati degli studi clinici ottenuti durante il periodo controllato e la fase aperta estesa (FAE) hanno dimostrato un'associazione tra la riduzione dei livelli di IgG (e in misura minore IgM o IgA) e un aumento della frequenza di infezioni gravi (IG). Nel 2,1% dei pazienti con sclerosi multipla ricorrente (SMR) e nel 2,3% dei pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva (SMP) si sono verificate IG durante periodi in cui il livello di IgG era al di sotto del limite inferiore della norma (< LIN). La differenza nella frequenza di IG tra pazienti con livello di IgG < LIN e pazienti con livello di IgG ≥ LIN non è aumentata nel tempo. Il tipo, gravità, periodo di latenza, durata e conseguenze delle IG osservate durante gli episodi di riduzione dei livelli di immunoglobuline al di sotto del LIN corrispondevano alle caratteristiche generali delle IG osservate nei pazienti trattati con ocrelizumab durante il periodo controllato e la FAE. Durante 10 anni di trattamento continuativo con ocrelizumab, i livelli medi di IgG nei pazienti con SMR e SMP sono rimasti superiori al LIN.

Linfociti

Nella SMR, la riduzione dei livelli di linfociti < limite inferiore della norma (LIN) è stata osservata nel 20,7% e nel 32,6% dei pazienti trattati con ocrelizumab endovenoso e interferone beta-1a, rispettivamente. Nella SMP, la riduzione del numero di linfociti < LIN è stata osservata nel 26,3% e nell'11,7% dei pazienti trattati con ocrelizumab endovenoso e placebo, rispettivamente.

La maggior parte dei casi di riduzione nei pazienti trattati con ocrelizumab endovenoso è stata di grado 1 (< LIN – 800 cellule/mm³) e grado 2 (da 500 a 800 cellule/mm³). Circa l'1% dei pazienti nel gruppo con ocrelizumab endovenoso ha presentato linfopenia di grado 3 (da 200 a 500 cellule/mm³). Nessun paziente ha presentato linfopenia di grado 4 (< 200 cellule/mm³).

Un aumento della frequenza di infezioni gravi è stato osservato durante episodi di riduzione confermata del numero totale di linfociti nei pazienti trattati con ocrelizumab endovenoso. Il numero di infezioni gravi è stato troppo basso per trarre conclusioni definitive.

Neutrofili

Nello studio con SMR con controllo attivo, la conta dei neutrofili è diminuita nel 14,7% dei pazienti trattati con Ocrevus® rispetto al 40,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. In uno studio clinico controllato con placebo in pazienti con SMP, la riduzione della conta dei neutrofili nei pazienti trattati con Ocrevus® è stata osservata leggermente più spesso (12,9%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (10,0%); tra questi, una percentuale maggiore di pazienti (4,3%) nel gruppo con ocrelizumab endovenoso ha presentato neutropenia di grado 2 o superiore rispetto al 1,3% nel gruppo placebo; circa l'1% dei pazienti nel gruppo con ocrelizumab endovenoso ha presentato neutropenia di grado 4 rispetto allo 0% nel gruppo placebo.

La maggior parte dei casi di riduzione dei neutrofili è stata transitoria (osservata solo una volta in un singolo paziente in trattamento con ocrelizumab) ed è stata di grado 1 (da < LIN a 1500 cellule/mm³) e grado 2 (da 1000 a 1500 cellule/mm³). In generale, circa l'1% dei pazienti nel gruppo con ocrelizumab endovenoso ha presentato neutropenia di grado 3 o 4. Un paziente con neutropenia di grado 3 (da 500 a 1000 cellule/mm³) e un paziente con neutropenia di grado 4 (< 500 cellule/mm³) hanno richiesto un trattamento specifico con fattore stimolante delle colonie di granulociti e hanno continuato il trattamento con ocrelizumab dopo l'episodio. La neutropenia può manifestarsi alcuni mesi dopo la somministrazione di ocrelizumab (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Altre reazioni avverse

Un paziente trattato con ocrelizumab endovenoso alla dose di 2000 mg è deceduto a causa di una sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) di eziologia sconosciuta dopo una risonanza magnetica (RM) 12 settimane dopo l'ultima infusione; lo sviluppo della SIRS potrebbe essere stato causato da una reazione anafilattoide al mezzo di contrasto gadolinio utilizzato per la RM.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema nazionale di segnalazione (https://aisf.dec.gov.ua).

Periodo di validità.

24 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nell'imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce. Non congelare. Non agitare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Se necessario, il flacone non aperto può essere conservato fuori dal frigorifero a una temperatura ≤ 25 °C per un massimo di 12 ore. I flaconi possono essere rimossi e riposti in frigorifero in modo che il tempo totale trascorso fuori dal frigorifero non superi le 12 ore a una temperatura ≤ 25 °C.

Confezionamento.

23 ml in un flacone. Un flacone in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera