НОРМОПРОСТ

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НОРМОПРОСТ® (NORMOPROST®)

Состав:

действующее вещество: дутастерид;

1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг;

вспомогательные вещества: пропиленгликоля монокаприлат, бутилгидрокситолуол (Е 321);

оболочка капсулы: желатин, глицерин, диоксид титана (Е 171), триглицериды средней цепи и соевый лецитин.

Лекарственная форма. Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства: продолговатые мягкие желатиновые капсулы (приблизительно 16,5×6,5 мм) светло-желтого цвета, заполненные прозрачной жидкостью.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Ингибиторы тестостерон-5α-редуктазы.

Код АТХ G04C B02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дутастерид — двойной ингибитор 5α-редуктазы, который подавляет как изоферменты типа 1, так и типа 2 фермента 5α-редуктазы, ответственные за превращение тестостерона в 5α-дигидротестостерон. Дигидротестостерон — это андроген, который в первую очередь отвечает за гиперплазию ткани предстательной железы. Максимальное снижение уровня дигидротестостерона на фоне приема дутастеридa зависит от дозы и наблюдается в первые 1–2 недели. После 1-й и 2-й недель применения дутастеридa в суточной дозе 0,5 мг средняя концентрация дигидротестостерона снижается на 85 % и 90 % соответственно.

У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), получавших 0,5 мг дутастеридa в сутки, среднее снижение уровня дигидротестостерона составляло 94 % через 1 год и 93 % — через 2 года лечения; средний уровень тестостерона в сыворотке крови повышался на 19 % как через 1 год, так и через 2 года.

Фармакокинетика.

Дутастерид принимают перорально в виде мягких желатиновых капсул.

После приема однократной дозы 0,5 мг пик концентрации дутастеридa в сыворотке крови наблюдается через 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляет 60 %. Биодоступность не зависит от приема пищи.

Дутастерид после однократного или многократного приема имеет большой объем распределения (от 300 до 500 л). Процент связывания с белками — более 99,5 %.

При применении в суточной дозе 0,5 мг концентрация дутастеридa в сыворотке крови достигает 65 % от стабильной постоянной концентрации через 1 месяц и приблизительно 90 % от этого уровня через 3 месяца. Стабильная концентрация дутастеридa приблизительно 40 нг/мл в сыворотке крови достигается после 6 месяцев лечения в суточной дозе 0,5 мг. Как и в сыворотке крови, стабильная концентрация дутастеридa в сперме достигается через 6 месяцев. После 52 недель лечения средняя концентрация дутастеридa в сперме составляет 3,4 нг/мл (в пределах 0,4–14 нг/мл). Процент распределения дутастеридa из сыворотки крови в сперму — приблизительно 11,5 %.

In vitro дутастерид метаболизируется ферментами CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух моногидроксильных метаболитов. Спектрометрическим анализом в сыворотке крови человека обнаруживаются неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4´-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 незначительных метаболита (6,4´-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).

Дутастерид интенсивно метаболизируется. После перорального приема дутастеридa в дозе 0,5 мг/сут в фекалиях в неизмененном виде выводится от 1 до 15,4 % (в среднем 5,4 %) принятой дозы. Остальная часть принятой дозы выводится в виде метаболитов. Только следовые количества неизмененного дутастеридa (менее 0,1 % дозы) обнаруживаются в моче человека. Конечный период полувыведения дутастеридa составляет 3–5 недель. Остаточные количества дутастеридa в сыворотке крови могут определяться через 4–6 месяцев после прекращения лечения.

На основании данных по фармакокинетике и фармакодинамике коррекция дозы дутастеридa в зависимости от возраста пациента не требуется.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастеридa не изучалось. Однако при приеме 0,5 мг дутастеридa с мочой у человека выводится менее 0,1 % дозы, поэтому коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастеридa не изучалось (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы средней и тяжелой степени; снижение риска развития острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы средней и тяжелой степени.

Противопоказания.

Противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, к другим ингибиторам 5α-редуктазы, сое, арахису или любым другим компонентам препарата.

Не применять для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Информация о снижении уровня ПСА (простат-специфического антигена) в сыворотке крови при лечении дутастеридом, а также информация о выявлении рака простаты — см. в разделе «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастеридa

Применение вместе с ингибиторами CYP3A4 и/или Р-гликопротеина

Дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что метаболизм катализируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с сильными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании концентрации дутастеридa в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого числа пациентов, одновременно получавших верапамил или дилтиазем (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы Р-гликопротеина), по сравнению с другими пациентами.

При длительном применении комбинации дутастеридa с лекарственными средствами, являющимися сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (например, ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, принимаемые перорально), концентрация дутастеридa в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при увеличении продолжительности действия дутастеридa маловероятно. Однако возможно уменьшение частоты введения доз дутастеридa при развитии побочных эффектов.

Следует отметить, что в случае подавления активности фермента период полувыведения может стать еще более длительным, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до достижения новой равновесной концентрации.

Применение 12 г колестирамина через 1 час после однократной дозы 5 мг дутастеридa не влияло на фармакокинетику дутастеридa.

Влияние дутастеридa на фармакокинетические характеристики других лекарственных средств

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или транспортера Р-гликопротеина. Данные in vitro исследований указывают, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.

В небольшом исследовании (N=24) продолжительностью 2 недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Особенности применения.

Комбинированную терапию можно назначать после тщательной оценки соотношения пользы/риска в связи с потенциальным повышением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и после рассмотрения альтернативных вариантов терапии, включая монотерапию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (обобщающий термин для всех сообщений, преимущественно первичной сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерид + альфа-блокатор, преимущественно тамсулозин, по сравнению с пациентами, не получавшими такую комбинацию. По данным этих двух исследований, частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и вариабельной в рамках этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений не наблюдалось ни в одном из исследований. Причинной связи между применением дутастеридом (по отдельности или в комбинации с альфа-блокаторами) и развитием сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Проведен мета-анализ 12 рандомизированных, плацебо-контролируемых или сравнительных клинических исследований (n = 18802), в котором оценивался риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастеридом (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено статистически значимого постоянного увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88, 1,64).

Влияние на простат-специфический антиген (PSA)

Концентрация простат-специфического антигена (PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы.

Дутастерид способен снижать уровень сывороточного PSA у пациентов в среднем примерно на 50 % через 6 месяцев лечения.

Пациентам, принимающим дутастерид, следует установить новый базовый уровень PSA, определенный через 6 месяцев после начала лечения этим препаратом. Далее этот уровень рекомендуется регулярно проверять. Любое подтвержденное увеличение уровня PSA от наинизшего уровня во время применения дутастеридом может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или несоблюдении режима лечения дутастеридом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не получавших ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у пациентов, получающих дутастерид, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.

Общий уровень сывороточного PSA возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение свободного PSA и общего уровня PSA остается постоянным даже во время лечения дутастеридом. Поэтому, если врач решит использовать для пациента, принимающего дутастерид, определение рака предстательной железы в виде процентного содержания свободного PSA, корректировка его значения не требуется.

Перед началом курса лечения дутастеридом и периодически во время лечения необходимо проводить пальцевое ректальное обследование пациента, а также использовать другие методы выявления рака предстательной железы.

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные)

В ходе четырехлетнего клинического исследования с участием >8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными результатами биопсии по поводу рака предстательной железы и исходным уровнем PSA от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 был диагностирован рак предстательной железы. Частота случаев рака предстательной железы (8–10 по шкале Глисона) в группе пациентов, получавших дутастерид (n=29, 0,9 %), была выше по сравнению с группой, получавшей плацебо (n=19, 0,6 %). Увеличения частоты случаев рака предстательной железы по шкале Глисона 5–6 и 7–10 не наблюдалось. Причинной связи между применением дутастеридом и высокими стадиями рака предстательной железы установлено не было. Клиническое значение числовой диспропорции неизвестно. Мужчинам, получающим дутастерид, необходимо регулярно проходить обследование в связи с риском рака предстательной железы, включая определение PSA.

В дополнительном последовательном двухлетнем исследовании с пациентами, участвовавшими в исследовании с применением дутастеридом в качестве химической профилактики (исследование REDUCE), была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастеридом [n=14, 1,2 %]) и группа плацебо [n=7, 0,7 %]) с отсутствием новых выявленных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона.

Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдение пациентов из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерид) в качестве химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерид и плацебо по частотам общего выживания (HR 1,02, 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживания после диагностики рака предстательной железы (HR 1,01, 95 % ДИ 0,85–1,20).

Рак молочной железы

Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышенного риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Пациенты должны немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например, выделениях из соска или припухлости.

Негерметичные капсулы

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастеридом не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастеридом и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Этот лекарственный препарат содержит соевый лецитин, который может содержать соевое масло. Не принимайте этот лекарственный препарат при наличии аллергии на арахис и/или сою.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Дутастерид противопоказан для лечения женщин.

Применение в период беременности

Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерид было обнаружено в эякуляте субъектов, принимавших 0,5 мг дутастерид в сутки. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины со спермой мужчины, получающего дутастерид, на плод мужского пола (этот риск является наибольшим в течение первых 16 недель беременности).

Как и при применении других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презервативы, если партнерка пациента беременна или потенциально может забеременеть, с целью предотвращения попадания спермы в организм женщины.

Применение в период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли дутастерид в грудное молоко.

Фертильность

Сообщалось о случаях влияния дутастерид на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов) у здоровых мужчин. Не исключен риск снижения мужской фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учетом фармакокинетических и фармакодинамических свойств дутастерид не влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дутастерид можно назначать как монотерапию или в комбинации с альфа-1-адреноблокатором тамсулозином (0,4 мг).

Взрослые мужчины (включая пациентов пожилого возраста)

Рекомендуемая доза дутастеридa — 1 капсула (0,5 мг) однократно в сутки перорально. Капсулу следует глотать целиком, не вскрывать и не разжёвывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки.

Дутастерид можно принимать независимо от приёма пищи.

Несмотря на то, что улучшение симптомов может наблюдаться на ранних стадиях лечения, для объективной оценки эффективности препарата лечение следует продолжать не менее 6 месяцев.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику дутастеридa у пациентов с почечной недостаточностью не изучали, поэтому препарат следует назначать с осторожностью пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью.

Печёночная недостаточность

Фармакокинетику дутастеридa у пациентов с печёночной недостаточностью не изучали, поэтому применять с осторожностью при лёгкой и умеренной печёночной недостаточности. Препарат противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью.

Дети

Применение противопоказано.

Передозировка

По данным клинических исследований, у добровольцев одноразовые дозы дутастеридa до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали опасений в отношении безопасности применения. В ходе клинических исследований применяли дозы дутастеридa 5 мг/сут в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастеридa в дозе 0,5 мг/сут.

Специфического антидота нет, поэтому в случае возможного передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Монотерапия дутастеридом

Приблизительно у 19% из 2167 пациентов, принимавших дутастерид в плацебо-контролируемых исследованиях фазы III в течение 2 лет, в течение первого года лечения возникли побочные реакции. Большинство наблюдавшихся нежелательных явлений имели легкую или умеренную тяжесть и поражали репродуктивную систему. В течение последующих 2 лет в открытых расширенных исследованиях не было выявлено никаких изменений в профиле нежелательных явлений.

В таблице 1 приведены нежелательные реакции, выявленные в ходе контролируемых клинических испытаний и в период после регистрации препарата. Приведенные нежелательные явления, выявленные в ходе клинических испытаний, которые, по мнению исследователей, были связаны с приемом лекарств (с частотой более или равной 1%), наблюдались чаще у пациентов, принимавших дутастерид, по сравнению с плацебо в течение первого года лечения. Нежелательные явления, зарегистрированные в период после регистрации препарата, были выявлены на основании спонтанных пострегистрационных сообщений, поэтому их истинная частота неизвестна.

Классификация частоты: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Таблица 1.

* Побочные реакции, связанные с нарушением половой функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Влияние дутастеридa на продолжительность этих реакций неизвестно.

^ включает снижение объема спермы.

• включает болезненность молочной железы и её гипертрофию.

Дутастерид в комбинации с альфа-блокатором тамсулозином

Данные 4-летнего исследования CombAT, в котором сравнивались приём дутастеридa 0,5 мг (n = 1 623) и тамсулозина 0,4 мг (n = 1611) один раз в день по отдельности и в комбинации (n = 1610), показали, что частота побочных явлений, вызванных приёмом препаратов, в течение первого, второго, третьего и четвёртого года лечения соответственно составляла 22 %, 6 %, 4 % и 2 % для комбинированной терапии дутастеридом/тамсулозином, 15 %, 6 %, 3 % и 2 % для монотерапии дутастеридом, а также 13 %, 5 %, 2 % и 2 % для монотерапии тамсулозином. Более высокая частота возникновения побочных реакций в группе комбинированной терапии в течение первого года лечения была обусловлена более высокой частотой нарушений репродуктивной системы, в частности нарушений эякуляции, наблюдавшихся в этой группе.

В течение первого года лечения в исследовании CombAT были зарегистрированы нижеперечисленные побочные реакции, которые, по мнению исследователей, связаны с приёмом препаратов, с частотой возникновения более или равной 1 %; частота возникновения этих реакций в течение четырёх лет лечения приведена в таблице 2.

Таблица 2.

a Комбинация: дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки плюс тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.

b Общий термин «Сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность, острый сердечный застой, кардиогенный шок, острый левожелудочковый застой, правожелудочковую недостаточность, острый правожелудочковый застой, желудочковую недостаточность, сердечно-лёгочную недостаточность, застойную кардиомиопатию.

c Указанные побочные реакции со стороны половой системы связаны с применением дутастерида (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Указанные побочные реакции могут сохраняться после прекращения лечения. Роль дутастерида в этой стойкости неизвестна.

d Включает повышенную чувствительность и увеличение молочных желез.

^ Включает снижение объёма спермы.

Другие данные

Исследование REDUCE выявило более высокую частоту рака простаты с оценкой по шкале Глисона 8–10 у мужчин, принимавших дутастерид, по сравнению с плацебо. Неизвестно, повлияли ли на результаты этого исследования уменьшение объёма простаты или другие факторы, связанные с приёмом дутастерида.

В ходе клинических испытаний и в период после регистрации сообщалось о случаях выявления рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 15 капсул в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АЛКАЛОЙД АД Скопье/

ALKALOID AD Skopje.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония/

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.