МЕТРОНИДАЗОЛ

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕТРОНИДАЗОЛ (METRONIDAZOLE)

Состав:

действующее вещество: метронидазол;

100 мл раствора содержит метронидазола — 0,5 г;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, динатрия эдетат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или слегка зеленовато-желтоватая жидкость, теоретическая осмолярность — 303 мосмоль/л, pH 4,5–6,0.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Производные имидазола. Код АТХ J01X D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метронидазол — это стабильное соединение, способное проникать в микроорганизмы. В анаэробных условиях метронидазол образует нитрорадикалы с участием микробной пируват-ферредоксин-оксидоредуктазы путем окисления ферредоксина и флаводоксина. Нитрорадикалы образуют продукты присоединения с основными парами ДНК, что приводит к разрыву цепей ДНК и гибели клеток.

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) установлена Европейским комитетом по тестированию антибактериальной чувствительности (EUCAST). Границы, разделяющие чувствительные организмы (S) и резистентные (R), следующие:

грамположительные анаэробы (S: ≤ 4 мг/мл, R: > 4 мг/мл);

грамотрицательные анаэробы (S: ≤ 4 мг/мл, R: > 4 мг/мл).

Перечень чувствительных и резистентных микроорганизмов.

(По данным Центрального управления по оценке данных о резистентности системных антибиотиков, Германия, январь 2011 г.)

Обычно чувствительные штаммы

Анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile °, Clostridium perfringens °^, Fusobacterium spp. °, Peptoniphilus spp. °, Peptostreptococcus spp. °, Porphyromonas spp. °, Prevotella spp., Veillonella spp. °.

Другие микроорганизмы: Entamoeba histolytica °, Gardnerella vaginalis °, Giardia lamblia °, Trichomonas vaginalis °.

Штаммы, для которых приобретённая чувствительность может представлять проблему

Грамотрицательные аэробы: Helicobacter pylori.

Естественно резистентные микроорганизмы

Все облигатные аэробы.

Грамположительные микроорганизмы: Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp.

Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacteriaceae, Haemophilus spp.

° На момент публикации данной информации достоверных данных не существовало. В первоисточниках приведены вероятные стандартные референсные значения и терапевтические рекомендации по чувствительности соответствующих штаммов.

^ Может применяться только пациентам с аллергией на пенициллин.

Механизмы резистентности к метронидазолу

Механизмы резистентности к метронидазолу изучены лишь частично.

Резистентность метронидазолу у Helicobacter pylori обусловлена мутациями генов, кодирующих НАДФН-нитроредуктазу. Эти мутации приводят к замене аминокислот, что вызывает инактивацию ферментов. В результате этап активации метронидазола до активного нитрорадикала не происходит.

Штаммы Bacteroides резистентны к метронидазолу благодаря генам, кодирующим нитроимидазолредуктазы, которые превращают нитроимидазолы в аминоимидазолы, в результате чего ингибируется образование антибактериально активных нитрорадикалов.

Существует полная перекрёстная резистентность между метронидазолом и другими нитроимидазольными производными (тинидазолом, орнидазолом, ниморазолом).

Распространённость приобретённой резистентности отдельных штаммов может варьировать в зависимости от региона и времени. Поэтому необходимо использовать местные данные, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае сомнений в эффективности метронидазола, связанных с местной резистентностью, следует проконсультироваться со специалистом. Необходимо установить микробиологический диагноз, включая идентификацию штаммов микроорганизмов и их чувствительность к метронидазолу, особенно при тяжёлых инфекциях или неэффективности терапии.

Фармакокинетика.

Поскольку метронидазол вводится внутривенно, его биодоступность составляет 100 %.

Распределение

Метронидазол после введения широко распределяется в тканях организма. Метронидазол обнаружен в большинстве тканей и жидкостей организма, включая желчь, кости, церебральный абсцесс, спинномозговую жидкость, печень, слюну, семенную жидкость и вагинальные выделения, где достигаются концентрации, близкие к концентрации в плазме крови. Он также проникает через плаценту и в грудное молоко в концентрациях, эквивалентных концентрациям в сыворотке крови. Связывание с белками составляет менее 20 %, видимый объём распределения — 36 литров.

Биотрансформация

Метронидазол метаболизируется в печени путём окисления боковых цепей и образования глюкуронида. Его метаболиты включают продукт кислотного окисления, гидроксильное производное и глюкуронид. Основной метаболит в сыворотке крови — гидроксилированный метаболит, а основной метаболит в моче — кислотный.

Выведение

Около 80 % вещества выводится с мочой, из них менее 10 % — в неизменённой форме. Небольшое количество выводится через печень. Период полувыведения составляет приблизительно 8 (6–10) часов.

Особенности у особых групп пациентов

При почечной недостаточности выведение замедляется лишь в незначительной степени.

При тяжёлых заболеваниях печени следует ожидать снижения клиренса плазмы и удлинения периода полувыведения из сыворотки крови (до 30 часов).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение и профилактика инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к метронидазолу (преимущественно анаэробными бактериями).

Метронидазол показан взрослым и детям в следующих случаях:

• инфекций центральной нервной системы (включая абсцесс мозга, менингит);
• инфекций лёгких и плевры (включая некротизирующую пневмонию, аспирационную пневмонию, абсцесс лёгкого);
• эндокардита;
• инфекций желудочно-кишечного тракта и брюшной полости (включая перитонит, абсцесс печени, инфекции после операций на толстой или прямой кишке, гнойные поражения брюшной или тазовой полости);
• гинекологических инфекций (включая эндометрит после гистерэктомии или кесарева сечения, родовую горячку, септический аборт);
• инфекций ЛОР-органов и полости рта (включая ангину Симановского-Плаута-Венсана);
• инфекций костей и суставов (включая остеомиелит);
• газовой гангрены;
• септицемии с тромбофлебитом.

При смешанных аэробных и анаэробных инфекциях следует дополнительно применять соответствующие антибиотики для лечения аэробных инфекций.

Профилактическое применение всегда показано перед операциями с высоким риском анаэробных инфекций (перед гинекологическими и интраабдоминальными операциями).

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антимикробных препаратов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к метронидазолу, другим нитроимидазольным производным или к другим компонентам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Амиодарон. При одновременном применении метронидазола и амиодарона сообщалось о удлинении интервала QT и желудочковой тахикардии. При применении амиодарона в комбинации с метронидазолом может быть целесообразным мониторинг интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ). Пациентам, получающим лечение амбулаторно, следует порекомендовать обращаться к врачу при появлении симптомов, которые могут указывать на желудочковую тахикардию, такие как головокружение, учащённое сердцебиение или потеря сознания.

Барбитураты. Фенобарбитал может усиливать печеночный метаболизм метронидазола, снижая период его полувыведения из плазмы крови до 3 часов.

Бусульфан. Одновременное применение метронидазола может значительно повышать плазменную концентрацию бусульфана. Механизм их взаимодействия не описан. Из-за потенциального риска тяжёлой токсичности и летального исхода, связанного с ростом плазменных уровней бусульфана, следует избегать одновременного применения с метронидазолом.

Карбамазепин. Метронидазол может подавлять метаболизм карбамазепина и, как следствие, повышать его плазменные концентрации.

Циметидин. Одновременное применение циметидина в отдельных случаях может уменьшать выведение метронидазола и, соответственно, приводить к росту концентраций последнего в сыворотке крови.

Контрацептивы. Некоторые антибиотики в отдельных случаях могут снижать эффективность пероральных контрацептивов, влияя на бактериальный гидролиз стероидных конъюгатов в кишечнике и, таким образом, снижая повторное всасывание неконъюгированных стероидов, в результате чего плазменные уровни активных стероидов снижаются. Эта необычная взаимодействие может наблюдаться у женщин с высоким уровнем выделения стероидных конъюгатов с желчью. Известны случаи неэффективности пероральных контрацептивов, связанные с применением различных антибиотиков, включая ампициллин, амоксициллин, тетрациклины, а также метронидазол.

Производные кумарина. Одновременное применение метронидазола может усиливать антикоагулянтный эффект производных кумарина и повышать риск кровотечений вследствие снижения их деградации в печени. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов.

Циклоспорин. При одновременном лечении циклоспорином и метронидазолом существует риск роста сывороточных концентраций циклоспорина. Необходим частый мониторинг уровней циклоспорина и креатинина.

Дисульфирам. Одновременное применение дисульфирама может вызвать состояние спутанности сознания или даже психотические реакции. Комбинации этих препаратов следует избегать.

Фторурацил. Метронидазол подавляет метаболизм фторурацила при их одновременном применении, то есть плазменные концентрации фторурацила повышаются.

Литий. При одновременном применении метронидазола с солями лития следует соблюдать осторожность, поскольку во время терапии метронидазолом наблюдались повышенные сывороточные концентрации лития.

Микофенолат мофетил. Препараты, изменяющие кишечную флору (например, антибиотики), могут снижать оральную биодоступность препаратов микофеноловой кислоты. Во время терапии противомикробными средствами рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг для выявления снижения иммуносупрессивного эффекта микофеноловой кислоты.

Фенитоин. Метронидазол ингибирует метаболизм фенитоина при одновременном применении, то есть плазменные концентрации фенитоина снижаются. С другой стороны, эффективность метронидазола снижается при одновременном применении с фенитоином.

Такролимус. Одновременное применение метронидазола может приводить к росту концентрации такролимуса в крови. Вероятный механизм — подавление печеночного метаболизма такролимуса посредством CYP3A4. Следует часто проверять уровни такролимуса в крови и функцию почек и соответствующим образом корректировать дозировку, особенно после начала отмены терапии метронидазолом у пациентов, стабилизированных на режиме приёма такролимуса.

Алкоголь. Во время терапии метронидазолом следует избегать употребления алкогольных напитков из-за возможности развития побочных реакций, таких как головокружение и тошнота (дисульфирамоподобный эффект).

Особенности применения.

Пациентам с тяжелыми поражениями печени, нарушением гемопоэза (включая гранулоцитопению) метронидазол следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальную опасность.

Из-за риска ухудшения состояния метронидазол следует применять пациентам с активными или хроническими тяжелыми нарушениями периферической или центральной нервной системы только в случае, если ожидаемая польза значительно превышает потенциальную опасность.

У пациентов, получавших лечение метронидазолом, отмечались судорожные припадки и периферическая нейропатия, последняя характеризовалась онемением или парестезией конечностей. При появлении неврологической патологии требуется срочная оценка соотношения польза/риск для продолжения терапии.

В случае тяжелых реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок) лечение метронидазолом необходимо немедленно прекратить и начать общую неотложную терапию.

Тяжелая персистирующая диарея, возникающая во время лечения или в течение последующих недель, может быть следствием псевдомембранозного колита (в большинстве случаев вызванного Clostridium difficile), см. раздел «Побочные реакции». Это заболевание кишечника, вызванное антибиотиками, может угрожать жизни и требует немедленного соответствующего лечения. Нельзя принимать препараты, угнетающие перистальтику.

Длительность лечения метронидазолом или препаратами, содержащими другие нитроимидазолы, не должна превышать 10 дней. Только в особых случаях при острой необходимости период лечения может быть продлен при соответствующем клиническом и лабораторном мониторинге. Повторную терапию следует максимально ограничить отдельными случаями. Необходимо строго соблюдать эти ограничения, поскольку нельзя исключить возможную мутагенную активность метронидазола из-за увеличения частоты развития определенных опухолей, зафиксированного в исследованиях на животных.

У пациентов с синдромом Коккейна отмечались случаи быстрого развития тяжелой гепатотоксичности/острой печеночной недостаточности, в том числе со смертельным исходом, при приеме препаратов, содержащих метронидазол, предназначенных для системного применения. Пациентам этой группы метронидазол не следует применять, за исключением случаев, когда считается, что польза превышает риск, и при отсутствии какой-либо альтернативной терапии. Контроль функции печени следует проводить непосредственно перед началом применения препарата, во время его применения и после завершения лечения препаратом до возвращения показателей функции печени к норме или к исходным значениям. Если во время применения препарата анализы функции печени демонстрируют значительное повышение показателей, применение препарата следует прекратить. Пациентам с синдромом Коккейна следует рекомендовать в случае появления любых симптомов возможного нарушения функции печени немедленно сообщить об этом своему врачу и прекратить прием метронидазола (см. раздел «Побочные реакции»).

Длительная терапия метронидазолом может привести к нарушению гемопоэза вследствие угнетения функции костного мозга. Его проявления приведены в разделе «Побочные реакции». При длительной терапии необходимо тщательно контролировать формулу крови.

Данный лекарственный препарат содержит 13,74 ммоль (или 315,94 мг) натрия в 100 мл. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, соблюдающим диету с контролем содержания натрия.

Влияние на лабораторные показатели

Метронидазол влияет на результаты энзиматического спектрофотометрического определения аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), триглицеридов и глюкозогексокиназы, снижая их значения (возможно, до нуля).

Метронидазол имеет высокие значения поглощения при длине волны, на которой определяют никотинамидадениндинуклеотид (NADH). Поэтому при измерении NADH методом постоянного потока, основанном на определении конечной точки снижения восстановленного NADH, метронидазол может маскировать повышенные концентрации печеночных ферментов. Могут отмечаться необычно низкие концентрации печеночных ферментов, включая нулевые значения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Безопасность применения метронидазола в период беременности изучена недостаточно. В частности, сообщения о его применении противоречивы. Некоторые исследования выявили увеличение частоты врожденных пороков развития. В исследованиях на животных тератогенных эффектов метронидазола не выявлено.

В I триместре метронидазол следует применять только для лечения тяжелых инфекций, угрожающих жизни, при отсутствии более безопасной альтернативы. Во II и III триместрах метронидазол также можно применять для лечения других инфекций, если ожидаемая польза явно превышает возможный риск.

Период кормления грудью

Поскольку метронидазол выделяется с грудным молоком, во время лечения следует прекратить кормление грудью. Кормление можно возобновить не ранее чем через 2–3 дня после завершения терапии, поскольку метронидазол имеет удлиненный период полувыведения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Даже при соблюдении рекомендованного режима применения метронидазол может влиять на скорость реакции и, таким образом, ухудшать способность управлять автотранспортом и механизмами. Это влияние чаще всего проявляется в начале лечения или в сочетании с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Дозу корректировать в соответствии с индивидуальной реакцией пациента на лечение, его возрастом и массой тела, а также типом и тяжестью заболевания. Следует соблюдать следующие указания по дозировке:

Взрослые и подростки

Лечение анаэробных инфекций

Обычная разовая доза составляет 1500 мг (300 мл) в первый день лечения, в последующие дни назначать разовую дозу 1000 мг (200 мл).

Альтернативная схема: 500 мг (100 мл) каждые 8 часов. При наличии медицинских показаний в начале лечения можно назначить нагрузочную дозу 15 мг/кг массы тела. Продолжительность лечения зависит от его эффективности. В большинстве случаев достаточным будет 7-дневный курс. При наличии клинических показаний лечение можно продлить.

Профилактика послеоперационной инфекции, вызванной анаэробными бактериями

500 мг, введение завершить примерно за 1 час до операции. Дозу вводить повторно через 8 и 16 часов.

Дети

Лечение анаэробных инфекций

• Дети в возрасте от 8 недель до 12 лет: обычная суточная доза 20–30 мг/кг/сут однократно или по 7,5 мг/кг каждые 8 часов. Суточную дозу можно увеличить до 40 мг/кг в зависимости от тяжести инфекции.
• Дети в возрасте до 8 недель: 15 мг/кг 1 раз в сутки или по 7,5 мг/кг каждые 12 часов.

У новорождённых с гестационным возрастом до 40 недель в течение первой недели жизни может происходить накопление метронидазола, поэтому через несколько дней лечения желательно провести контроль концентрации метронидазола в сыворотке крови.

Продолжительность лечения обычно составляет 7 дней.

Профилактика послеоперационной инфекции, вызванной анаэробными бактериями

• Дети до 12 лет: 20–30 мг/кг массы тела однократно за 1–2 часа до операции.
• Новорождённые с гестационным возрастом до 40 недель: 10 мг/кг однократно перед операцией.

Пациенты с почечной недостаточностью

Нет необходимости в снижении дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентам, находящимся на гемодиализе, обычная доза метронидазола должна быть назначена в день диализа после проведения процедуры, чтобы предотвратить выведение метронидазола во время гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Поскольку при тяжелой печеночной недостаточности период полувыведения метронидазола из сыворотки крови удлиняется, а плазменный клиренс замедляется, таким пациентам необходимы более низкие дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ введения

Применять внутривенно. Содержимое 1 флакона следует вводить внутривенно медленно, то есть максимум 100 мл вводить не менее чем за 20 минут, а обычно в течение 1 часа. Метронидазол можно разводить в 0,9 % растворе натрия хлорида или в 5 % растворе глюкозы. Антибиотики, назначаемые одновременно, следует вводить отдельно.

Дети. Применять детям с первых дней жизни.

Передозировка.

Симптомы: при передозировке могут возникнуть нежелательные эффекты, описанные в разделе «Побочные реакции».

Лечение: специфического лечения или антидота, применимого при тяжелой передозировке метронидазола, не существует. В случае необходимости метронидазол можно эффективно выводить путем гемодиализа.

Побочные реакции.

Нежелательные эффекты в основном связаны с длительным применением или применением высоких доз. Наиболее часто наблюдаются тошнота, изменение вкуса и риск нейропатии при длительном применении.

Частота нежелательных эффектов определена следующим образом: очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100–<1/10; нечасто: ≥1/1000–<1/100; редко: ≥1/10000–<1/1000; очень редко: <1/10000; частота неизвестна: не может быть оценена.

Инфекции и инвазии. Часто: суперинфекции, вызванные Candida (например, генитальные инфекции). Редко: псевдомембранозный колит, который может развиваться во время или после терапии и проявляется в виде тяжелой персистирующей диареи. Подробное описание неотложной терапии приведено в разделе «Особенности применения».

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень редко: при лечении метронидазолом наблюдается снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов (гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения и тромбоцитопения). Частота неизвестна: лейкопения, апластическая анемия. При длительном применении необходимо обязательно проводить регулярный контроль формулы крови.

Со стороны иммунной системы. Редко: тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию вплоть до анафилактического шока; тяжелые кожные реакции (см. ниже «Со стороны кожи и подкожной ткани»). Тяжелые реакции требуют неотложного лечения. Частота неизвестна: легкие и умеренные реакции гиперчувствительности, включая кожные реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и нарушения питания. Частота неизвестна: анорексия.

Со стороны психики. Очень редко: психотические расстройства, спутанность сознания, галлюцинации. Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы. Очень редко: энцефалопатия, головная боль, возбуждение, сонливость, головокружение, нарушение зрения и подвижности, атаксия, дизартрия, судороги. Частота неизвестна: сонливость или бессонница, миоклонус, судорожные припадки, периферическая нейропатия, проявляющаяся парестезией, болью, ощущением тяжести и покалывания в конечностях, асептический менингит. При появлении судорог или признаков периферической нейропатии необходимо немедленно сообщить врачу.

Со стороны органов зрения. Очень редко: нарушения зрения, диплопия, миопия. Частота неизвестна: окулогирный криз, нейропатия/неврит зрительного нерва (отдельные случаи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Редко: изменения на ЭКГ, такие как уплощение зубца T.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота неизвестна: рвота, тошнота, диарея, глоссит и стоматит, отрыжка с горьким привкусом, боль и ощущение тяжести в эпигастральной области, металлический привкус во рту, обложенность языка. Дисфагия (вызванная центральным нервным действием метронидазола).

Со стороны печеночной и билиарной систем. Очень редко: аномальные значения печеночных ферментов и билирубина, гепатит, желтуха, панкреатит. Частота неизвестна: у пациентов с синдромом Коккейна отмечались случаи тяжелой необратимой гепатотоксичности или острой печеночной недостаточности, включая летальные случаи с очень быстрым течением после системного применения метронидазола. (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень редко: аллергические кожные реакции, включая зуд, крапивницу, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (отдельные сообщения). Две последние реакции требуют немедленного лечения. Частота неизвестна: мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень редко: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: темный цвет мочи (вследствие выделения метаболита метронидазола).

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Частота неизвестна: раздражение вен (вплоть до тромбофлебита) после внутривенного введения, общая слабость, лихорадка.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как у взрослых.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Упаковка. По 100 мл препарата в бутылках.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Частное акционерное общество «Инфузия».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 23219, Винницкая обл., Винницкий р-н, с. Винницкие Хутора, ул. Немировское шоссе, д. 84А.