ЛИНЕЗОЛИД

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛИНЕЗОЛИД (LINEZOLID)

Состав:

действующее вещество: линезолид (linezolid);

1 таблетка содержит линезолида 600 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят, стеарат магния, оболочка (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол, пропиленгликоль).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки овальной формы, верхняя и нижняя поверхности выпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения.
Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Линезолид — синтетический антибактериальный препарат, относящийся к новому классу антимикробных средств — оксазолидинонам. Он проявляет активность in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно подавляет синтез белков бактерий посредством уникального механизма действия. Он непосредственно связывается с рибосомами бактерий (23S рРНК 50S-субъединиц) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).

Распространённость приобретённой резистентности отдельных видов может изменяться в зависимости от географического региона и со временем, поэтому желательно опираться на местные данные о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, если уровень резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует проконсультироваться со специалистом.

Чувствительные микроорганизмы

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы C, стрептококки группы G.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, виды Peptostreptococcus.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, виды Neisseria, Enterobacteriaceae, виды Pseudomonas.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована в отношении чувствительных штаммов согласно утверждённым показаниям.

Хотя линезолид проявляет некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, данных недостаточно для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Перекрёстная резистентность

Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов.

Резистентность к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.

Фармакокинетика

Лекарственное средство Линезолид содержит линезолид — биологически активное вещество, которое метаболизируется до неактивных производных.

Абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после приёма, а абсолютная биодоступность препарата составляет около 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от приёма пищи. Время достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, а C_max снижается примерно на 17 % при приёме линезолида с жирной пищей. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC_0–∞, схожа в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошим кровоснабжением. Около 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объём распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 40–50 л.

После многократного введения концентрацию линезолида определяли в различных жидкостях у ограниченного числа участников-добровольцев в исследованиях фазы 1. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составило 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.

Метаболизм

Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что образование метаболита А происходит ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредовано неферментативным механизмом, включающим химическое окисление in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием системы цитохрома Р450 человека. Однако метаболические пути линезолида до конца не изучены.

Выведение

Внепочечный клиренс составляет около 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как около 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при увеличении дозы линезолида, что, по-видимому, является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса этого препарата при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью, причём степень их накопления увеличивается у пациентов с более тяжёлой степенью почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и его двух метаболитов также изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В этом исследовании 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дней. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида пациентам с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся при помощи гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести (класс А или B по шкале Чайлда — Пью). На основании имеющихся данных коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не оценивалась.

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет). Данных о переносимости и эффективности линезолида у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) недостаточно, чтобы рекомендовать применение линезолида этой возрастной группе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Требуются дальнейшие исследования для определения безопасных и эффективных режимов дозирования. По данным фармакокинетических исследований, клиренс линезолида (в пересчёте на килограмм массы тела) после однократной дозы и после многократных доз был выше у детей (в возрасте от 1 недели до 12 лет), чем у взрослых, но снижался с возрастом.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет применение линезолида в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, близкую к той, которая достигается у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг дважды в сутки.

У новорождённых системный клиренс линезолида (в пересчёте на килограмм массы тела) быстро повышается в течение первой недели жизни. Поэтому при применении линезолида в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно системная экспозиция будет наибольшей в первый день жизни. Однако в течение первой недели жизни избыточная кумуляция препарата при таком режиме дозирования не ожидается, поскольку клиренс препарата быстро повышается в течение указанного периода.

У подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида была схожей с таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Следовательно, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых при применении той же дозы.

После однократного или многократного введения линезолида у детей с вентрикулоперитонеальными шунтами, получавших 10 мг/кг линезолида каждые 12 или каждые 8 часов, наблюдались различные концентрации линезолида в спинномозговой жидкости. Терапевтические концентрации в спинномозговой жидкости не достигались и не поддерживались постоянно. Поэтому применение линезолида для эмпирического лечения детей с инфекциями центральной нервной системы не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика линезолида у лиц в возрасте от 65 лет существенно не изменяется.

Женщины. У женщин объём распределения ниже, чем у мужчин, а средний клиренс (скорректированный по массе тела) снижен примерно на 20 %. Концентрация линезолида в плазме крови выше у женщин, что частично может объясняться разницей в массе тела. Однако, поскольку среднее значение периода полувыведения у мужчин и женщин существенно не отличается, не ожидается, что концентрация в плазме крови у женщин будет значительно превышать хорошо переносимую, поэтому коррекция дозы не требуется.

Клинические характеристики

Показания

Госпитальная пневмония.

Внебольничная пневмония.

Линезолид показан взрослым для лечения внебольничной пневмонии и госпитальной пневмонии, если известно или подозревается, что они вызваны чувствительными грамположительными бактериями. При определении целесообразности лечения линезолидом следует учитывать результаты микробиологических исследований или информацию о распространенности резистентности к антибактериальным препаратам среди грамположительных бактерий (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Линезолид неактивен в отношении инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями. Поэтому, если такая инфекция подтверждена или подозревается, следует одновременно начинать специфическую терапию против грамотрицательных микроорганизмов.

Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей (см. раздел «Особенности применения»).

Линезолид показан взрослым для лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей только в том случае, если микробиологические исследования подтвердили, что инфекция вызвана чувствительными грамположительными бактериями.

Линезолид неактивен в отношении инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями. Препарат следует применять у пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей с подтверждённой или подозреваемой сопутствующей инфекцией грамотрицательными микроорганизмами только в случае отсутствия альтернативных вариантов лечения (см. раздел «Особенности применения»). В таком случае необходимо одновременно начинать лечение грамотрицательной инфекции.

Применение линезолида следует начинать только в стационарных условиях и после консультации с соответствующим специалистом, таким как микробиолог или инфекционист.

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту препарата.

Линезолид не следует применять пациентам, которые принимают любые лекарственные препараты, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приёма таких препаратов.

За исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам в следующих случаях:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
• одновременный приём ингибиторов обратного захвата серотонина, трициклических антидепрессантов, агонистов 5-НТ1-рецепторов серотонина (триптаны), прямых и непрямых симпатомиметиков (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоров (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергических соединений (дофамин, добутамин), петидина или буспирона.

Следует прекратить грудное вскармливание на период применения препарата (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях по безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, создающими определённые риски в результате подавления МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и гидрохлоридом фенилпропаноламина. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или гидрохлорида фенилпропаноламина приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под влиянием только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с гипертензией не проводили. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, оказывающих вазопрессорное действие, в частности допаминергических препаратов, чтобы достичь желаемого результата при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия

Потенциальные взаимодействия между линезолидом и декстрометорфаном изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдалось признаков серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт после регистрации: было получено одно сообщение о появлении симптомов, сходных с симптомами серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан — эти симптомы исчезли после прекращения приёма обоих препаратов.

Во время клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), опиоиды, сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, содержащими тирамин

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, не наблюдалось значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о том, что следует избегать только чрезмерного потребления продуктов и напитков с высоким содержанием тирамина (а именно: зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450

Линезолид не подвергается метаболическим превращениям под действием ферментативной системы цитохромов Р450 и не подавляет функции каких-либо клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично линезолид не вызывает индукции изоферментов цитохрома Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся СYP450.

Рифампицин. Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у 16 здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг дважды в сутки в течение 2,5 суток) в комбинации с рифампицином (600 мг один раз в сутки в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал показатели Cmax и AUC линезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ [доверительный интервал]: 15–27) и 32 % (90 % ДИ: 27–37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин. При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в состоянии равновесия наблюдалось 10 % снижение среднего максимального МНО (международного нормализованного отношения) при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Однако полученных данных недостаточно для оценки клинического значения такого взаимодействия.

Особенности применения

Миелосупрессия

Сообщалось о развитии миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, получавших линезолид. В тех случаях, когда результат был известен, после прекращения приема линезолида наблюдалось восстановление гематологических показателей до уровней, бывших до начала лечения. Риск развития этих эффектов, по-видимому, связан с продолжительностью терапии. У пожилых пациентов, получающих линезолид, повышен риск развития дискрезии крови по сравнению с более молодыми пациентами. Тромбоцитопения чаще наблюдается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, независимо от того, находятся ли они на диализе или нет, а также у пациентов со среднетяжелой или тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг картины крови у пациентов: с анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; получающих сопутствующие лекарственные средства, которые могут снижать уровень гемоглобина, подавлять кроветворение или негативно влиять на количество или функцию тромбоцитов; с острым почечным недостаточностью или печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени; получающих терапию более 10–14 дней. Линезолид следует назначать таким пациентам только при условии тщательного мониторинга уровня гемоглобина, показателей общего анализа крови и количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение следует прекратить, за исключением случаев, когда продолжение терапии считается абсолютно необходимым; в таком случае следует проводить интенсивный мониторинг показателей общего анализа крови и применять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется проводить еженедельный контроль показателей общего анализа крови (в частности, уровня гемоглобина, тромбоцитов, общего и дифференцированного количества лейкоцитов) у пациентов, получающих линезолид, независимо от исходных показателей анализа крови.

В исследованиях с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе в группе пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты развития тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщалось в постмаркетинговый период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях сидеробластной анемии. В случаях, когда время начала заболевания было известно, большинство пациентов получали линезолид более 28 дней. Большинство пациентов полностью или частично выздоравливали после отмены линезолида с лечением анемии или без него.

Дисбаланс летальности в клиническом исследовании у пациентов с инфекциями, вызванными использованием катетеров

В открытом исследовании с участием тяжелобольных пациентов с интраваскулярными инфекциями, вызванными использованием катетеров, у пациентов, получавших линезолид, наблюдалась повышенная летальность по сравнению с группами лечения ванкомицином / диклоксациллином / оксациллином [78/363 (21,5 %) против 58/363 (16,0 %)].

Основным фактором, повлиявшим на летальность, был грамположительный инфекционный статус на начало исследования.

Уровень летальности был сопоставим у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами (отношение шансов 0,96; 95 % ДИ: 0,58–1,59), однако был значительно выше (р = 0,0162) в группе линезолида у пациентов с любым другим возбудителем или без него на начало исследования (отношение шансов 2,48; 95 % ДИ: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней после прекращения приема исследуемого лекарственного средства. Большинство пациентов, принимавших линезолид, инфицировались грамотрицательными возбудителями во время исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и полимикробных инфекций. Следовательно, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с подтвержденной или подозреваемой сопутствующей инфекцией грамотрицательными микроорганизмами линезолид следует применять только в тех случаях, когда нет альтернативных вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таком случае необходимо одновременно начать лечение грамотрицательной инфекции.

Антибиотикоассоциированная диарея и колит

О антибиотикоассоциированной диарее и антибиотикоассоциированном колите, включая псевдомембранозный колит и диарею, вызванную Clostridium difficile, сообщалось при применении почти всех антибиотиков, включая линезолид. Тяжесть проявлений может варьироваться от легкой диареи до колита со смертельным исходом. Поэтому важно учитывать этот диагноз у пациентов, у которых развивается серьезная диарея во время или после применения линезолида. Если подозревается или подтверждается антибиотикоассоциированная диарея или антибиотикоассоциированный колит, следует прекратить текущее лечение антибактериальными средствами, в частности линезолидом, и немедленно начать адекватные терапевтические мероприятия. Лекарственные средства, подавляющие перистальтику, в данной ситуации противопоказаны.

Лактоацидоз

При применении линезолида сообщалось о развитии лактоацидоза. Пациентам, у которых во время приема линезолида возникают признаки и симптомы метаболического ацидоза, в частности периодическая тошнота или рвота, боль в животе, низкий уровень бикарбоната или гипервентиляция, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае возникновения лактоацидоза следует взвесить преимущества от продолжения применения линезолида и потенциальные риски.

Митохондриальная дисфункция

Линезолид подавляет синтез митохондриального белка. В результате этого подавления могут возникать такие побочные эффекты, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (оптическая и периферическая); эти явления чаще наблюдаются при применении препарата дольше 28 дней.

Серотониновый синдром

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), и опиоиды (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда лечение линезолидом и сопутствующими серотонинергическими средствами является необходимым. В таком случае пациент должен находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как когнитивная дисфункция, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушения координации движений.

Если возникают указанные симптомы, врач должен рассмотреть возможность прекращения применения одного или обоих препаратов; после прекращения лечения серотонинергическим средством могут возникнуть симптомы отмены.

Рабдомиолиз

Сообщалось о случаях рабдомиолиза при применении линезолида. Линезолид следует применять с осторожностью пациентам с факторами, способствующими развитию рабдомиолиза. Если наблюдаются признаки или симптомы рабдомиолиза, необходимо прекратить применение линезолида и начать соответствующую терапию.

Гипонатриемия и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

У некоторых пациентов, принимавших линезолид, наблюдались гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Рекомендуется регулярно контролировать уровень натрия в сыворотке крови у пациентов с риском гипонатриемии, в частности у пожилых людей или других пациентов, принимавших лекарственные средства, которые могут снизить уровень натрия в крови (например, тиазидные диуретики, такие как гидрохлортиазид).

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии и неврита зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения, у пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения в основном касались пациентов, у которых терапия продолжалась более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Все пациенты должны сообщать врачу о возникновении симптомов нарушений зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендовано срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, когда есть необходимость. Если пациент принимает Линезолид более рекомендованных 28 дней, ему необходимо регулярно проверять зрение.

В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва следует взвесить пользу дальнейшего лечения Линезолидом и потенциальные риски.

Возможное повышение риска развития нейропатий при применении линезолида у пациентов, проходящих или недавно проходивших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги

Известны случаи судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев у пациентов имелся такой фактор риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО); однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. Существуют очень ограниченные данные исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами относительно безопасности линезолида при применении пациентам с сопутствующими заболеваниями и/или при применении с сопутствующими препаратами, которые могут создавать риск из-за ингибирования МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суперинфекция

Влияние терапии линезолидом на нормальную микрофлору в клинических исследованиях не оценивалось.

Применение антибиотиков может иногда привести к избыточному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших рекомендованные дозы линезолида, во время клинических исследований наблюдался медикаментозный кандидоз. В случае возникновения суперинфекции во время терапии следует принять соответствующие меры.

Особые группы пациентов

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью линезолид следует применять с особой осторожностью и только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Назначать линезолид пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Нарушение фертильности

Линезолид обратимо снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей сперматозоидов у взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно таких, что ожидаются у людей; о возможности влияния линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Клинические испытания

Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не установлены.

Контролируемые клинические исследования не включали пациентов с диабетическими поражениями стопы, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Поэтому опыт применения линезолида для лечения этих состояний ограничен.

Содержание натрия

Лекарственное средство Линезолид, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку. Пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия, следует сообщить, что это лекарственное средство практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации

Применение в период беременности. Данные о применении линезолида беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линезолид не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период грудного вскармливания. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, женщине следует прекратить грудное вскармливание на время лечения препаратом.

Фертильность. В исследованиях на животных линезолид вызывал снижение фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Следует предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения этих симптомов.

Способ применения и дозы

Линезолид в качестве начальной терапии можно применять в форме раствора для инфузий, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, или суспензии для перорального применения.

Пациентов, которые начинают лечение парентеральной формой препарата, можно перевести на пероральную форму при наличии клинических показаний. В таком случае коррекция дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при пероральном применении составляет приблизительно 100 %.

Рекомендуемая дозировка и продолжительность лечения для взрослых

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта терапии.

Ниже приведенные рекомендации по продолжительности терапии основаны на результатах клинических исследований. Сокращенные схемы лечения могут быть применимы для некоторых типов инфекций, однако они не оценивались в клинических исследованиях.

Максимальная продолжительность лечения составляет 28 дней. Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не установлены (см. раздел «Особенности применения»).

Нет необходимости увеличивать рекомендуемую дозу или продолжительность лечения при инфекциях, сопровождающихся бактериемией.

Рекомендации по дозировке линезолида в форме раствора для инфузий и таблеток / гранул для пероральной суспензии являются идентичными и приведены ниже:

Пожилые люди

Коррекция дозы не требуется.

Нарушения функции почек

Коррекция дозы не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Тяжелые нарушения функции почек (то есть СККр < 30 мл/мин)

Коррекция дозы не требуется. В связи с отсутствием данных относительно клинической значимости повышенной (до 10 раз) экспозиции двух основных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью препарат следует применять с особой осторожностью у таких пациентов и только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Поскольку примерно 30 % дозы линезолида выводится в течение 3 часов гемодиализа, пациентам, получающим такое лечение, препарат следует назначать после диализа. Основные метаболиты линезолида частично выводятся при гемодиализе, однако концентрации этих метаболитов после процедуры остаются значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек или с легкой и умеренной почечной недостаточностью.

Поэтому линезолид следует применять с особой осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на диализе, и только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

На данный момент отсутствует опыт применения линезолида у пациентов, находящихся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (НАПД), или у пациентов, получающих лечение почечной недостаточности альтернативными методами (кроме гемодиализа).

Нарушения функции печени

Коррекция дозы не требуется. Однако в связи с ограниченностью клинических данных линезолид рекомендуется применять таким пациентам только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения

Рекомендуемую дозу линезолида следует применять перорально дважды в сутки.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать независимо от приема пищи.

Дети

Безопасность и эффективность применения линезолида у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступные на данный момент данные приведены в разделах «Побочные реакции», «Фармакологические свойства», однако какие-либо рекомендации по дозировке предоставить невозможно.

Передозировка

Специфический антидот неизвестен.

Случаи передозировки не регистрировались.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий для поддержания уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов гемодиализа, однако отсутствуют данные относительно выведения линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также выводятся при гемодиализе.

Побочные реакции

Нижеуказанные данные о побочных реакциях получены из клинических исследований, в которых более 6000 взрослых пациентов принимали рекомендуемые дозы линезолида в течение периода до 28 дней.

Наиболее часто сообщалось о диарее (8,9 %), тошноте (6,9 %), рвоте (4,3 %) и головной боли (4,2 %).

Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к отмене препарата, были: головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за развития вызванных лекарственным средством побочных реакций.

В список дополнительно включены побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период. Поскольку частоту возникновения этих реакций невозможно установить по имеющимся данным, она указана как «частота неизвестна».

Для определения частоты побочных реакций использована следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

* См. раздел «Особенности применения».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

† В ходе контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение до 28 дней, анемия отмечалась у 2,0 % пациентов. При применении незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе среди пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, доля пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составила 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430) при лечении > 28 дней. Доля зарегистрированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, при которой требовалось переливание крови, составила 9 % (3 из 33) у пациентов, получавших лечение в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) — у пациентов, получавших лечение более 28 дней.

В редких случаях побочные реакции, связанные с применением линезолида, были тяжелой степени: локализованная боль в животе, транзиторный ишемический приступ и артериальная гипертензия.

Дети

Данные о безопасности препарата, полученные в ходе клинических исследований с участием более 500 детей (от рождения до 17 лет), не указывают на различия в профиле безопасности линезолида у детей по сравнению со взрослыми пациентами.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2,5 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Лубнифарм».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Украина, 37500, Полтавская обл., г. Лубны, ул. Барвинковая, 16.