ЛАЕН

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛАЕН® (LION®)

Состав:

действующее вещество: линезолид (linezolid);

1 таблетка содержит линезолида 600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал частично прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния, покрытие Opadry 03B58600 белое: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные, гладкие с обеих сторон двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Общие характеристики.

Линезолид — это синтетическое антибактериальное средство, относящееся к новому классу противомикробных препаратов — оксазолидинонам.

Он проявляет активность in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов.

Линезолид селективно подавляет синтез белка в бактериальных клетках посредством уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком бактериальной рибосомы (23S субъединица 50S) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным компонентом процесса трансляции.

Чувствительность.

Распространённость приобретённой резистентности может варьироваться географически и с течением времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, когда уровень распространённости резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Чувствительные микроорганизмы.

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species*, Enterobacteriaceae*, Pseudomonas sp.

*Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утверждёнными показаниями.

Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, недостаточно данных для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Резистентность.

Перекрёстная резистентность.

Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных препаратов.

Резистентность к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.

Фармакокинетика.

Линезолид, действующее вещество препарата Лаен®, является биологически активным веществом, метаболизирующимся с образованием неактивных производных.

Абсорбция.

Линезолид быстро абсорбируется после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа после приёма препарата. Абсолютная биодоступность линезолида при пероральном приёме составляет почти 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы. Линезолид можно применять независимо от приёма пищи. Время достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часов, а Cmax снижается примерно на 17 % при приёме линезолида вместе с жирной пищей. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0–∞, схожа в обоих случаях.

Распределение в организме.

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошим кровоснабжением. Степень связывания с белками плазмы крови составляет приблизительно 31 % и не зависит от концентрации препарата. Объём распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 40–50 л. После многократного введения концентрацию линезолида определяли в различных жидкостях у ограниченного числа участников-добровольцев в исследованиях фазы 1. Отношение концентрации линезолида в слюне и поте к концентрации в плазме крови составляет 1,2:1 и 0,55:1 соответственно.

Метаболизм.

Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома Р450 человека. Однако метаболические пути линезолида полностью не изучены.

Выведение.

Внепочечный клиренс составляет приблизительно 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии приблизительно 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как приблизительно 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдается при повышении дозы линезолида. Очевидно, это является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса при более высоких концентрациях линезолида. Однако эта разница в клиренсе незначительна и не влияет на видимый период полувыведения.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличением их накопления у пациентов с более высокой степенью тяжести почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также была изучена у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дней. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида пациентам при наличии почечной недостаточности и потенциальных рисков накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся при помощи гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до средней степени тяжести (класс A или B по шкале Чайлда–Пью). На основании имеющихся данных для пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до средней степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не оценивалась.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях:

• внутрибольничная пневмония;
• внеслужебная пневмония;
• осложнённые инфекции кожи и её структур, включая инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительными и метициллин-резистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae; линезолид не изучался при лечении язвенных пролежней;
• неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;
• устойчивые к ванкомицину инфекции, вызванные Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Линезолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую терапию против грамотрицательных микроорганизмов.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту препарата.

Одновременный приём любых лекарственных средств, ингибирующих моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приёма таких препаратов.

За исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления, Лаен® не следует назначать пациентам с сопутствующими клиническими состояниями или одновременным приёмом следующих препаратов:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (адреналин, норадреналин), допаминергические соединения (дофамин, добутамин), петидин или буспион.

Следует прекратить грудное вскармливание на период применения препарата (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы.

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Данные о применении линезолида у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, создающими определённые риски вследствие ингибирования МАО, крайне ограничены. Поэтому применение линезолида в таких условиях не рекомендуется, если невозможно обеспечить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления.

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и гидрохлоридом фенилпропаноламина. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или гидрохлорида фенилпропаноламина приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под действием только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под действием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичные исследования у пациентов с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, обладающих вазопрессорным действием, включая допаминергические препараты, чтобы достичь желаемого эффекта при комбинированном применении линезолида с этими средствами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия.

Имеются данные об отсутствии проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия) у здоровых добровольцев, получавших декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. Однако в постмаркетинговом периоде было получено одно сообщение о развитии симптомов, схожих с проявлениями серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; симптомы исчезли после отмены обоих препаратов.

В период клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)) и опиоиды, описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых терапия как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином.

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, значительного вазопрессорного эффекта не наблюдалось. Это указывает на необходимость избегать только чрезмерного потребления продуктов и напитков, богатых тирамином (а именно — зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных соевых продуктов, таких как соевый соус).

Препараты, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450.

Линезолид не является индуктором цитохрома P450 (CYP450). Кроме того, линезолид не ингибирует активность клинически значимых изоформ CYP (например, 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у человека. Поэтому не ожидается влияния линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся этими основными ферментами.

Рифампицин.

Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у 16 здоровых взрослых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг дважды в сутки в течение 2,5 суток) в комбинации с рифампицином (600 мг один раз в сутки в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал Cmax и AUC линезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ 15, 27) и в среднем на 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин.

При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в состоянии равновесия наблюдалось снижение среднего максимального международного нормализованного отношения (МНО) при одновременном применении на 10 %, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения.

Антибиотики.

Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампицином, имипенемом/циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.

Антиоксиданты.

При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е коррекция дозы линезолида не рекомендуется.

Особенности применения.

Миелосупрессия.

Сообщалось о развитии миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, принимавших линезолид. После отмены линезолида показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, наблюдавшимся до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью терапии. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) и у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у следующих групп пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности или со средней или тяжелой формой печеночной недостаточности; пациенты, курс лечения которых превышает 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов рекомендуется только при условии тщательного контроля уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключение составляют случаи, когда продолжение терапии признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях требуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и применение соответствующих стратегий лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В группе пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось увеличение частоты развития тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. Случаи анемии, требующей переливания крови, также сообщались в постмаркетинговом периоде. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.

Также сообщались случаи сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей летальности в клиническом исследовании с участием пациентов с катетер-ассоциированными инфекциями кровотока, вызванными грамположительными возбудителями:

в ходе открытого исследования с участием пациентов с тяжелыми внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось увеличение летальности в группе пациентов, получавших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)). Основным фактором, влияющим на показатель летальности, была наличие грамположительной инфекции на исходном уровне.

Показатели летальности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами, были схожими (относительный риск 0,96; 95 % доверительный интервал: 0,58–1,59), однако в группе лечения линезолидом частота летальных случаев была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (относительный риск 2,48; 95 % доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней после отмены исследуемого препарата. У большинства пациентов в группе лечения линезолидом во время исследования выявлялись грамотрицательные инфекции, и эти пациенты умирали от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только в случае отсутствия других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков.

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о развитии диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и диарею, связанную с Clostridium difficile (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита со смертельным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанный с применением антибиотиков, или подтверждении этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, угнетающих перистальтику.

Лактоацидоз.

При применении линезолида сообщалось о развитии лактоацидоза. Пациенты, у которых во время применения линезолида появляются симптомы и признаки метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития лактоацидоза необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий.

Линезолид угнетает митохондриальный синтез белка. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата более 28 дней.

Серотониновый синдром.

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как СИОЗС) и опиоиды. Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременно серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены одного из препаратов. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптомов отмены.

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления.

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами в отношении возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или одновременным приемом таких типов лекарственных средств, как: прямые и непрямые симпатомиметики (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва.

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения, у пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения в основном касались пациентов, получавших лечение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо сообщать врачу о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В таких случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает линезолид более рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.

При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо оценить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Возможно увеличение риска развития нейропатий при применении линезолида для лечения пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги.

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев указывался такой фактор риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы.

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов с основными заболеваниями и/или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски в результате ингибирования МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином.

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия.

Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях развития симптоматической гипогликемии при применении линезолида — неселективного обратимого ингибитора МАО — у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения линезолида.

В случае возникновения гипогликемии может возникнуть необходимость в уменьшении дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекращении применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

У пациентов, получавших линезолид, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). В указанных случаях возникали спутанность сознания, сонливость, общая слабость, а в тяжелых случаях — дыхательная недостаточность и смерть. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пациентов с риском гипонатриемии, например, у пожилых людей, у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут снизить уровень натрия в крови (например, тиазидные диуретики, такие как гидрохлоротиазид), и у других пациентов с риском СНСАДГ, возникавшим во время применения линезолида. При появлении признаков и симптомов гипонатриемии и/или СНСАДГ необходимо прекратить прием препарата Лаен® и принять соответствующие терапевтические меры.

Суперинфекция.

Нет данных о влиянии линезолида на нормальную микрофлору. Применение антибиотиков иногда может приводить к избыточному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, наблюдалось развитие кандидоза, связанного с применением препарата. При возникновении суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов.

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол.

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушение фертильной функции.

Имеются данные об обратимом снижении фертильности и индуцированной аномальной морфологии сперматозоидов у взрослых самцов крыс при уровне экспозиции линезолида, приблизительно равном ожидаемому у человека.

О возможном влиянии линезолида на репродуктивную функцию мужчин ничего не известно.

Продолжительность применения.

Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не установлены.

Отдельные заболевания.

Нет опыта применения линезолида для лечения пациентов с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Появление бактерий, устойчивых к лекарственному средству.

Маловероятно, что назначение линезолида при отсутствии диагностированной бактериальной инфекции или с профилактической целью нанесет вред пациенту или увеличит риск появления бактерий, устойчивых к лекарственному средству.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Данные о применении линезолида у беременных женщин ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Лаен® не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Кормление грудью.

Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление грудью на период лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможном развитии головокружения или симптомов нарушения зрения (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения указанных симптомов.

Способ применения и дозы.

Лаен® назначать 2 раза в сутки перорально независимо от приема пищи.

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта терапии.

Рекомендации по продолжительности лечения, приведённые ниже, были применены в клинических исследованиях. При некоторых видах инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, однако это не оценивалось в клинических исследованиях.

Максимальная продолжительность лечения составляет 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не установлены.

Не требуется повышение рекомендуемых доз или продолжительности лечения при инфекциях, сопровождающихся бактериемией.

Рекомендации по дозировке в зависимости от показаний приведены в таблице ниже.

*Применять линезолид в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение линезолидом для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приёме внутрь составляет почти 100 %.

Максимальная доза для взрослых и детей в возрасте от 12 лет не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста. В коррекции дозы нет необходимости.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью, причём накопление усиливается у пациентов с более тяжёлой степенью почечной дисфункции. Независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не рекомендуется. Тем не менее, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует учитывать потенциальные риски накопления таких метаболитов при применении линезолида у пациентов с почечной недостаточностью. И линезолид, и его два метаболита выводятся при помощи гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Поскольку примерно 30 % дозы препарата выводится в течение трёхчасового сеанса гемодиализа, пациентам, получающим такое лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью. В коррекции дозы нет необходимости. Однако клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому применение линезолида у таких пациентов рекомендуется только в тех случаях, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат в данной лекарственной форме применять детям в возрасте от 12 лет.

Передозировка.

Специфический антидот неизвестен.

Случаи передозировки зарегистрированы не были.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов при гемодиализе, однако отсутствуют данные о выведении линезолида при помощи перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также частично выводятся при гемодиализе.

Побочные реакции.

Указанная информация основана на данных, полученных из клинических исследований, в которых взрослые пациенты получали рекомендуемые дозы линезолида в течение периода до 28 дней.

Наиболее часто сообщали о диарее (8,9 %), головной боли (4,2 %), тошноте (6,9 %) и рвоте (4,3 %).

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали и которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за развития обусловленных препаратом побочных реакций.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщали после выхода препарата на рынок, включены в список ниже с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным.

Побочные реакции, о которых сообщали во время лечения, приведены ниже по следующей классификации частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна — частоту невозможно установить по имеющимся данным.

Инфекции и инвазии: часто — кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто — антибиотик-ассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит*, вагинит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения*, анемия*†; нечасто — панцитопения*, эозинофилия, лейкопения*, нейтропения; редко — сидеробластная анемия*; частота неизвестна — миелосупрессия*.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто — гипонатриемия; редко — лактоацидоз*.

Психические расстройства: часто — бессонница.

Неврологические расстройства: часто — головная боль, нарушения вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто — гипестезия, парестезия, судороги*, периферическая нейропатия*; частота неизвестна — серотониновый синдром**.

Со стороны органов зрения: нечасто — ухудшение зрения, помутнение зрения*, зрительная нейропатия*; редко — дефект поля зрения*; частота неизвестна — неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительного восприятия*, изменение восприятия цвета*.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — аритмия (тахикардия).

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия; нечасто — флебит, тромбофлебит, транзиторная ишемическая атака.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, тошнота, рвота, локальный или генерализованный боли в животе, запор, диспепсия; нечасто — сухость во рту, гастрит, вздутие живота, глоссит, частые жидкие испражнения, панкреатит, стоматит, нарушения или изменение окраски языка; редко — обесцвечивание поверхности зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — отклонения от нормы показателей функциональных печеночных проб, повышение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы; нечасто — повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь; нечасто — ангионевротический отек, дерматит, повышенное потоотделение, крапивница; редко — буллезные поражения кожи, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, аллергический васкулит; частота неизвестна — алопеция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — повышение азота мочевины крови; нечасто — полиурия, почечная недостаточность, повышение креатинина.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вульвовагинальные нарушения.

Общие нарушения: часто — лихорадка, локализованная боль; нечасто — озноб, утомление, усиление чувства жажды.

Исследования.

Биохимия:

• часто — повышение АСТ, АЛТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, азота мочевины крови, креатининкиназы, липазы, амилазы; снижение общего белка, альбумина, натрия, кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната, постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы;
• нечасто — повышение билирубина, креатинина, натрия, кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов.

Гематология:

• часто — повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов;
• нечасто — повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

* См. раздел «Особенности применения».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

†Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение периода до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. В программе применения незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), которые лечились > 28 дней. Соотношение зарегистрированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, требовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, которые лечились в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у тех, кто лечился в течение > 28 дней.

Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые оценивались редко как реакции тяжелой степени: локализованный абдоминальный болевой синдром, транзиторный ишемический приступ и артериальная гипертензия.

В постмаркетинговый период сообщали о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства.

У пациентов, которые получали линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях симптомы и признаки включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 4 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давидовского Григория, 54.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЛАЕН®

(LION®)

Состав:

действующее вещество: линезолид (linezolid);

1 таблетка содержит линезолида 600 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал частично прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния, покрытие Opadry 03B58600 белый: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные, гладкие с обеих сторон двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Общие характеристики.

Линезолид — это синтетическое антибактериальное средство, относящееся к новому классу противомикробных препаратов — оксазолидинонам.

Он проявляет активность in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов.

Линезолид селективно подавляет синтез белков в бактериальных клетках посредством уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком бактериальной рибосомы (23S субъединица 50S) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным компонентом процесса трансляции.

Чувствительность.

Распространённость приобретённой резистентности может варьироваться географически и со временем для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, когда уровень распространённости резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Чувствительные микроорганизмы.

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species*, Enterobacteriaceae*, Pseudomonas sp.

*Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утверждёнными показаниями.

Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, недостаточно данных для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Резистентность.

Перекрёстная резистентность.

Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных препаратов.

Резистентность к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.

Фармакокинетика.

Линезолид, действующее вещество препарата Лаен®, является биологически активным веществом, которое метаболизируется с образованием неактивных производных.

Абсорбция.

Линезолид быстро абсорбируется после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа после приёма препарата. Абсолютная биодоступность линезолида при пероральном приёме составляет почти 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы. Линезолид можно применять независимо от приёма пищи. Время достижения максимальной концентрации увеличивается с 1,5 до 2,2 часов, а Cmax снижается примерно на 17 % при применении линезолида с жирной пищей. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0-∞, схожа в обоих случаях.

Распределение в организме.

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошим кровоснабжением. Степень связывания с белками плазмы крови составляет приблизительно 31 % и не зависит от концентрации препарата. Объём распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 40–50 л. После многократного введения концентрацию линезолида определяли в различных жидкостях у ограниченного числа участников-добровольцев в исследованиях фазы 1. Отношение концентрации линезолида в слюне и поте к концентрации в плазме крови составляет 1,2:1 и 0,55:1 соответственно.

Метаболизм.

Линезолид преимущественно метаболизируется путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредовано неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома Р450 человека. Однако метаболические пути для линезолида полностью не изучены.

Выведение.

Внепочечный клиренс составляет приблизительно 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии приблизительно 30 % дозы препарата обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид практически не определяется в кале, тогда как приблизительно 6 % дозы препарата обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдается при повышении дозы линезолида. Очевидно, это является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса при более высоких концентрациях линезолида. Однако эта разница в клиренсе незначительна и не влияет на видимый период полувыведения.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью, причём степень их накопления увеличивается у пациентов с более высокой степенью тяжести почечной дисфункции. Фармакокинетика линезолида и двух его метаболитов также была изучена у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дня. Поскольку независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует рассмотреть целесообразность применения линезолида пациентам с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся при помощи гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлда–Пью). На основании имеющихся данных для пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не оценивалась.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях:

• нозокомиальная пневмония;
• негоспитальная пневмония;
• осложнённые инфекции кожи и её структур, включая инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллинчувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae; линезолид не изучался при лечении язвенных пролежней;
• неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;
• устойчивые к ванкомицину инфекции, вызванные Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Линезолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую терапию, направленную на грамотрицательные микроорганизмы.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту препарата.

Одновременный приём любых лекарственных средств, ингибирующих моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приёма таких препаратов.

За исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления, Лаен® не следует назначать пациентам с нижеперечисленными сопутствующими клиническими состояниями или при одновременном приёме следующих препаратов:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые приступы головокружения;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (адреналин, норадреналин), допаминергические соединения (дофамин, добутамин), петидин или буспирон.

Следует прекратить грудное вскармливание во время применения препарата (см. раздел «Применение при беременности или в период грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы.

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Данные о применении линезолида у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, создающими определённые риски вследствие ингибирования МАО, крайне ограничены. Поэтому применение линезолида в таких условиях не рекомендуется, если невозможно обеспечить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления.

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением линезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и гидрохлоридом фенилпропаноламина. Одновременное применение линезолида и псевдоэфедрина или гидрохлорида фенилпропаноламина приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под действием только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. под действием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичные исследования у пациентов с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, обладающих вазопрессорным действием, включая допаминергические препараты, чтобы достичь желаемого эффекта при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия.

Имеются данные об отсутствии проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия) у здоровых добровольцев, получавших декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с линезолидом или без него. Однако в постмаркетинговый период было получено одно сообщение о развитии симптомов, схожих с проявлениями серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти симптомы исчезли после отмены обоих препаратов.

При клиническом применении линезолида в сочетании с серотонинергическими препаратами, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)) и опиоиды, описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых терапия как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином.

У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, значимого вазопрессорного эффекта не наблюдалось. Это указывает на необходимость избегать только чрезмерного потребления продуктов и напитков, богатых тирамином (а именно — зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных соевых продуктов, таких как соевый соус).

Препараты, метаболизирующиеся с участием цитохрома P450.

Линезолид не является индуктором цитохрома P450 (CYP450). Кроме того, линезолид не ингибирует активность клинически значимых изоформ CYP (например, 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у человека. Поэтому влияние линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся этими основными ферментами, не ожидается.

Рифампицин.

Влияние рифампицина на фармакокинетику линезолида изучали у 16 здоровых добровольцев мужского пола, которым вводили линезолид (600 мг дважды в сутки в течение 2,5 суток) в комбинации с рифампицином (600 мг один раз в сутки в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал Cmax и AUC линезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ 15, 27) и в среднем на 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин.

При добавлении варфарина к курсу лечения линезолидом в состоянии равновесия наблюдалось снижение среднего максимального международного нормализованного отношения (МНО) при одновременном применении на 10 %, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинического значения.

Антибиотики.

Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между линезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампицином, имипенемом/циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.

Антиоксиданты.

При одновременном применении препарата с витамином С или витамином Е коррекция дозы линезолида не рекомендуется.

Особенности применения.

Миелосупрессия.

Сообщалось о развитии миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у пациентов, принимавших линезолид. После отмены линезолида показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, наблюдавшимся до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью терапии. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью может наблюдаться повышенная частота развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у следующих групп пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности или со средней или тяжелой формой печеночной недостаточности; пациенты, курс лечения которых продолжается более 10–14 дней. Применение линезолида для лечения таких пациентов желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключение составляют случаи, когда продолжение терапии признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и применять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, проходящих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

У группе пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения), наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. Случаи анемии, требующей переливания крови, также сообщались в постмаркетинговый период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.

Также сообщались случаи сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей летальности в клиническом исследовании с участием пациентов с катетер-ассоциированными инфекциями системы кровообращения, вызванными грамположительными возбудителями:

в ходе открытого исследования с участием пациентов с тяжелыми внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось увеличение летальности в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)). Основным фактором влияния на показатель летальности была наличие грамположительной инфекции на исходном уровне.

Показатели летальности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами, были схожи (преобладающее соотношение 0,96; 95 % доверительный интервал: 0,58–1,59), однако в группе лечения линезолидом частота летальных случаев была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (преобладающее соотношение 2,48; 95 % доверительный интервал: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. У большинства пациентов в группе лечения линезолидом были выявлены грамотрицательные инфекции в ходе исследования, эти пациенты умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только в случае отсутствия других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков.

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о развитии диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и диарею, ассоциированную с Clostridium difficile (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанный с применением антибиотиков, или подтверждения этого диагноза необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику.

Лактоацидоз.

При применении линезолида сообщалось о развитии лактоацидоза. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и признаки метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития лактоацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий.

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата более 28 дней.

Серотониновый синдром.

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как СИОЗС) и опиоиды. Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с ним применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены одного из препаратов. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптомов отмены.

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления.

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами в отношении вероятного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или одновременным приемом таких типов лекарственных средств, как: прямые и непрямые симпатомиметики (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические средства (например, допамин, добутамин).

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва.

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения, у пациентов, получавших лечение линезолидом. Такие сообщения в основном касались пациентов, получавших лечение более 28 дней (максимальная рекомендуемая продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо сообщать врачу о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает линезолид более рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение.

При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Возможно увеличение рисков развития нейропатий при применении линезолида для лечения пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения туберкулеза.

Судороги.

Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев сообщалось о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы моноаминоксидазы.

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов с основными заболеваниями и/или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски в результате подавления МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином.

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия.

Сообщения, полученные в постмаркетинговый период, свидетельствуют о случаях возникновения симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения линезолида.

В случае возникновения гипогликемии может возникнуть необходимость в уменьшении дозы инсулина или перорального гипогликемического средства или прекращении применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

У пациентов, получавших линезолид, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). В указанных случаях возникали спутанность сознания, сонливость, общая слабость, а в тяжелых случаях — дыхательная недостаточность и смерть. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пациентов с риском гипонатриемии, например, у пожилых людей, у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут снизить уровень натрия в крови (например, тиазидные диуретики, такие как гидрохлоротиазид), и у других пациентов с риском СНСАДГ, возникавшим во время применения линезолида. Если появляются признаки и симптомы гипонатриемии и/или СНСАДГ, необходимо прекратить прием препарата Лаен® и принять соответствующие терапевтические меры.

Суперинфекция.

Нет данных о влиянии линезолида на нормальную микрофлору. Применение антибиотиков иногда может приводить к избыточному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, наблюдалось возникновение кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов.

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол.

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушения фертильной функции.

Есть данные об обратимом снижении фертильности и индуцированной аномальной морфологии сперматозоидов у взрослых самцов крыс при уровне экспозиции линезолида, приблизительно равном ожидаемому у человека.

О возможном влиянии линезолида на репродуктивную функцию мужчин ничего не известно.

Продолжительность применения.

Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не установлены.

Отдельные заболевания.

Нет опыта применения линезолида для лечения пациентов с пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Появление бактерий, устойчивых к лекарственному средству.

Маловероятно, что назначение линезолида при отсутствии диагностированной бактериальной инфекции или с профилактической целью нанесет вред пациенту или увеличит риск появления бактерий, устойчивых к лекарственному средству.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Данные о применении линезолида беременными женщинами ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Лаен® не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Кормление грудью.

Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить кормление грудью в течение лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения указанных симптомов.

Способ применения и дозы.

Лаен® назначать 2 раза в сутки перорально независимо от приема пищи.

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта терапии.

Рекомендации по продолжительности лечения, приведённые ниже, применялись в клинических исследованиях. При некоторых видах инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, однако это не оценивалось в клинических исследованиях.

Максимальная продолжительность лечения составляет 28 дней. Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не установлены.

Не требуется повышение рекомендуемых доз или продолжительности лечения при инфекциях, сопровождающихся бактериемией.

Рекомендации по дозированию в зависимости от показаний приведены в таблице ниже.

*Применять линезолид в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение линезолидом для перорального применения. В этом случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100 %.

Максимальная доза для взрослых и детей в возрасте от 12 лет не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью, причем накопление усиливается у пациентов с более тяжелой степенью почечной дисфункции. Независимо от функции почек достигаются одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует учитывать потенциальные риски накопления таких метаболитов при применении линезолида у пациентов с почечной недостаточностью. И линезолид, и его два метаболита выводятся при гемодиализе. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Поскольку в течение 3 часов после введения препарата примерно 30 % дозы выводится в течение трехчасового сеанса гемодиализа, линезолид следует назначать пациентам, проходящим такое лечение, после гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется. Однако клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому применение линезолида у этих пациентов рекомендуется только в тех случаях, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат в данной лекарственной форме применять детям в возрасте от 12 лет.

Передозировка.

Специфический антидот неизвестен.

Случаи передозировки зарегистрированы не были.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы препарата выводится в течение 3 часов при гемодиализе, однако данные о выведении линезолида при перитонеальном диализе или гемоперфузии отсутствуют. Два основных метаболита линезолида также частично выводятся при гемодиализе.

Побочные реакции.

Приведенная информация основана на данных клинических исследований, в которых взрослые пациенты получали рекомендуемые дозы линезолида в течение периода до 28 дней.

Наиболее часто сообщали о диарее (8,9 %), головной боли (4,2 %), тошноте (6,9 %) и рвоте (4,3 %).

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали и которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за развития обусловленных препаратом побочных реакций.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщали после выхода препарата на рынок, включены в перечень ниже с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным.

Побочные реакции, о которых сообщали во время лечения, приведены ниже по следующей классификации частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна — частоту невозможно установить по имеющимся данным.

Инфекции и инвазии: часто — кандидоз, оральный кандидоз, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто — антибиотик-ассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит*, вагинит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения*, анемия*†; нечасто — панцитопения*, эозинофилия, лейкопения*, нейтропения; редко — сидеробластная анемия*; частота неизвестна — миелосупрессия*.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипонатриемия; редко — лактоацидоз*.

Психические расстройства: часто — бессонница.

Неврологические расстройства: часто — головная боль, нарушения вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто — гипестезия, парестезия, судороги*, периферическая нейропатия*; частота неизвестна — серотониновый синдром**.

Со стороны органов зрения: нечасто — ухудшение зрения, помутнение зрения*, зрительная нейропатия*; редко — дефект поля зрения*; частота неизвестна — неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительных ощущений*, изменение восприятия цвета*.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — аритмия (тахикардия).

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия; нечасто — флебит, тромбофлебит, транзиторная ишемическая атака.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея, тошнота, рвота, локальный или генерализованный болевой синдром в животе, запор, диспепсия; нечасто — сухость во рту, гастрит, метеоризм, глоссит, частые жидкие испражнения, панкреатит, стоматит, нарушения или изменение окраски языка; редко — обесцвечивание поверхности зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — отклонения от нормы показателей функциональных проб печени, повышение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы; нечасто — повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь; нечасто — ангионевротический отек, дерматит, повышенное потоотделение, крапивница; редко — буллезные поражения кожи, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, аллергический васкулит; частота неизвестна — алопеция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — повышение азота мочевины крови; нечасто — полиурия, почечная недостаточность, повышение креатинина.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — вульвовагинальные нарушения.

Общие нарушения: часто — лихорадка, локализованный болевой синдром; нечасто — озноб, утомляемость, усиление чувства жажды.

Исследования.

Биохимия:

• часто — повышение АСТ, АЛТ, ЛДГ, щелочной фосфатазы, азота мочевины крови, креатининкиназы, липазы, амилазы; снижение общего белка, альбумина, натрия, кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната, постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы;
• нечасто — повышение билирубина, креатинина, натрия, кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов.

Гематология:

• часто — повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов;
• нечасто — повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

* См. раздел «Особенности применения».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

†Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение периода до 28 дней, у 2,0 % пациентов отмечалась анемия. В программе применения незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), получавших лечение > 28 дней. Соотношение зарегистрированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением лекарственного средства, потребовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, получавших лечение в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у тех, кто лечился более 28 дней.

Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые редко оценивались как реакции тяжелой степени: локализованный абдоминальный болевой синдром, транзиторная ишемическая атака и артериальная гипертензия.

В постмаркетинговый период сообщали о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида, неселективного обратимого ингибитора МАО, у пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО ассоциирован с гипогликемическими эпизодами у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства.

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях симптомы и признаки включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 4 таблетки в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

По 10 таблеток в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

СП-289 (A), РИИКО Промышленная зона, Чопанки, Бхивади, округ Алвар (Раджастан), Индия/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.