ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕНАЛИДОЛ (LENALIDOL)

Состав:

действующее вещество: леналидомид;

1 капсула твёрдая содержит леналидомида 5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

капсула (корпус/крышка): желатин, диоксид титана (Е 171), чернила чёрные (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа чёрный (Е 172), гидроксид калия (Е 525), вода очищенная), чернила зелёные (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, гидроксид аммония, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132));

1 капсула твёрдая содержит леналидомида 7,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

капсула (корпус/крышка): желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), индигокармин (Е 132), чернила чёрные (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа чёрный (Е 172), гидроксид калия (Е 525), вода очищенная), чернила зелёные (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, гидроксид аммония, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132));

1 капсула твёрдая содержит леналидомида 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

капсула (корпус/крышка): желатин, диоксид титана (Е 171), индигокармин (Е 132), оксид железа жёлтый (Е 172), чернила чёрные (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа чёрный (Е 172), гидроксид калия (Е 525), вода очищенная), чернила зелёные (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, гидроксид аммония, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132));

1 капсула твёрдая содержит леналидомида 15 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

капсула (корпус/крышка): желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа жёлтый (Е 172), чернила чёрные (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа чёрный (Е 172), гидроксид калия (Е 525), вода очищенная), чернила зелёные (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, гидроксид аммония, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132));

1 капсула твёрдая содержит леналидомида 20 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

капсула (корпус/крышка): желатин, диоксид титана (Е 171), индигокармин (Е 132), оксид железа жёлтый (Е 172), чернила чёрные (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа чёрный (Е 172), гидроксид калия (Е 525), вода очищенная), чернила зелёные (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, гидроксид аммония, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132));

1 капсула твёрдая содержит леналидомида 25 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

капсула (корпус/крышка): желатин, диоксид титана (Е 171), чернила чёрные (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, оксид железа чёрный (Е 172), гидроксид калия (Е 525), вода очищенная), чернила зелёные (лак, этанол безводный, спирт изопропиловый, бутанол, пропиленгликоль, гидроксид аммония, диоксид титана (Е 171), оксид железа жёлтый (Е 172), индигокармин (Е 132)).

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твёрдые по 5 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 5, состоящие из корпуса и крышки белого непрозрачного цвета, с маркировкой чёрного цвета «LENALIDOMIDE» (на крышке) и маркировкой зелёного цвета «5 mg» (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок;

капсулы твёрдые по 7,5 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 4, состоящие из крышки лавандового цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой чёрного цвета «LENALIDOMIDE» (на крышке) и маркировкой зелёного цвета «7,5 mg» (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок;

капсулы твёрдые по 10 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 3, состоящие из крышки зелёного цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой чёрного цвета «LENALIDOMIDE» (на крышке) и маркировкой зелёного цвета «10 mg» (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок;

капсулы твёрдые по 15 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 2, состоящие из крышки оранжевого цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой чёрного цвета «LENALIDOMIDE» (на крышке) и маркировкой зелёного цвета «15 mg» (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок;

капсулы твёрдые по 20 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 1, состоящие из крышки зелёного цвета и корпуса белого цвета, с маркировкой чёрного цвета «LENALIDOMIDE» (на крышке) и маркировкой зелёного цвета «20 mg» (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок;

капсулы твёрдые по 25 мг: непрозрачные твёрдые желатиновые капсулы № 0, состоящие из крышки и корпуса белого непрозрачного цвета, с маркировкой чёрного цвета «LENALIDOMIDE» (на крышке) и маркировкой зелёного цвета «25 mg» (на корпусе), капсулы содержат белый или почти белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Прочие иммунодепрессанты. Леналидомид. Код АТХ L04A X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия леналидомида включает противоопухолевые, антиангиогенные, проэритропоэтические и иммуномодулирующие свойства. Леналидомид ингибирует пролиферацию определённых злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, имеющие цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредствованный Т-лимфоцитами и клетками — естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает количество ЕК и Т-клеток, подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ гемопоэтическими стволовыми клетками, а также ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами.

При миелодиспластических синдромах (МДС) с цитогенетическими дефектами хромосомы 5 леналидомид продемонстрировал селективное подавление аномального клона путём увеличения апоптоза клеток с цитогенетическими дефектами хромосомы 5.

Леналидомид напрямую связывается с цереблоном — компонентом каскадного кольца E3-фермента комплекса убиквитинлигазы, включающего белок 1, связывающийся с повреждённой ДНК (DDB1), кулин 4 (CUL4) и регулятор кулинов 1 (Roc1). В присутствии леналидомида цереблон связывает субстратные белки Aiolos и Ikaros, являющиеся лимфоидными транскрипционными факторами, что приводит к их убиквитинированию и последующей деградации, в результате чего возникают цитотоксические и иммуномодулирующие эффекты.

Фармакокинетика.

Структура леналидомида содержит асимметричный атом углерода, поэтому он может существовать в оптически активных формах S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь этих изомеров. Обычно леналидомид хорошо растворим в органических растворителях, однако максимальную растворимость достигает в буферном растворе 0,1 М HCl.

Всасывание

Леналидомид быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта после приёма внутрь натощак у здоровых добровольцев. Максимальная концентрация в плазме достигается между 0,5 и 2 часами после приёма. У пациентов с множественной миеломой, так же как и у здоровых добровольцев, максимальные концентрации (C_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально росту дозы. Многократный приём доз не приводит к накоплению препарата. Относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида в плазме крови составляет приблизительно 56 % и 44 % соответственно.

Совместный приём леналидомида с жирной и высококалорийной пищей ухудшает всасывание препарата у здоровых добровольцев, что приводит к снижению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) примерно на 20 % и концентрации C_max в плазме — на 50 %. Однако в основных регистрационных исследованиях у пациентов с множественной миеломой, в которых была установлена эффективность и безопасность леналидомида, препарат принимали независимо от приёма пищи. Следовательно, леналидомид можно принимать как с пищей, так и натощак.

Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что уровень перорального всасывания леналидомида схож среди пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Распределение

In vitro исследования связывания (14C)-леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с множественной миеломой и здоровых добровольцев составили 23 % и 29 % соответственно.

Леналидомид обнаруживается в сперме (< 0,01 % принятой дозы) после приёма в дозе 25 мг/сут, однако не обнаруживается через 3 дня после прекращения приёма препарата у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения»).

Биотрансформация и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме леналидомида у человека, поэтому при взаимодействии с препаратами, ингибирующими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию каких-либо клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro, леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), транспортеров белка множественной лекарственной устойчивости MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров органических анионов (ОАТ) ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-транспортера органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), транспортера органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-транспортера семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), МАТЕ1, и оригинальных транспортеров органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.

Исследования in vitro показывают, что леналидомид не оказывает ингибирующего влияния на белок-транспортер жёлчных кислот человека (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Основная часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90 %; 4 % леналидомида выводится с калом.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме; 82 % принятой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59 % и 1,83 % от выведенной дозы соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому процесс выведения носит как пассивный, так и активный характер.

При приёме в дозах от 5 до 25 мг/сут период полувыведения из плазмы крови здоровых добровольцев составляет приблизительно 3 часа и 3–5 часов у пациентов с ММ, МДС, МКЛ.

Пациенты пожилого возраста

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пациентов пожилого возраста не проводилось. Анализ популяции, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проводимой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику леналидомида изучали у пациентов с нарушением функции почек непухлинной природы. В данном исследовании для классификации функции почек использовались два метода: измерение клиренса креатинина в суточной моче и расчёт клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Исследование показало, что при снижении функции почек (< 50 мл/мин) общий клиренс препарата снижается пропорционально, что приводит к увеличению значения AUC. Значения AUC повышались приблизительно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжёлой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и с лёгкой почечной недостаточностью. Период полувыведения леналидомида увеличивался с приблизительно 3,5 часов у пациентов с клиренсом креатинина > 50 мл/мин до более чем 9 часов у пациентов со сниженной функцией почек и клиренсом креатинина < 50 мл/мин. Однако нарушение функции почек не влияет на всасывание леналидомида из желудочно-кишечного тракта. Различий в значении C_max между здоровыми добровольцами и пациентами с множественной миеломой не наблюдалось. Примерно 30 % препарата выводилось из организма в течение 4-часового сеанса диализа. Рекомендуется индивидуально корректировать дозы для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой степени тяжести (N=16, общий билирубин > 1 и ≤ 1,5 x ULN, верхняя граница нормы, или АСТ > ULN) выявил отсутствие влияния лёгкой печеночной недостаточности на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Данные о влиянии леналидомида на пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжёлой степени тяжести отсутствуют.

Другие эндогенные факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных выявил отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33–135 кг), пола, расы и типа онкогематологического заболевания (ММ, МДС или МКЛ) на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Множественная миелома

Поддерживающая терапия (монотерапия) у взрослых пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, перенесших аутологичную трансплантацию стволовых клеток.

Лечение (в комбинации с другими препаратами, см. раздел «Способ применения и дозы») взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших терапию, и, кроме того, у которых трансплантация не может быть применена.

Лечение (в комбинации с дексаметазоном) пациентов с множественной миеломой, получавших по меньшей мере одну линию терапии.

Миелодиспластические синдромы

Лечение (монотерапия) взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией при низком или промежуточном риске миелодиспластических синдромов, связанных с выявлением цитогенетической аномалии del (5q), когда другие терапевтические варианты лечения являются недостаточными или неуместными.

Мантийноклеточная лимфома

Лечение (монотерапия) взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной мантийноклеточной лимфомой (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту, указанному в составе лекарственного средства.

Беременность, репродуктивный возраст за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий программы профилактики беременности.

Особые меры безопасности.

Если содержимое капсулы Леналидома попало на кожу, её следует немедленно промыть водой с мылом. При попадании леналидомида на слизистую оболочку её следует промыть большим количеством воды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эритропоэтические препараты или другие меры, которые могут повышать риск развития тромбоза, например препараты для заместительной гормональной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пероральные контрацептивы

Исследования взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Леналидомид не является индуктором фермента. In vitro на гепатоцитах человека леналидомид при различных концентрациях не вызывал индукции CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому индукция, приводящая к снижению эффективности лекарственных средств, включая гормональные контрацептивы, маловероятна при применении леналидомида в качестве монотерапии. Однако дексаметазон является слабым и умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты и транспортеры. Нельзя исключить, что эффективность пероральных контрацептивов может снизиться во время лечения. Необходимо соблюдать эффективные меры контрацепции для предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Варфарин

Одновременное применение нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременное применение однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие при клиническом применении (комбинированная терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым и умеренным индуктором ферментов, и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время лечения.

Дигоксин

При одновременном применении леналидомида по 10 мг 1 раз в сутки с дигоксином (0,5 мг, однократная доза) наблюдается увеличение экспозиции дигоксина в плазме крови на 14 % при 90 % ДИ (доверительный интервал) [0,52–28,2 %]. Неизвестно, будет ли изменяться эффект при изменении терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующий приём дексаметазона). Следовательно, во время лечения леналидомидом рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина.

Статины

При комбинированном применении леналидомида с препаратами группы статинов существует повышенный риск развития рабдомиолиза, который может быть обусловлен суммацией действия этих препаратов. Существует необходимость в усиленном клиническом и лабораторном наблюдении, особенно в первые недели лечения.

Дексаметазон

Одновременное применение однократной или многократных доз дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного применения доз леналидомида (25 мг 1 раз в сутки).

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом P-gp, но не является их ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного ингибитора P-гликопротеина хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора/субстрата P-gp темсиролимуса (25 мг) не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сут). Одновременное применение леналидомида не влияет на фармакокинетику темсиролимуса.

Особенности применения.

Предупреждение при беременности

Леналидомид — структурный аналог талидомида. Известно, что прием талидомида беременными женщинами, обладающего выраженным тератогенным эффектом, приводит к тяжелым порокам внутренних органов плода, угрожающим жизни. Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, аналогичные описанным ранее для талидомида (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Прием леналидомида в период беременности сопряжен с очень высоким риском развития врожденных пороков у человека.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы профилактики беременности распространяется на всех пациентов репродуктивного возраста с сохранным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждена его отсутствие.

Критерии для женщин с бесплодием

Пациентка или партнерша мужчины-пациента считается бесплодной при наличии хотя бы одного из следующих критериев:

• возраст ≥ 50 лет и продолжительность естественной аменореи ≥ 1 год (аменорея вследствие онкотерапии или в период грудного вскармливания не исключает наличия репродуктивного потенциала);
• подтвержденное специалистом-гинекологом преждевременное истощение функции яичников;
• двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
• генотип XY, синдром Шерешевского-Тернера, агенезия матки.

Рекомендации

Женщинам с сохранным репродуктивным потенциалом прием леналидомида противопоказан, если не выполняется хотя бы одно из нижеперечисленных условий, согласно которым женщина должна:

• понимать ожидаемый тератогенный риск для будущего ребенка;
• понимать необходимость постоянного применения эффективных методов контрацепции за 4 недели до начала лечения, в течение всего цикла лечения и в течение 4 недель после его окончания;
• соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции, даже при наличии аменореи;
• быть способной соблюдать эффективные средства контрацепции;
• быть информированной и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость немедленного обращения за консультацией при подозрении на наступление беременности;
• понимать необходимость немедленного начала эффективных мер контрацепции после назначения леналидомида и получения отрицательных результатов теста на беременность;
• осознавать необходимость и проводить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением случаев подтвержденной трубной стерилизации;
• подтвердить понимание всех возможных нежелательных последствий и профилактических мер при лечении леналидомидом.

Для мужчин, принимавших леналидомид, фармакокинетические данные показали, что во время лечения леналидомид обнаруживается в сперме в чрезвычайно низких концентрациях и не определяется через 3 дня после прекращения терапии у здоровых лиц. В качестве профилактической меры и с учетом особенностей популяции с удлиненным периодом элиминации, например пациентов с нарушением функции почек, все мужчины-пациенты, принимающие леналидомид, должны соответствовать следующим требованиям:

• осознавать ожидаемый тератогенный риск при половом контакте с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом;
• понимать необходимость использования презерватива при половом контакте с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом, не использующей эффективные контрацептивные средства (даже если у мужчины была вазэктомия), во время лечения и в течение 1 недели после прерывания или прекращения применения;
• осознавать, что если его женщина-партнер забеременела во время его лечения леналидомидом или сразу после прекращения терапии, он должен немедленно сообщить об этом своему врачу, а также что его женщине-партнеру рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение леналидомидом женщине с сохранным репродуктивным потенциалом, должен убедиться, что:

• пациентка соблюдает условия Программы профилактики беременности, а также адекватно понимает условия Программы;
• пациентка согласна соблюдать все вышеуказанные условия.

Правила контрацепции

Женщины с сохранным репродуктивным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала терапии, во время терапии, а также в течение 4 недель после завершения терапии леналидомидом, включая случаи временного прекращения терапии. Исключение составляют только те пациентки, которые полностью воздерживаются от половых контактов в течение всего указанного срока, что подтверждается документально каждый месяц. При необходимости пациентка должна быть направлена к специалисту для подбора эффективного метода контрацепции.

Примерами подходящих методов контрацепции могут быть:

• подкожные гормональные импланты;
• внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС);
• препараты депо-медроксипрогестеронацетата (для длительной контрацепции);
• перевязка маточных труб;
• вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами спермы);
• таблетки, содержащие прогестерон и подавляющие овуляцию (например, дезогестрел).

В связи с повышенным риском развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с ММ, получающих леналидомид в комбинированной терапии, и в меньшей степени у пациентов с ММ, МДС и мантийно-клеточной лимфомой (МКЛ), получающих монотерапию леналидомидом, применение комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если пациентка в настоящее время использует комбинированные пероральные контрацептивы, ей следует перейти на один из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Риск развития тромбоэмболических осложнений сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения комбинированной пероральной контрацепции. Эффективность контрацептивных стероидов может снижаться при комбинации леналидомида с дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений при введении и спонтанными вагинальными кровотечениями. В связи с этим необходимо профилактически назначать антибиотики, особенно пациенткам с нейтропенией.

Внутриматочные устройства, выделяющие медь, как правило, не рекомендуются из-за возможного риска развития инфекционных осложнений в момент введения или вследствие менструальной кровопотери, что может угрожать пациенткам с нейтропенией или тромбоцитопенией.

Тест на беременность

Тесты на беременность с чувствительностью не менее 25 мМО/мл должны проводиться в соответствии с приведенной ниже методикой под контролем врача всеми женщинами с сохранным репродуктивным потенциалом, включая тех, кто постоянно полностью воздерживается от половых контактов. Тесты проводятся в день назначения лечения. Прием первой дозы леналидомида женщиной с сохранным репродуктивным потенциалом должен быть осуществлен не позднее 7 дней с момента назначения лечения.

Перед началом лечения

Тесты на беременность проводятся в день назначения лечения под контролем врача или за 3 дня до визита к врачу, даже если пациентка использовала эффективные методы контрацепции в течение последних 4 недель до начала лечения. Результаты теста должны подтвердить отсутствие беременности у пациентки на момент начала лечения леналидомидом.

Период наблюдения и завершения лечения

Тесты на беременность под контролем врача проводятся каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания приема леналидомида, за исключением пациенток с перевязкой маточных труб. Такие тесты на беременность проводятся в день очередного назначения лечения или за 3 дня до визита к врачу.

Дополнительные противопоказания

Пациенты не должны передавать Леналідол другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения.

Пациентам не разрешается сдавать донорскую кровь или сперму в течение всего курса лечения леналидомидом и в течение 1 недели после окончания курса лечения.

Обучающие материалы, ограничения для назначения и выдачи препарата

Для повышения безопасности и снижения риска тератогенного эффекта при использовании препарата Леналідол владелецем регистрационного удостоверения обеспечиваются врачи необходимыми обучающими материалами для их пациентов, включающими всю необходимую информацию о возможных тератогенных эффектах при использовании леналидомида, рекомендации по эффективной контрацепции до, во время и после терапии, а также информацию о применении тестов для определения беременности.

Другие особые предупреждения и противопоказания к применению

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях развития инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, особенно у лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев применения в комбинации с дексаметазоном. Пациенты с известными факторами риска (включая наличие тромбозов в анамнезе) должны находиться под тщательным наблюдением, и следует принимать меры для снижения всех поддающихся коррекции факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов с ММ комбинация леналидомида с дексаметазоном сопровождается повышенным риском развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и легочная эмболия). В комбинации с мелфаланом и преднисоном отмечался меньший уровень венозной и артериальной тромбоэмболии.

У пациентов с ММ, МДС и МКЛ лечение леналидомидом в качестве монотерапии сопровождалось более низким риском развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозом глубоких вен и легочными эмболиями), чем у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинированной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

У пациентов с ММ комбинация леналидомида с дексаметазоном сопровождалась повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфарктом миокарда и цереброваскулярными нарушениями). В комбинации с мелфаланом и преднисоном отмечался меньший уровень риска. Риск артериальной тромбоэмболии ниже у пациентов с ММ, получающих леналидомид (монотерапия), чем у тех, кто получает леналидомид в комбинации с другими лекарственными средствами.

Следовательно, необходимо контролировать состояние пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболии, включая тромбозы в анамнезе. Следует принимать меры по возможному устранению таких контролируемых факторов риска, как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормональная заместительная терапия), следует назначать с осторожностью пациентам с ММ, получающим леналидомид в комбинации с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, указывающие на возможное развитие тромбоэмболии. Пациентов следует предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении таких симптомов, как одышка, боль в груди, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять антикоагулянты для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска. Решение о назначении антикоагулянтной терапии с профилактической целью следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента возникли тромбоэмболические осложнения, лечение следует прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. Если в ходе антикоагулянтной терапии состояние пациента стабилизировалось и возможные осложнения тромбоэмболии были устранены, лечение леналидомидом может быть возобновлено с начальной дозы в зависимости от оценки соотношения пользы и риска. Пациент должен продолжать курс антикоагулянтной терапии на протяжении всего курса лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Нейтропения и тромбоцитопения являются основными дозолимитирующими эффектами леналидомида. Полный анализ крови, включающий уровень лейкоцитов с расчетом лейкоцитарной формулы, уровень тромбоцитов, гемоглобина и показатель гематокрита, следует проводить регулярно каждую неделю в течение первых 8 недель лечения леналидомидом и ежемесячно после этого для предотвращения развития цитопений. У пациентов с МКЛ схема мониторинга должна быть следующей: каждые 2 недели в 3 и 4 циклах, а затем в начале каждого последующего цикла. Возможно возникновение необходимости снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случаях развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о повышении температуры. С осторожностью следует назначать леналидомид с другими миелосупрессантами. Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами кровотечений, включая петехиальные кровотечения и носовые кровотечения, особенно для пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, способные вызвать кровотечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Заболевания щитовидной железы

Зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные влиять на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата Леналідол.

Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Однако не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии при длительном применении леналидомида при лечении впервые диагностированной ММ.

Транзиторное усиление клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли

Поскольку леналидомид обладает антинеопластической активностью, может проявляться синдром лизиса опухоли. Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли и транзиторного усиления клинических проявлений опухоли, включая летальные случаи (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения имели более высокую вероятность развития синдрома лизиса опухоли и транзиторного усиления клинических проявлений. Следует проявлять осторожность при введении этих пациентов леналидомиду. За такими пациентами необходимо тщательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при увеличении дозы, с принятием соответствующих профилактических мер и учетом соответствующих особенностей применения.

Опухолевая нагрузка

Леналидомид не рекомендуется назначать для лечения МКЛ пациентам с высокой опухолевой нагрузкой, если имеются альтернативные варианты лечения. В исследовании MCL-002 было выявлено общее увеличение летальности в начале лечения (в течение 20 недель). Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой должны находиться под тщательным наблюдением в отношении нежелательных эффектов (см. раздел «Побочные реакции»), включая признаки транзиторного усиления проявлений опухоли.

Высокая опухолевая нагрузка определялась как наличие по крайней мере одного поражения ≥ 5 см в диаметре или 3 поражений ≥ 3 см в диаметре.

Транзиторное усиление клинических проявлений опухоли

Рекомендуется тщательный мониторинг и оценка транзиторного усиления клинических проявлений опухоли у пациентов с МКЛ. Риск транзиторного усиления клинических проявлений опухоли может угрожать пациентам с установленным высоким международным прогностическим индексом МКЛ или массивной лимфаденопатией (по крайней мере 1 опухоль ≥ 7 см в наибольшем диаметре). Также данный симптом может имитировать обострение заболевания. Пациенты в исследованиях MCL-002 и MCL-001, пережившие транзиторное усиление клинических проявлений опухоли I и II степени, лечились кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС) и/или наркотическими анальгетиками. Решение о принятии терапевтических мер следует принимать после детальной клинической оценки каждого отдельного пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях развития аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, принимающих леналидомид (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, имевшие аллергические реакции в анамнезе во время лечения талидомидом, должны находиться под тщательным контролем, поскольку возможно развитие перекрестной аллергической реакции между леналидомидом и талидомидом, как указано в литературных источниках.

Серьезные кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, регистрировались при применении леналидомида. Необходимо немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.

Лечение леналидомидом следует прекратить при появлении шелушения кожи и пузырьковых высыпаний или при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями. Решение о прекращении или приостановлении применения леналидомида следует принимать на основании идентификации типа кожной реакции в зависимости от ее тяжести. Применение леналидомида противопоказано пациентам, имевшим серьезные высыпания, вызванные приемом талидомида.

Непереносимость лактозы

Препарат Леналідол содержит лактозу. Применение Леналідола пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией противопоказано.

Первичные злокачественные новообразования другой локализации (ПЗНДЛ)

В клинических исследованиях отмечалась более высокая частота возникновения ПЗНДЛ среди пациентов, ранее получавших леналидомид и дексаметазон (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПЗНДЛ включали базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗНДЛ относились к солидным опухолям.

В клинических исследованиях среди пациентов с впервые диагностированной ММ, получавших леналидомид, наблюдалось 4-кратное увеличение случаев ПЗНДЛ (7,0 %) по сравнению с контрольной группой (1,8 %). Среди инвазивных ПЗНДЛ у пациентов, получавших комбинированное лечение леналидомидом и мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечались случаи острого миелоидного лейкоза, МДС и развитие солидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) отмечались в клинических исследованиях, когда леналидомид применяли после аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Следует учитывать риск развития ПЗНДЛ перед назначением леналидомида. Врачи должны тщательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления онкологических заболеваний как перед принятием решения о назначении Леналідола, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить в соответствии с общепринятыми рекомендациями.

Прогрессирование до острого миелоидного лейкоза при низком или среднем-1-риск МДС Кариотип

Базовые линии изменений, включая сложную цитогенетику, связаны с прогрессированием острого миелоидного лейкоза у пациентов, зависимых от переливаний и имеющих аномалию делеции короткого плеча 5-й хромосомы. При комбинированном анализе двух клинических испытаний леналидомида при низком или среднем-1-риске МДС, субъекты со сложной цитогенетикой имеют самый высокий установленный совокупный риск прогрессии в течение 2 лет до острого миелоидного лейкоза (38,6 %). Установленный двухлетний показатель прогрессии до острого миелоидного лейкоза у пациентов с изолированной аномалией del (5q) составляет 13,8 %, по сравнению с 17,3 % для пациентов с аномалией del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией. В результате соотношение пользы и риска применения леналидомида при МДС, сопровождающейся аномалией del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией, является неизвестным.

TP53 статус

Мутация TP53 присутствует у 20–25 % пациентов с низким риском МДС с делецией del (5q) и сопровождается более высоким риском прогрессии до острого миелоидного лейкоза.

Прогрессия до других злокачественных новообразований при МКЛ

При МКЛ, остром миелоидном лейкозе, злокачественных новообразованиях В-лимфоцитов и немеланомном раке кожи существуют потенциальные риски.

Печеночная недостаточность

Поступали сообщения о печеночной недостаточности, включая летальные случаи, среди пациентов, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Также регистрировались случаи острой печеночной недостаточности, токсического, цитолитического или холестатического гепатита и смешанного цитолитического/холестатического гепатита. Механизмы серьезной гепатотоксичности, вызванной лекарственными препаратами, остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях факторами риска могут быть сопутствующие вирусные заболевания печени, повышенный уровень печеночных ферментов и, возможно, лечение антибиотиками.

Часто сообщали о нарушениях печеночных проб, которые носят бессимптомный характер и являются обратимыми после отмены препарата. После восстановления параметров печеночной пробы до исходных значений, лечение может быть продолжено с уменьшенной дозой препарата. Леналидомид выводится почками. Следует учитывать важность коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови уровня препарата, способного повысить риск развития гематологических побочных эффектов или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени у пациентов с перенесенными или существующими вирусными заболеваниями печени, а также при сочетании леналидомида с препаратами, известными как способные вызывать гепатотоксичность.

Инфекции при отсутствии или наличии нейтропении

Пациенты с ММ склонны к развитию инфекций, включая пневмонию. Наиболее часто возникновение инфекции наблюдалось при комбинации леналидомида с дексаметазоном, затем с МПТ у пациентов с впервые диагностированной ММ, не подходящих для трансплантации. Инфекции ≥ III степени выявлялись с сопутствующей нейтропенией менее чем у 1/3 пациентов. Пациенты с известными факторами риска возникновения инфекций должны находиться под тщательным наблюдением специалистов. Необходимо обращаться за медицинской помощью сразу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), чтобы позволить раннюю коррекцию с целью предотвращения серьезных состояний.

Случаи реактивации вирусов регистрировались у пациентов, получавших леналидомид, включая серьезные случаи опоясывающего герпеса или реактивации вируса гепатита В. Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальные последствия.

Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса переросли в диссеминированный опоясывающий герпес, менингит, вызванный опоясывающим герпесом, или опоясывающий герпес глаза, которые требовали временного или полного прекращения лечения леналидомидом и соответствующего противовирусного лечения.

Реактивация вируса гепатита В редко регистрировалась у пациентов, получавших леналидомид и ранее инфицированных вирусом гепатита В. Некоторые из этих случаев переросли в острую печеночную недостаточность, в связи с чем было прекращено лечение леналидомидом и проведено соответствующее противовирусное лечение. Перед началом лечения леналидомидом должен быть установлен статус вируса гепатита В. Пациентам, у которых результаты теста на вирус гепатита В были положительными, рекомендуется консультация врача, компетентного в вопросах лечения гепатита В. Противопоказания должны быть учтены при применении леналидомида пациентам, ранее инфицированным вирусом гепатита В, включая пациентов, положительных на антитела к ядерному антигену вируса гепатита В, но отрицательных на поверхностный антиген вируса гепатита В. В течение терапии этих пациентов следует тщательно контролировать на признаки и симптомы активного вируса гепатита В.

Пациенты с недавно диагностированной ММ

Был зафиксирован более высокий уровень непереносимости (побочные реакции III или IV степени, серьезные побочные реакции, приостановка лечения) у пациентов в возрасте > 75 лет, стадия ISS III, ECOG PS ≥ 2, CLcr < 60 мл/мин, когда леналидомид назначали в комбинации с другими препаратами. Необходимо проводить тщательную оценку способности пациента переносить леналидомид в комбинациях с учетом возраста, стадии ISS III, ECOG PS ≥ 2 или CLcr < 60 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Катаракта

Катаракта отмечалась с более высокой частотой у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется проводить регулярный контроль зрения.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

В связи с тератогенным потенциалом леналидомида его следует назначать в рамках Программы профилактики беременности (см. раздел «Особенности применения»), если нет надежных доказательств того, что пациент не имеет репродуктивного потенциала.

Женщины с сохранным репродуктивным потенциалом/контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с сохранным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если во время лечения леналидомидом у пациентки наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить, а пациентка должна быть направлена к гинекологу или специалисту по тератологии для обследования и получения дальнейших рекомендаций. Если беременность наступает у женщины-партнера пациента, получающего лечение леналидомидом, ей также рекомендуется обратиться к гинекологу или специалисту по тератологии для обследования и получения рекомендаций.

Во время приема леналидомида в очень низких концентрациях он обнаруживается в сперме и не определяется через 3 дня после прекращения приема препарата у здоровых добровольцев (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве профилактической меры и с учетом увеличения времени выведения препарата при почечной недостаточности, мужчины-пациенты должны использовать презерватив на протяжении всего курса лечения леналидомидом, в перерывах в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения, если их половой партнер — беременная женщина или женщина с сохранным репродуктивным потенциалом, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — это известное тератогенно активное вещество у человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни.

Нарушения, вызванные приемом леналидомида в исследовании на обезьянах, были аналогичны описанным ранее результатам приема талидомида. Поскольку риск развития врожденных пороков очень велик, прием леналидомида противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Исследования фертильности на крысах показали, что леналидомид в дозах до 500 мг/кг (что приблизительно в 200–500 раз превышает терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, в пересчете на площадь поверхности тела), не вызывал нарушений фертильности и не оказывал токсических эффектов на организм родителей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и нечеткость зрения, могут негативно влиять на способность управлять автомобилем или другими механизмами. В связи с этим при управлении автомобилем и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Леналидомид должно проводиться под наблюдением квалифицированного онколога, имеющего соответствующий опыт работы.

Для всех нижеперечисленных показаний:

− Коррекция дозы осуществляется на основании полученных клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особенности применения»).

− Рекомендуется корректировать дозу в ходе лечения и повторного лечения в зависимости от возникновения тромбоцитопении или нейтропении 3 или 4 степени, а также другой токсичности, связанной с леналидомидом, 3 или 4 степени тяжести.

− В случае возникновения нейтропении следует рассмотреть возможность применения фактора роста у пациента.

− Если с момента пропуска приёма препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу. Если с момента пропуска прошло более 12 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен принять следующую запланированную дозу в соответствующее время на следующий день.

Дозировка

Недавно диагностированная множественная миелома (НДМ)

Лечение леналидомидом пациентов, которым была проведена аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТСК)

Леналидомид следует назначать после соответствующего гематологического восстановления после АТСК пациентам, у которых отсутствуют признаки прогрессирования заболевания. Начинать терапию не следует, если абсолютное количество нейтрофилов (АЧН) < 1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 28 день повторяющихся 28-дневных циклов), назначать до прогрессирования заболевания или возникновения непереносимости. После 3 циклов лечения леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если препарат хорошо переносится пациентом.

Постепенное снижение дозы

и после 3 циклов приема леналидомида дозировка может быть более 15 мг перорально 1 раз в сутки, если лекарственное средство хорошо переносится

Тромбоцитопения

Нейтропения

а По решению врача, если нейтропения является единственной токсичностью при любом уровне дозировки, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозировки леналидомида.

НММ у пациентов, не подлежащих трансплантации, и получавших лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона

Не следует начинать прием препарата Леналидол, если АЧН < 1,0 х 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 50 х 10⁹/л.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 25 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 21 день повторяющихся 28-дневных циклов).

Рекомендуемая доза дексаметазона — 40 мг перорально 1 раз в сутки в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й день повторяющихся 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или возникновения непереносимости препарата.

Постепенное снижение дозы

а уменьшение дозировки для обоих лекарственных средств может корректироваться самостоятельно.

* применяют препараты леналидомида в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

а Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) выявляется на > 15-й день цикла, лечение леналидомидом будет прервано как минимум на оставшуюся часть текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения

При гематологической токсичности терапия леналидомидом может быть возобновлена с последующим более высоким уровнем дозирования (по сравнению с начальной дозой) при улучшении функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение по меньшей мере 2 последовательных циклов: АНК ≥ 1,5 × 10⁹/л и тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л в начале нового цикла).

ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации и получавших лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Не следует начинать прием препарата Леналидол, если АНК < 1,5 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 10 мг перорально 1 раз в сутки (с 1 по 21 день повторяющихся 28-дневных циклов в течение до 9 циклов, мелфалан 0,18 мг/кг перорально с 1 по 4 день повторяющихся 28-дневных циклов, преднизон 2 мг/кг перорально с 1 по 4 день повторяющихся 28-дневных циклов). Пациенты, завершившие 9 циклов или неспособные завершить комбинированную терапию из-за непереносимости препарата, получают монотерапию леналидомидом следующим образом: 10 мг однократно 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторяющихся 28-дневных циклов, проводимых до прогрессирования заболевания.

Постепенное снижение дозы

и если нейтропения является единственной токсичностью при любом уровне дозировки, следует добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

* препараты леналидомида применяют в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

а Если пациент не получал терапию Г-КСФ, начать терапию Г-КСФ. В 1-й день следующего цикла продолжить Г-КСФ и поддерживать уровень дозировки леналидомида, если нейтропения является единственной дозолимитирующей токсичностью. В противном случае уменьшить дозу на один уровень в начале следующего цикла.

Множественная миелома у пациентов, получавших по меньшей мере одну линию терапии

Не следует начинать прием препарата Леналидол, если АНК < 1,0 х 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 75 х 10⁹/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 х 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 25 мг перорально 1 раз в сутки в течение 1–2 дней повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона — 40 мг перорально 1 раз в сутки в 1–4, 9–12 и 17–20 дни каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг 1 раз в сутки в 1–4 дни каждые 28 дней.

Врачи, назначающие лекарственное средство, должны тщательно оценить, какую дозу дексаметазона следует использовать, с учетом условий и состояния заболевания пациента.

Постепенное снижение дозы

Тромбоцитопения

Нейтропения

Миелодиспластические синдромы

Лечение леналидомидом не следует начинать, если АЛК < 0,5 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 25 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторяющихся 28-дневных циклов.

Постепенное снижение дозы

* препараты леналидомида применяют в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

Нейтропения

Прекращение применения леналидомида

Если у пациентов в течение 4 месяцев после начала терапии не наблюдается хотя бы незначительного эритроидного ответа, проявляющегося снижением потребности в переливании крови не менее чем на 50 % или, при отсутствии переливаний, повышением уровня гемоглобина на 1 г/дл, следует прекратить прием леналидомида.

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида — 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторяющихся 28-дневных циклов.

Постепенное снижение дозы

1 в странах, где имеются капсулы по 2,5 мг

* применяют препараты леналидомида в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

Нейтропения

Реакция транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли

Лечение леналидомидом может быть продолжено у пациентов с реакциями транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли I–II степени без прекращения лечения или изменения дозы по усмотрению врача. У пациентов с реакциями транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли III–IV степени необходимо прекратить лечение леналидомидом до тех пор, пока реакция не снизится до ≤ I степени, после чего пациенты могут продолжить лечение с симптоматической поддержкой в соответствии с рекомендациями по лечению реакций I и II степени транзиторного увеличения клинических проявлений опухоли (см. раздел «Особенности применения»).

Все показания

При других токсичностях III–IV степени, связанных с леналидомидом, лечение следует прекратить и возобновить только с более низкой дозой, если токсичность снизилась до ≤ II степени по усмотрению врача.

Следует рассмотреть вопрос о приостановке или прекращении применения леналидомида при появлении кожной сыпи II–III степени. Лечение леналидомидом следует прекратить при развитии ангионевротического отека, кожной сыпи IV степени, шелушения кожи или пузырьковой сыпи, а также при подозрении на синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами, и не следует возобновлять при последующих случаях этих реакций.

Особые группы пациентов

Дети

Леналидомид не следует применять детям и подросткам до 18 лет из-за проблем безопасности.

Пациенты пожилого возраста

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пациентов пожилого возраста представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначался пациентам в возрасте до 86 лет (см. раздел «Фармакодинамика»). Процент пациентов в возрасте от 65 лет в группах, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, существенно не различался. В целом, различий в эффективности и безопасности леналидомида у более молодых и пожилых пациентов не отмечалось, хотя нельзя исключить возможность повышенной чувствительности к препарату у пациентов старшей возрастной группы. Поскольку у пациентов пожилого возраста выше вероятность нарушения функции почек, дозу препарата следует подбирать с осторожностью; во время лечения рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Леналидомид выводится преимущественно почками, поэтому при подборе дозы следует соблюдать осторожность; рекомендуется контроль функции почек.

Пациентам с лёгкой формой почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. В таблице представлены рекомендуемые начальные дозы препарата для пациентов со средней или тяжёлой формой почечной недостаточности, а также для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Отсутствует опыт применения в фазе III у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ < 30 мл/мин, требующих диализа).

Множественная миелома

1 Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии в случае отсутствия реакции на терапию и если лекарственное средство хорошо переносится.

2 В стране, где имеются капсулы в дозировке 7,5 мг.

После начала лечения леналидомидом последующая коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью должна основываться на индивидуальной переносимости лечения пациентом, как указано выше.

Миелодиспластические синдромы

Рекомендуемые этапы снижения дозы при лечении и повторном лечении нейтропении или тромбоцитопении III–IV степени или других видов токсичности III–IV степени, которые считаются связанными с леналидомидом, как указано выше.

* применяют препараты леналидомида в соответствующей дозировке.

Мантийноклеточная лимфома

1 Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии реакции на лечение и при условии, что лекарственное средство хорошо переносится.

2 В стране, где доступны капсулы в дозировке 7,5 мг.

После начала лечения леналидомидом последующая коррекция дозировки у пациентов с нарушением функции почек должна определяться индивидуальной реакцией пациента на лечение, как указано выше.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку специальные исследования леналидомида у пациентов с нарушением функции печени не проводились, специальных рекомендаций по дозировке препарата для данной категории пациентов нет.

Способ применения

Для перорального применения.

Капсулы Леналидомида рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Капсулы нельзя вскрывать, разламывать или разжевывать; их следует глотать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи. Рекомендуется надавливать только на один конец капсулы для её извлечения из блистера, что снижает риск деформации или поломки капсулы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами

Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и нечеткость зрения, могут негативно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности. В связи с этим при управлении автомобилем и работе с механизмами следует соблюдать особую осторожность.

Дети

Безопасность и эффективность Леналидомида у детей в возрасте до 18 лет не установлена. Данных по применению препарата в данной группе пациентов нет.

Передозировка

На данный момент специальный протокол действий при передозировке леналидомидом не разработан, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получали дозы до 150 мг, а в исследованиях влияния однократной дозы — до 400 мг препарата. Дозозависимая токсичность в этих исследованиях была исключительно гематологической. При передозировке рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Недавно диагностированная ММ у пациентов, прошедших аутологичную трансплантацию стволовых клеток с поддерживающей терапией леналидомидом

Для определения побочных реакций в ходе исследования CALGB 100104 использовали консервативный подход. Побочные реакции, указанные в таблице 1, описывают случаи, зарегистрированные после применения высоких доз мелфалана (ВДМ)/проведения АТКС у пациентов, а также побочные реакции в период поддерживающей терапии. Второй анализ, выявивший случаи, возникшие после начала поддерживающей терапии, показал, что частота возникновения побочных реакций, указанная в таблице 1, может быть выше, чем реально наблюдалась в период поддерживающей терапии. В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции возникали только во время поддерживающей терапии.

Серьезными побочными эффектами, наблюдавшимися чаще (≥ 5 %) во время поддерживающей терапии леналидомидом, чем при использовании плацебо, были:

• пневмония (10,6 %; комбинированный термин) в ходе исследования IFM 2005-02;
• легочная инфекция (9,4 % [9,4 % после начала поддерживающей терапии]) в ходе исследования CALGB 100104.

В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции, наблюдавшиеся чаще при поддерживающей терапии леналидомидом, чем при приеме плацебо, были: нейтропения (60,5 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9 %), назофарингит (34,8 %), спазмы мышц (33,4 %), лейкопения (31,7 %), астения (29,7 %), кашель (27,3 %), тромбоцитопения (23,5 %), гастроэнтерит (22,5 %) и лихорадка (20,5 %).

В исследовании CALGB 100104 побочными реакциями, наблюдавшимися чаще во время поддерживающей терапии леналидомидом, чем при использовании плацебо, были: нейтропения (79,0 % [71,9 % после начала поддерживающей терапии]), тромбоцитопения (72,3 % [61,6 %]), диарея (54,5 % [46,4 %]), сыпь (31,7 % [25,0 %]), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 % [26,8 %]), утомление (22,8 % [17,9 %]), лейкопения (22,8 % [18,8 %]) и анемия (21,0 % [13,8 %]).

Недавно диагностированная ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации и получавших лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона

Серьезными побочными эффектами, наблюдавшимися чаще (≥ 5 %) во время терапии леналидомидом в комбинации со сниженными дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем при получении мелфалана, преднизона и талидомида (MPT), были:

• пневмония (9,8 %);
• нарушение функции почек (включая острые формы) (6,3 %).

Побочными реакциями, чаще наблюдавшимися во время терапии Rd и Rd18, чем при МРТ, были: диарея (45,5 %), утомление (32,8 %), боль в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), лихорадка (21,4 %) и спазмы мышц (20,5 %).

Недавно диагностированная ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации и получавших лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднисолоном

Серьезными побочными эффектами, наблюдавшимися чаще (≥ 5 %) во время терапии мелфаланом, преднизоном и леналидомидом с поддерживающей терапией леналидомидом (MPR + R) или мелфаланом, преднизоном и леналидомидом с последующим использованием плацебо (MPR+p) по сравнению с терапией мелфаланом, преднизоном и плацебо с последующим получением плацебо (MPp+p), были:

• фебрильная нейтропения (6,0 %);
• анемия (5,3 %).

Побочными реакциями, чаще наблюдавшимися во время терапии MPR+R или MPR+p, чем при MPp+p, были: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0 %), лейкопения (38,8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), сыпь (28,9 %), утомление (27,0 %), периферические отеки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %).

ММ у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии

В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы 353 пациента с ММ получали комбинацию леналидомид/дексаметазон, а 351 пациент — комбинацию плацебо/дексаметазон.

Наиболее серьезными побочными реакциями при использовании комбинации леналидомид/дексаметазон по сравнению с комбинацией плацебо/дексаметазон были:

• венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. раздел «Особенности применения»);
• нейтропения 4 степени (см. раздел «Особенности применения»).

Побочными реакциями, чаще наблюдавшимися при использовании комбинации леналидомид/дексаметазон по сравнению с комбинацией плацебо/дексаметазон в ходе клинических исследований терапии множественной миеломы (ММ-009 и ММ-010), были: утомление (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запоры (40,5 %), диарея (38,5 %), судороги мышц (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2 %).

Миелодиспластические синдромы

Общий профиль безопасности леналидомида основан на данных одного исследования II фазы и одного III фазы среди 286 пациентов с миелодиспластическими синдромами. На II фазе исследования все 148 пациентов получали лечение леналидомидом. В исследовании III фазы 69 пациентов получали 5 мг леналидомида, другие 69 пациентов — 10 мг, и 67 пациентов — плацебо в течение двойных слепых фаз исследования.

Наиболее частые побочные реакции возникали в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Серьезными побочными реакциями были:

• венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии) (см. раздел «Особенности применения»);
• нейтропения III–IV степени, фебрильная нейтропения и тромбоцитопения III–IV степени (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой в исследованиях III фазы, были: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), запор (19,6 %), тошнота (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), утомление (18,1 %) и спазмы мышц (16,7 %).

Мантийно-клеточная лимфома

Общий профиль безопасности леналидомида основан на результатах рандомизированного контролируемого исследования II фазы (MCL-002) среди 254 пациентов с мантийно-клеточной лимфомой.

Информация о неблагоприятных побочных реакциях, возникавших в ходе исследования MCL-001, приведена в таблице 3.

Серьезными побочными эффектами, наблюдавшимися чаще всего в ходе исследования MCL-002 (с разницей как минимум 2 процента) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой, были:

• нейтропения (3,6 %);
• эмболия легочной артерии (3,6 %);
• диарея (3,6 %).

Побочными реакциями, чаще наблюдавшимися в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой в исследовании MCL-002, были: нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), утомление (21,0 %), запор (17,4 %), лихорадка (16,8 %), сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2 %).

В ходе исследования MCL-002 наблюдалось общее увеличение ранней (в течение 20 недель) летальности. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой базового уровня имеют повышенный риск ранней летальности (16/81 (20 %) в группе леналидомида и 2/28 (7 %) ранней летальности в контрольной группе. За 52 недели соответствующие показатели составили 32/81 (39,5 %) и 6/28 (21 %).

В течение 1 цикла лечения 11/81 (14 %) пациентов с высокой опухолевой нагрузкой были исключены из группы терапии леналидомидом по сравнению с 1/28 (4 %), исключенным в контрольной группе. Основной причиной прекращения лечения леналидомидом у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой в течение 1 цикла лечения были побочные эффекты, 7/11 (64 %).

Высокой опухолевой нагрузкой считали по меньшей мере одно новообразование ≥ 5 см в диаметре или 3 новообразования ≥ 3 см.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов во время лечения леналидомидом, указаны ниже по классу систем органов и частоте возникновения. В пределах каждой группы частота побочных реакций приведена в порядке уменьшения их тяжести. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Побочные реакции были включены в соответствующие категории в таблице, приведенной ниже, в соответствии с наиболее частой побочной реакцией, наблюдавшейся в любом из основных клинических исследований.

Обобщенная таблица побочных реакций при монотерапии МКЛ

Данные следующей таблицы были получены в ходе исследований недавно диагностированной множественной миеломы среди пациентов, перенесших АТКС с последующей поддерживающей терапией леналидомидом. Данные не корректировались с учетом более длительной продолжительности лечения в группах с терапией леналидомидом, которая продолжалась до момента прогрессирования заболевания, по сравнению с группой, получавшей плацебо, в основных клинических исследованиях множественной миеломы.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом

Таблица 1.

1 Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших АТКС.

2 «Пневмония» включает следующие неблагоприятные эффекты: бронхопневмония, крупозная пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, клебсиелла пневмонии, легионеллезная пневмония, микоплазменная пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, поражение легких, пневмонит.

3 «Сепсис» включает следующие неблагоприятные эффекты: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

4 Применяется только к серьезным неблагоприятным реакциям.

5 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции».

6 «Периферическая нейропатия» включает следующие неблагоприятные эффекты: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

7 «Тромбоз глубоких вен» включает следующие неблагоприятные эффекты: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Обобщенная таблица побочных реакций при комбинированной терапии множественной миеломы

Данные следующей таблицы были получены во время применения комбинированной терапии для лечения множественной миеломы. Данные не корректировались с учетом более длительной продолжительности лечения в группе, получавшей леналидомид, по сравнению с контрольной группой в основных клинических исследованиях множественной миеломы.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом/дексаметазоном или мелфаланом/преднизоном

Таблица 2.

1 Побочные реакции, которые были оценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или с мелфаланом и преднизоном.

2 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции».

3 Сообщали о случаях плоскоклеточного рака кожи во время клинических исследований среди пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном по сравнению с контролем.

4 Сообщали о случаях плоскоклеточного рака кожи во время клинических исследований среди пациентов, ранее леченных по поводу миеломы и получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном по сравнению с контролем.

5 Применяется только к серьезным нежелательным реакциям.

Обобщенная таблица побочных реакций при монотерапии

Данные следующей таблицы были получены при использовании монотерапии леналидомидом для лечения миелодиспластических синдромов и мантийно-клеточной лимфомы.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований среди пациентов с МДС, получавших леналидомид

Таблица 3.

1 Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с миелодиспластическими синдромами.

2 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции».

3 Изменения настроения были зарегистрированы как частые побочные реакции при лечении миелодиспластических синдромов в клинических исследованиях III фазы; однако они не были расценены как неблагоприятные побочные реакции III–IV степени тяжести.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований среди пациентов с МКЛ, получавших леналидомид

Таблица 4.

1 Побочные реакции, которые были расценены как «серьезные» во время клинических исследований среди пациентов с mantle-клеточной лимфомой.

2 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции».

Сводная таблица побочных реакций, выявленных в ходе постмаркетинговых исследований

В дополнение к вышеуказанным побочным реакциям, выявленным в ходе основных клинических исследований, в следующей таблице приведены данные, полученные в ходе постмаркетинговых исследований.

Побочные реакции, выявленные в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших леналидомид

Таблица 5.

1 См. подробное описание в разделе «Побочные реакции».

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — вещества, обладающего выраженным тератогенным действием, которое приводит к развитию тяжелых врождённых пороков плода, угрожающих жизни. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, аналогичные описанным для талидомида (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При применении леналидомида во время беременности существует высокий риск развития врождённых пороков плода.

Нейтропения и тромбоцитопения

Недавно диагностированная ММ у пациентов, прошедших аутологичную трансплантацию стволовых клеток с поддерживающей терапией леналидомидом

Применение леналидомида после АТСК сопровождалось повышением частоты развития нейтропении IV степени тяжести по сравнению с группой, получавшей плацебо (32,1 % против 26,7 % [16,1 % против 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 16,4 % против 0,7 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно). О развитии нейтропении, приведшей к прекращению приёма леналидомида, сообщалось у 2,2 % пациентов в исследовании CALGB 100104 и у 2,4 % — в IFM 2005-02 соответственно. Показатели фебрильной нейтропении IV степени были сопоставимы при поддерживающей терапии леналидомидом и плацебо (0,4 % против 0,5 % [0,4 % против 0,5 % после начала поддерживающей терапии] в исследовании CALGB 100104 и 0,3 % против 0 % в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Применение леналидомида после АТСК сопровождалось более высокой вероятностью развития тромбоцитопении III–IV степени тяжести по сравнению с плацебо (37,5 % против 30,3 % [17,9 % против 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в CALGB 100104 и 13,0 % против 2,9 % в IFM 2005-02 соответственно).

Недавно диагностированная ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации, получавших лечение леналидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона при лечении пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой сопровождалась более низкой частотой нейтропении IV степени тяжести (8,5 % в группах Rd и Rd18 против 15 % в группе MPT). Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась редко (0,6 % в группах Rd и Rd18 против 0,7 % в группе MPT).

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона при лечении пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой сопровождалась более низкой частотой тромбоцитопении степени 3/4 (8,1 % в группах Rd и Rd18 против 11 % в группе MPT).

Недавно диагностированная ММ у пациентов, не подлежащих трансплантации, получавших лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднисолоном

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднисолоном при лечении пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой сопровождался более высокой частотой нейтропении IV степени тяжести (34,1 % в группах MPR+R/MPR+p против 7,8 % в группе MPp+p). Была отмечена более высокая частота развития фебрильной нейтропении IV степени (1,7 % в группах MPR+R/MPR+p против 0,0 % в группе MPp+p).

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднисолоном при лечении пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой сопровождалась более высокой частотой тромбоцитопении III–IV степени тяжести (40,4 % в группах MPR+R/MPR+p против 13,7 % в группе MPp+p).

ММ у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии

Применение комбинации леналидомид/дексаметазон у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении IV степени тяжести (у 5,1 % пациентов, принимавших леналидомид/дексаметазон, против 0,6 % пациентов, принимавших дексаметазон/плацебо). Фебрильная нейтропения IV степени у пациентов, принимавших комбинацию леналидомид/дексаметазон, наблюдалась редко — 0,6 % (у пациентов, принимавших дексаметазон/плацебо — 0,0 %).

Применение комбинации леналидомид/дексаметазон при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении III–IV степени тяжести (соответственно 9,9 % и 1,4 % у пациентов, принимавших леналидомид/дексаметазон, против 2,3 % и 0,0 % — у пациентов, принимавших дексаметазон/плацебо).

Пациенты с МДС

У пациентов с МДС, получавших лечение леналидомидом, наблюдалась более высокая частота нейтропении III–IV степени (у 74,6 % пациентов, принимавших леналидомид, против 14,9 % пациентов, получавших плацебо в исследованиях III фазы). Фебрильная нейтропения III–IV степени наблюдалась у 2,2 % пациентов, получавших леналидомид, против 0,0 % в группе плацебо. Применение леналидомида связано с повышенным риском развития тромбоцитопении III–IV степени тяжести (37 % для пациентов, принимавших леналидомид, против 1,5 % пациентов, получавших плацебо в исследованиях III фазы).

Пациенты с МКЛ

У пациентов с МКЛ, получавших лечение леналидомидом, наблюдалась более высокая частота нейтропении III–IV степени (у 43,7 % пациентов против 33,7 % пациентов в группе сравнения исследования II фазы). Фебрильная нейтропения III–IV степени наблюдалась у 6,0 % пациентов, получавших леналидомид, против 2,4 % в группе сравнения.

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии связан с применением леналидомида в комбинации с дексаметазоном у пациентов с ММ и в меньшей степени — у пациентов, получающих комбинацию мелфалан/преднизон. Применение леналидомида в монотерапии при ММ, МДС и МКЛ также может сопровождаться повышенным риском развития этих явлений. Одновременное назначение леналидомида с препаратами эритропоэтического действия или наличие в анамнезе тромбоза глубоких вен могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, наблюдались случаи инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические нарушения

Геморрагические нарушения приведены в соответствии с классом систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечения из дёсен, геморроидальные, ректальные кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); повреждения, интоксикации, осложнения при выполнении манипуляций (ушибы) и сосудистые нарушения (экхимозы).

Аллергические реакции

Сообщалось о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе описаны случаи перекрёстной аллергической реакции между леналидомидом и талидомидом.

Серьёзные кожные реакции

Сообщалось о развитии серьёзных побочных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и синдром DRESS. Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжёлые формы сыпи при приёме талидомида (см. раздел «Особенности применения»).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новыми злокачественными новообразованиями, наблюдавшимися во время клинических исследований у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, в основном были базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз

Случаи острого миелоидного лейкоза наблюдались во время клинических исследований недавно диагностированной множественной миеломы у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с мелфаланом или сразу после ВДМ/АТСК (см. раздел «Особенности применения»). Острый миелоидный лейкоз не наблюдался во время клинических исследований у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой, получавших комбинацию леналидомида с низкими дозами дексаметазона по сравнению с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднисолоном.

Базовые переменные, включая сложную цитогенетику и мутацию TP53, связаны с прогрессированием острого миелоидного лейкоза у пациентов, зависимых от переливания крови и имеющих аномалию Del (5q) (см. раздел «Особенности применения»). Оценённый двухлетний кумулятивный риск прогрессирования острого миелоидного лейкоза у пациентов с аномалией Del (5q) составил 13,8 % против 17,3 % у пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6 % — у пациентов со сложным кариотипом.

При постхок-анализе клинического исследования леналидомида при миелодиспластических синдромах двухлетний кумулятивный риск прогрессирования острого миелоидного лейкоза составил 27,5 % для пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 и 3,6 % — для пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р36 (р = 0,0038). Среди пациентов с положительной реакцией ИГХ-р53 более низкий темп развития острого миелоидного лейкоза наблюдался у 11,1 % пациентов, достигших отсутствия потребности в трансфузиях, по сравнению с 34,8 % пациентов без клинического ответа.

Поражения печени

В постмаркетинговый период были зарегистрированы следующие поражения печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Редко наблюдались случаи рабдомиолиза, некоторые из которых возникали при взаимодействии леналидомида с препаратами группы статинов.

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли

В исследовании MCL-002 примерно у 10 % пациентов, получавших леналидомид, наблюдались реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли по сравнению с 0 % пациентов в группе сравнения. Большинство реакций возникли в течение 1 цикла, оценивались как связанные с лечением и имели III–IV степень тяжести. Пациенты с высоким индексом МИПИ при диагностике или с генерализованной лимфаденопатией (по меньшей мере одно поражение размером ≥ 7 см в диаметре по наибольшему измерению) на исходном уровне могут быть подвержены риску развития реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли. В исследовании MCL-002 сообщалось о развитии реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10 % пациентов наблюдались реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли; они оценивались как связанные с лечением и имели I–II степень тяжести. Большинство реакций возникли в течение 1 цикла. В основном исследовании MCL-001 сообщений о реакциях транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли получено не было (см. раздел «Особенности применения»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Перфорация желудочно-кишечного тракта, которая может приводить к септическим осложнениям и летальному исходу, была зарегистрирована на фоне применения леналидомида.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Специальные условия хранения препарата не предусмотрены.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС ПРАЙВИТ ЛИМИТЕД (ПЛАНТ 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ДХИРУБХАЙ АМБАНИ ЛАЙФ САЙНСЕС СЕНТР (ДАЛС), ТАНЕ, БЕЛАПУР РОАД, РАБАЛЕ, НАВИ МУМБАЙ, 400701, ИНДИЯ

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA

Заявитель.

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Место нахождения заявителя.

Гледстоун Хаус, 77–79 Хай Стрит, Эгем ТВ20 9ГИ,

Дата последнего пересмотра.