ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LENALIDOMIDE

Composizione:

Principio attivo: lenalidomide;

1 capsula dura contiene 5 mg di lenalidomide;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

capsula (corpo/cappuccio): gelatina, biossido di titanio (E 171), inchiostro nero (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio (E 525), acqua depurata), inchiostro verde (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, idrossido di ammonio, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), indigocarminio (E 132));

1 capsula dura contiene 7,5 mg di lenalidomide;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

capsula (corpo/cappuccio): gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), indigocarminio (E 132), inchiostro nero (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio (E 525), acqua depurata), inchiostro verde (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, idrossido di ammonio, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), indigocarminio (E 132));

1 capsula dura contiene 10 mg di lenalidomide;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

capsula (corpo/cappuccio): gelatina, biossido di titanio (E 171), indigocarminio (E 132), ossido di ferro giallo (E 172), inchiostro nero (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio (E 525), acqua depurata), inchiostro verde (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, idrossido di ammonio, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), indigocarminio (E 132));

1 capsula dura contiene 15 mg di lenalidomide;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

capsula (corpo/cappuccio): gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), inchiostro nero (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio (E 525), acqua depurata), inchiostro verde (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, idrossido di ammonio, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), indigocarminio (E 132));

1 capsula dura contiene 20 mg di lenalidomide;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

capsula (corpo/cappuccio): gelatina, biossido di titanio (E 171), indigocarminio (E 132), ossido di ferro giallo (E 172), inchiostro nero (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio (E 525), acqua depurata), inchiostro verde (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, idrossido di ammonio, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), indigocarminio (E 132));

1 capsula dura contiene 25 mg di lenalidomide;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

capsula (corpo/cappuccio): gelatina, biossido di titanio (E 171), inchiostro nero (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio (E 525), acqua depurata), inchiostro verde (lacca, etanolo anidro, alcool isopropilico, butanolo, glicole propilenico, idrossido di ammonio, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), indigocarminio (E 132)).

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule dure da 5 mg: capsule rigide gelatinose opache di tipo n. 5, costituite da corpo e cappuccio di colore bianco opaco, con stampigliatura nera «LENALIDOMIDE» (sul cappuccio) e stampigliatura verde «5 mg» (sul corpo), contenenti una polvere bianca o quasi bianca;

capsule dure da 7,5 mg: capsule rigide gelatinose opache di tipo n. 4, costituite da cappuccio di colore lilla e corpo di colore bianco, con stampigliatura nera «LENALIDOMIDE» (sul cappuccio) e stampigliatura verde «7,5 mg» (sul corpo), contenenti una polvere bianca o quasi bianca;

capsule dure da 10 mg: capsule rigide gelatinose opache di tipo n. 3, costituite da cappuccio di colore verde e corpo di colore bianco, con stampigliatura nera «LENALIDOMIDE» (sul cappuccio) e stampigliatura verde «10 mg» (sul corpo), contenenti una polvere bianca o quasi bianca;

capsule dure da 15 mg: capsule rigide gelatinose opache di tipo n. 2, costituite da cappuccio di colore arancione e corpo di colore bianco, con stampigliatura nera «LENALIDOMIDE» (sul cappuccio) e stampigliatura verde «15 mg» (sul corpo), contenenti una polvere bianca o quasi bianca;

capsule dure da 20 mg: capsule rigide gelatinose opache di tipo n. 1, costituite da cappuccio di colore verde e corpo di colore bianco, con stampigliatura nera «LENALIDOMIDE» (sul cappuccio) e stampigliatura verde «20 mg» (sul corpo), contenenti una polvere bianca o quasi bianca;

capsule dure da 25 mg: capsule rigide gelatinose opache di tipo n. 0, costituite da cappuccio e corpo di colore bianco opaco, con stampigliatura nera «LENALIDOMIDE» (sul cappuccio) e stampigliatura verde «25 mg» (sul corpo), contenenti una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri immunosoppressori. Lenalidomide. Codice ATC L04AX04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il meccanismo d'azione del lenalidomide comprende proprietà antineoplastiche, antiangiogenetiche, proeritropoietiche e immunomodulanti. Il lenalidomide inibisce la proliferazione di specifiche cellule ematopoietiche maligne (inclusi i linfociti della mieloma multiplo (MM) e le cellule ematopoietiche tumorali con difetti citogenetici del cromosoma 5), potenzia l'immunità mediata da linfociti T e cellule natural killer (NK), aumenta il numero di cellule T NK, inibisce l'angiogenesi bloccando la migrazione e l'adesione delle cellule endoteliali e la formazione di microvasi, aumenta la produzione di emoglobina fetale da parte delle cellule staminali ematopoietiche CD34+ e inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie (ad esempio, il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e l'interleuchina-6 (IL-6)) da parte dei monociti.

Nei sindromi mielodisplastici (MDS) con difetti citogenetici del cromosoma 5, il lenalidomide ha dimostrato un'inibizione selettiva del clone anomalo attraverso l'aumento dell'apoptosi delle cellule con difetti citogenetici del cromosoma 5.

Il lenalidomide si lega direttamente alla cereblon, componente del complesso enzimatico E3 ubiquitin-ligasi ad anello culina, che comprende la proteina 1 legante il DNA danneggiato (DDB1), la culina 4 (CUL4) e il regolatore delle culine 1 (Roc1). In presenza di lenalidomide, la cereblon lega le proteine substrato Aiolos e Ikaros, che sono fattori di trascrizione linfoidi, portando alla loro ubiquitinazione e successiva degradazione, con conseguenti effetti citotossici e immunomodulanti.

Farmacocinetica

La struttura del lenalidomide contiene un atomo di carbonio asimmetrico, quindi può esistere in forme otticamente attive S(-) e R(+). Il lenalidomide è una miscela racemica di questi isomeri. Generalmente, il lenalidomide è ben solubile nei solventi organici, ma raggiunge la massima solubilità in soluzione tampone 0,1 M HCl.

Assorbimento

Il lenalidomide viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale a digiuno in volontari sani. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta tra 0,5 e 2 ore dopo l'assunzione. Nei pazienti con mieloma multiplo, così come nei volontari sani, le concentrazioni massime (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano proporzionalmente all'aumentare della dose. La somministrazione ripetuta non porta all'accumulo del farmaco. L'esposizione relativa degli enantiomeri S- e R- del lenalidomide nel plasma sanguigno è rispettivamente di circa il 56% e il 44%.

L'assunzione contemporanea di lenalidomide con cibo grasso e ad alto contenuto calorico riduce l'assorbimento del farmaco nei volontari sani, determinando una riduzione di circa il 20% dell'AUC e del 50% della Cmax nel plasma. Tuttavia, nei principali studi registrativi condotti su pazienti con mieloma multiplo, in cui sono state stabilite l'efficacia e la sicurezza del lenalidomide, il farmaco è stato assunto indipendentemente dal pasto. Pertanto, il lenalidomide può essere assunto sia con il cibo che a digiuno.

L'analisi farmacocinetica di popolazione indica che il livello di assorbimento orale del lenalidomide è simile tra i pazienti con MM, MDS e LCM.

Distribuzione

Negli studi in vitro, il legame del lenalidomide marcato con (14C) alle proteine plasmatiche era del 23% nei pazienti con mieloma multiplo e del 29% nei volontari sani.

Il lenalidomide è stato rilevato nel liquido seminale (< 0,01% della dose assunta) dopo somministrazione di 25 mg/giorno, ma non è stato rilevato dopo 3 giorni dal termine del trattamento nei volontari sani (vedi sezione «Informazioni importanti»).

Biotrasformazione ed eliminazione

I risultati degli studi sul metabolismo in vitro indicano che gli isoenzimi del sistema citocromo P450 non partecipano al metabolismo del lenalidomide nell'uomo; pertanto, le interazioni farmacologiche metaboliche con farmaci inibitori degli isoenzimi del citocromo P450 sono improbabili. Gli studi in vitro hanno dimostrato l'assenza di effetto inibitorio del lenalidomide sugli isoenzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A o UGT1A1. Di conseguenza, è improbabile che il lenalidomide causi interazioni farmacologiche clinicamente significative quando somministrato contemporaneamente a substrati di questi isoenzimi.

Gli studi in vitro indicano che il lenalidomide non è un substrato della proteina di resistenza al cancro al seno umano (BCRP), dei trasportatori della proteina di resistenza multipla MRP1, MRP2 o MRP3, dei trasportatori di anioni organici (OAT) OAT1 e OAT3, del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1), del trasportatore di cationi organici (OCT) OCT1 e OCT2, della proteina trasportatore famiglia MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, e dei trasportatori originali di cationi organici (OCTN), OCTN1 e OCTN2.

Gli studi in vitro mostrano che il lenalidomide non ha effetto inibitorio sulla proteina trasportatore degli acidi biliari umani (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 e OCT2.

La maggior parte del lenalidomide viene escreta nelle urine. La frazione di escrezione renale nel clearance totale nei pazienti con funzione renale normale è del 90%; il 4% del lenalidomide viene escreto nelle feci.

Il lenalidomide è praticamente non metabolizzato nell'organismo; l'82% della dose assunta viene escreta nelle urine in forma invariata. Il lenalidomide idrossi e il lenalidomide N-acetilato rappresentano rispettivamente il 4,59% e l'1,83% della dose escreta. Il clearance renale del lenalidomide supera la velocità di filtrazione glomerulare, pertanto il processo di eliminazione è sia passivo che attivo.

Alla dose di 5-25 mg/giorno, il tempo di dimezzamento nel plasma dei volontari sani è di circa 3 ore e di 3-5 ore nei pazienti con MM, MDS e LCM.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare la farmacocinetica del lenalidomide nei pazienti anziani. L'analisi di popolazione, che includeva dati farmacocinetici di pazienti di età compresa tra 39 e 85 anni, non ha evidenziato alcun effetto dell'età sul clearance del lenalidomide (esposizione nel plasma). Considerata la maggiore probabilità di alterazioni della funzione renale nell'età avanzata, si raccomanda cautela nella scelta della dose e un rigoroso monitoraggio della funzione renale durante il trattamento.

Pazienti con insufficienza renale

La farmacocinetica del lenalidomide è stata studiata in pazienti con compromissione renale di origine non tumorale. In questo studio, per classificare la funzione renale sono stati utilizzati due metodi: la misurazione della clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore e il calcolo della clearance della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gault. Lo studio ha dimostrato che con il peggioramento della funzione renale (< 50 ml/min) il clearance totale del farmaco diminuisce proporzionalmente, portando a un aumento dell'AUC. I valori di AUC sono aumentati rispettivamente di circa 2,5, 4 e 5 volte nei pazienti con insufficienza renale moderata, grave e in stadio terminale, rispetto al gruppo con funzione renale normale o lievemente ridotta. Il tempo di dimezzamento del lenalidomide aumentava da circa 3,5 ore nei pazienti con clearance della creatinina > 50 ml/min a oltre 9 ore nei pazienti con funzione renale ridotta e clearance della creatinina < 50 ml/min. Tuttavia, la compromissione renale non influisce sull'assorbimento del lenalidomide dal tratto gastrointestinale. Non sono state osservate differenze significative nel valore di Cmax tra volontari sani e pazienti con mieloma multiplo. Circa il 30% del farmaco viene eliminato durante una seduta di emodialisi di 4 ore. Si raccomanda un'adeguata modulazione della dose nei pazienti con compromissione renale (vedi sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Pazienti con insufficienza epatica

L'analisi di popolazione dei dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (N=16, bilirubina totale > 1 e ≤ 1,5 x ULN, limite superiore della norma, o AST > ULN) non ha evidenziato alcun effetto dell'insufficienza epatica lieve sul clearance del lenalidomide (esposizione nel plasma). Non sono disponibili dati sull'effetto del lenalidomide nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave.

Altri fattori endogeni

L'analisi di popolazione dei dati farmacocinetici non ha evidenziato alcun effetto clinicamente significativo del peso corporeo (33-135 kg), del sesso, della razza e del tipo di malattia oncoematologica (MM, MDS o LCM) sul clearance del lenalidomide nei pazienti adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mioma multiplo

Terapia di mantenimento (monoterapia) in adulti con mieloma multiplo di recente diagnosi, dopo trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.

Trattamento (in combinazione con altri farmaci, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») di adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattati e per i quali il trapianto non è un'opzione terapeutica.

Trattamento (in combinazione con desametasone) di pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia precedente.

Sindromi mielodisplastiche

Trattamento (monoterapia) di adulti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio associate all'anomalia citogenetica del (5q), quando le altre opzioni terapeutiche sono inadeguate o inappropriate.

Linfoma a cellule del mantello

Trattamento (monoterapia) di adulti con linfoma a cellule del mantello recidivante o refrattario (vedere la sezione «Avvertenze particolari», «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente indicato nella composizione del medicinale.

Gravidanza, età riproduttiva, salvo nei casi in cui sia possibile rispettare tutte le condizioni necessarie del programma di prevenzione della gravidanza.

Misure precauzionali particolari.

Se il contenuto della capsula di Lenalidomide entra in contatto con la pelle, questa deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone. Se lenalidomide entra in contatto con una mucosa, questa deve essere sciacquata abbondantemente con acqua.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I farmaci eritropoietici o altre misure che possono aumentare il rischio di trombosi, come gli ormoni per la terapia sostitutiva, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che ricevono lenalidomide in combinazione con desametasone (vedere le sezioni «Avvertenze particolari» e «Effetti indesiderati»).

Contraccettivi orali

Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali. Lenalidomide non è un induttore enzimatico. In uno studio in vitro su epatociti umani, lenalidomide a diverse concentrazioni non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Pertanto, è improbabile che si verifichi un'induzione enzimatica che porti a una riduzione dell'efficacia di farmaci, inclusi i contraccettivi ormonali, quando lenalidomide viene assunto come monoterapia. Tuttavia, desametasone è un induttore debole e moderato del CYP3A4 e probabilmente influisce anche su altri enzimi e trasportatori. Non si può escludere che l'efficacia dei contraccettivi orali possa ridursi durante il trattamento. È necessario adottare misure contraccettive efficaci per evitare la gravidanza (vedere le sezioni «Avvertenze particolari» e «Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno»).

Warfarin

La somministrazione concomitante di dosi multiple di lenalidomide da 10 mg non influenza la farmacocinetica della dose singola di warfarin R- e S-. La somministrazione concomitante di una dose singola di warfarin da 25 mg non influenza la farmacocinetica di lenalidomide. Tuttavia, non è noto se esista un'interazione durante l'uso clinico (terapia combinata con desametasone). Desametasone è un induttore debole e moderato degli enzimi e il suo effetto sul warfarin non è noto. Si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento.

Digossina

La somministrazione concomitante di lenalidomide 10 mg una volta al giorno con digossina è associata a un aumento dell'esposizione plasmatica alla digossina (0,5 mg, dose singola) del 14 % con un intervallo di confidenza (IC) al 90 % [0,52–28,2 %]. Non è noto se l'effetto possa variare in condizioni terapeutiche diverse (dosi più elevate di lenalidomide e somministrazione concomitante di desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide si raccomanda di monitorare la concentrazione di digossina.

Statiniche

Quando lenalidomide viene assunto in combinazione con farmaci della classe delle statine, esiste un rischio aumentato di rabdomiolisi, che potrebbe essere dovuto all'effetto cumulativo di questi farmaci. È necessario un monitoraggio clinico e di laboratorio intensificato, specialmente durante le prime settimane di trattamento.

Desametasone

La somministrazione concomitante di una o più dosi di desametasone (40 mg una volta al giorno) non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di dosi multiple di lenalidomide (25 mg una volta al giorno).

Interazioni con inibitori della glicoproteina P (P-gp)

Lenalidomide in vitro è un substrato della P-gp, ma non un suo inibitore. La somministrazione concomitante di dosi multiple di chinidina, un inibitore forte della P-glicoproteina (600 mg due volte al giorno), o di temsirolimus, un inibitore/substrato moderato della P-gp (25 mg), non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di lenalidomide (25 mg/giorno). La somministrazione concomitante di lenalidomide non influenza la farmacocinetica di temsirolimus.

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze in caso di gravidanza

Lenalidomide è un analogo strutturale del talidomide. È noto che l'assunzione di talidomide da parte di donne in gravidanza, che possiede un marcato effetto teratogeno, provoca gravi malformazioni degli organi interni del feto, potenzialmente letali. Studi sperimentali su scimmie con lenalidomide hanno mostrato risultati simili a quelli precedentemente descritti per il talidomide (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»). L'assunzione di lenalidomide durante la gravidanza comporta un rischio molto elevato di sviluppo di difetti congeniti nell’uomo.

Il rigoroso rispetto di tutti i requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza si applica a tutti i pazienti in età riproduttiva con potenziale riproduttivo conservato, a meno che non sia escluso con certezza.

Criteri di sterilità per le donne

Una paziente o la partner di un paziente maschio è considerata sterile se soddisfa almeno uno dei seguenti criteri:

• età ≥ 50 anni e amenorrea naturale da almeno 1 anno (l’amenorrea causata da terapia oncologica o durante l’allattamento non esclude la presenza di potenziale riproduttivo);
• insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo specialista;
• anamnesi di salpingo-ooforectomia bilaterale o isterectomia;
• genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

Raccomandazioni

L’assunzione di lenalidomide è controindicata nelle donne con potenziale riproduttivo se non viene soddisfatta almeno una delle seguenti condizioni, secondo le quali la donna deve:

• comprendere il rischio teratogeno previsto per il futuro bambino;
• comprendere la necessità di metodi contraccettivi efficaci e continui per 4 settimane prima dell’inizio del trattamento, per tutta la durata del ciclo terapeutico e per 4 settimane dopo la fine del trattamento;
• rispettare tutti i consigli riguardo alla contraccezione efficace, anche in caso di amenorrea;
• essere in grado di rispettare misure contraccettive efficaci;
• essere informata e comprendere le possibili conseguenze della gravidanza e la necessità di consultare immediatamente un medico in caso di sospetta gravidanza;
• comprendere la necessità di iniziare immediatamente misure contraccettive efficaci dopo la prescrizione di lenalidomide e dopo aver ottenuto risultati negativi del test di gravidanza;
• comprendere la necessità e sottoporsi al test di gravidanza ogni 4 settimane, salvo nei casi di sterilizzazione tubarica confermata;
• confermare di aver compreso tutti i possibili effetti indesiderati e le misure preventive durante il trattamento con lenalidomide.

Negli uomini che hanno assunto lenalidomide, i dati farmacocinetici hanno mostrato che il farmaco è presente nel liquido seminale in concentrazioni estremamente basse durante il trattamento e non è più rilevabile dopo 3 giorni dall’interruzione della terapia in soggetti sani. Come misura precauzionale e considerando le caratteristiche della popolazione con un periodo di eliminazione prolungato, ad esempio pazienti con compromissione della funzionalità renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare i seguenti requisiti:

• comprendere il rischio teratogeno previsto in caso di rapporti sessuali con una donna incinta o con potenziale riproduttivo;
• comprendere la necessità di utilizzare il preservativo in caso di rapporti sessuali con una donna incinta o con potenziale riproduttivo non protetta da contraccezione efficace (anche se l’uomo ha subito una vasectomia) durante il trattamento e per 1 settimana dopo l’interruzione o la sospensione del trattamento;
• comprendere che se la sua partner diventa incinta durante il suo trattamento con lenalidomide o immediatamente dopo l’interruzione della terapia, deve informare immediatamente il medico e che alla sua partner si raccomanda di consultare un medico teratologo.

Il medico che prescrive lenalidomide a una donna con potenziale riproduttivo deve assicurarsi che:

• la paziente rispetti le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza e comprenda adeguatamente tali condizioni;
• la paziente acconsenta a rispettare tutte le condizioni sopra indicate.

Regole contraccettive

Le donne con potenziale riproduttivo devono utilizzare uno dei metodi contraccettivi ad alta efficacia per 4 settimane prima dell’inizio della terapia, durante la terapia e per 4 settimane dopo la fine della terapia con lenalidomide, anche in caso di sospensione temporanea del trattamento. L’unica eccezione riguarda le pazienti che si astengono completamente dai rapporti sessuali per l’intero periodo indicato, con conferma documentale mensile. Se necessario, la paziente deve essere indirizzata a uno specialista per la scelta di un metodo contraccettivo efficace.

Esempi di metodi contraccettivi appropriati includono:

• impianti ormonali sottocutanei;
• sistemi intrauterini che rilasciano levonorgestrel (SIU);
• preparati depot di acetato di medrossiprogesterone (per contraccezione a lungo termine);
• legatura delle tube;
• vasectomia del partner (confermata da due analisi negative del liquido seminale);
• pillole contenenti progesterone che inibiscono l’ovulazione (ad esempio desogestrel).

A causa del rischio aumentato di complicanze tromboemboliche nei pazienti con MM che ricevono lenalidomide in terapia combinata e, in misura minore, nei pazienti con MM, SMD e linfoma a cellule del mantello (LCM) in trattamento con lenalidomide in monoterapia, l’uso di contraccettivi orali combinati non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se una paziente sta attualmente utilizzando contraccettivi orali combinati, deve passare a uno dei metodi contraccettivi efficaci sopra elencati. Il rischio di complicanze tromboemboliche persiste per 4-6 settimane dopo l’interruzione della contraccezione orale combinata. L’efficacia dei contraccettivi steroidei può ridursi quando lenalidomide è combinato con desametasone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Gli impianti ormonali sottocutanei o i sistemi intrauterini che rilasciano levonorgestrel sono associati a un rischio aumentato di complicanze infettive durante l’inserimento e sanguinamenti vaginali spontanei. Pertanto, è necessario prescrivere profilatticamente antibiotici, specialmente alle pazienti con neutropenia.

I dispositivi intrauterini che rilasciano rame non sono generalmente raccomandati a causa dei possibili rischi di complicanze infettive al momento dell’inserimento o a causa della perdita ematica mestruale, che può rappresentare un pericolo per pazienti con neutropenia o trombocitopenia.

Test di gravidanza

I test di gravidanza con sensibilità non inferiore a 25 mIU/ml devono essere eseguiti secondo la metodica indicata di seguito, sotto controllo medico, da tutte le donne con potenziale riproduttivo, comprese quelle che si astengono completamente dai rapporti sessuali. I test devono essere eseguiti nel giorno della prescrizione del trattamento. L’assunzione della prima dose di lenalidomide da parte di una donna con potenziale riproduttivo non deve avvenire oltre 7 giorni dalla prescrizione del trattamento.

Prima dell’inizio del trattamento

I test di gravidanza devono essere eseguiti nel giorno della prescrizione del trattamento sotto controllo medico o entro 3 giorni prima della visita medica, anche se la paziente ha utilizzato metodi contraccettivi efficaci negli ultimi 4 settimane prima dell’inizio del trattamento. I risultati del test devono confermare l’assenza di gravidanza al momento dell’inizio del trattamento con lenalidomide.

Periodo di osservazione e fine del trattamento

I test di gravidanza devono essere eseguiti sotto controllo medico ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine dell’assunzione di lenalidomide, ad eccezione delle pazienti con legatura delle tube. Tali test devono essere eseguiti nel giorno della successiva prescrizione del trattamento o entro 3 giorni prima della visita medica.

Controindicazioni aggiuntive

I pazienti non devono trasferire Lenalidolo ad altre persone. Il farmaco non utilizzato deve essere restituito all’istituto medico dopo la fine del trattamento.

Ai pazienti non è permesso donare sangue o sperma durante tutto il corso del trattamento con lenalidomide e per 1 settimana dopo la fine del trattamento.

Materiali educativi, restrizioni per la prescrizione e la dispensazione del farmaco

Per aumentare la sicurezza e ridurre il rischio di effetti teratogeni durante l’uso del farmaco Lenalidolo, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce ai medici i materiali educativi necessari per i loro pazienti, contenenti tutte le informazioni necessarie sugli effetti teratogeni possibili derivanti dall’uso di lenalidomide, le raccomandazioni sulla contraccezione efficace durante, prima e dopo la terapia, nonché informazioni sull’uso dei test per la determinazione della gravidanza.

Altre avvertenze e controindicazioni particolari

Infarto del miocardio

Sono stati riportati casi di infarto del miocardio in pazienti che assumono lenalidomide, in particolare in soggetti con fattori di rischio cardiovascolari e durante i primi 12 mesi di uso in combinazione con desametasone. I pazienti con fattori di rischio noti (inclusi trombosi pregresse) devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure per ridurre tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia).

Tromboembolia venosa e arteriosa

Nei pazienti con MM, la combinazione di lenalidomide con desametasone è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare). In combinazione con melfalan e prednisone è stato osservato un minor grado di tromboembolia venosa e arteriosa.

Nei pazienti con MM, SMD e LCM, il trattamento con lenalidomide in monoterapia è stato associato a un rischio inferiore di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) rispetto ai pazienti con MM trattati con lenalidomide in terapia combinata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con MM, la combinazione di lenalidomide con desametasone è stata associata a un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (principalmente infarto del miocardio e disturbi cerebrovascolari). In combinazione con melfalan e prednisone è stato osservato un minor grado di rischio. Il rischio di tromboembolia arteriosa è inferiore nei pazienti con MM trattati con lenalidomide (monoterapia) rispetto a quelli trattati con lenalidomide in combinazione con altri farmaci.

È quindi necessario monitorare i pazienti con fattori di rischio di tromboembolia, inclusa la storia di trombosi. Devono essere adottate misure per ridurre i fattori di rischio modificabili come fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia. I fattori con maggiore valore prognostico sono complicanze tromboemboliche pregresse, terapia concomitante con eritropoietina, terapia ormonale sostitutiva. Pertanto, i farmaci con attività eritropoietica e quelli che possono aumentare il rischio di trombosi (ad es. terapia ormonale sostitutiva) devono essere prescritti con cautela ai pazienti con MM in trattamento con lenalidomide in combinazione con desametasone. Una concentrazione di emoglobina superiore a 120 g/l implica l’interruzione della terapia con eritropoietina.

Medici e pazienti devono attentamente valutare i sintomi clinici che indicano un possibile sviluppo di tromboembolia. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi come dispnea, dolore toracico, gonfiore di un arto superiore o inferiore. Si raccomanda l’uso di farmaci antitrombotici per la prevenzione delle tromboembolie venose, specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio. La decisione di prescrivere una terapia antitrombotica profilattica deve essere presa dopo una valutazione accurata dei singoli fattori di rischio.

Se un paziente sviluppa complicanze tromboemboliche, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia anticoagulante standard. Se, durante la terapia anticoagulante, lo stato del paziente si stabilizza e le complicanze tromboemboliche sono gestite, il trattamento con lenalidomide può essere ripreso alla dose iniziale, a seconda della valutazione del rapporto beneficio/rischio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante per tutta la durata del trattamento con lenalidomide.

Neutropenia e trombocitopenia

Neutropenia e trombocitopenia sono gli effetti dose-limitanti principali di lenalidomide. Un ematocrito completo, compresi livelli di leucociti con formula leucocitaria, livelli di piastrine, emoglobina e ematocrito, deve essere effettuato settimanalmente durante i primi 8 settimane di trattamento con lenalidomide e mensilmente successivamente, per prevenire lo sviluppo di citopenie. Nei pazienti con LCM, lo schema di monitoraggio deve essere il seguente: ogni 2 settimane nei cicli 3 e 4, e poi all’inizio di ogni ciclo successivo. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In caso di sviluppo di neutropenia, può essere indicata la somministrazione di fattori di crescita. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare tempestivamente al medico l’aumento della temperatura. Lenalidomide deve essere somministrato con cautela in combinazione con altri mielosoppressori. Si raccomanda a pazienti e medici di osservare segni e sintomi di emorragia, inclusi emorragie petecchiali e epistassi, specialmente nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono causare emorragia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Malattie della tiroide

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo e ipertiroidismo. Prima dell’inizio del trattamento, devono essere valutate patologie concomitanti che possono influenzare la funzione tiroidea. Si raccomanda di valutare la funzione tiroidea prima dell’inizio del trattamento e di controllarla regolarmente durante l’uso del farmaco Lenalidolo.

Neuropatia periferica

La molecola di lenalidomide è strutturalmente simile a quella del talidomide, noto per causare neuropatia periferica grave. Tuttavia, non è stata osservata un’incidenza aumentata di neuropatia periferica con l’uso prolungato di lenalidomide nel trattamento del MM appena diagnosticato.

Aumento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia e sindrome da lisi tumorale

Poiché lenalidomide possiede attività antineoplastica, può manifestarsi la sindrome da lisi tumorale. Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale e aumento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia, inclusi casi letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con un carico tumorale elevato prima dell’inizio del trattamento avevano una maggiore probabilità di sviluppare la sindrome da lisi tumorale e un aumento transitorio delle manifestazioni cliniche. Si deve prestare attenzione nell’introdurre questi pazienti a lenalidomide. Devono essere attentamente monitorati, specialmente durante il primo ciclo o durante l’aumento della dose, con misure preventive appropriate e considerando le caratteristiche specifiche dell’uso.

Carico tumorale

Lenalidomide non è raccomandato per il trattamento del LCM in pazienti con alto carico tumorale se esistono opzioni di trattamento alternative. Nello studio MCL-002 è stato osservato un aumento generale della mortalità all’inizio del trattamento (entro 20 settimane). I pazienti con alto carico tumorale devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati (vedi sezione «Effetti indesiderati»), inclusi segni di aumento transitorio delle manifestazioni della neoplasia.

L’alto carico tumorale è definito come almeno una lesione ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥ 3 cm di diametro.

Aumento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia

Si raccomanda un monitoraggio e una valutazione accurati dell’aumento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia nei pazienti con LCM. Il rischio di aumento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia può minacciare pazienti con un indice prognostico internazionale LCM alto o con linfadenopatia massiva (almeno 1 tumore ≥ 7 cm nel diametro maggiore). Tale sintomo può anche simulare un peggioramento della malattia. Nei pazienti degli studi MCL-002 e MCL-001 che hanno sperimentato un aumento transitorio delle manifestazioni cliniche della neoplasia di grado I e II, il trattamento è stato con corticosteroidi, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici oppioidi. La decisione riguardo alle misure terapeutiche deve essere presa dopo una valutazione clinica dettagliata di ogni singolo paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità in pazienti che assumono lenalidomide (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche durante il trattamento con talidomide devono essere attentamente monitorati, poiché è possibile una reazione allergica crociata tra lenalidomide e talidomide, come indicato nella letteratura.

Reazioni cutanee gravi

Sono state riportate reazioni cutanee gravi, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e l’eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), durante l’uso di lenalidomide. È necessario cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di comparsa di desquamazione cutanea o eruzioni bollose o in caso di sospetto di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o DRESS. La decisione di interrompere o sospendere l’uso di lenalidomide deve essere presa in base all’identificazione del tipo di reazione cutanea in relazione alla sua gravità. L’uso di lenalidomide è controindicato nei pazienti che hanno avuto eruzioni gravi causate dal talidomide.

Intolleranza al lattosio

Il farmaco Lenalidolo contiene lattosio. L’uso di Lenalidolo è controindicato in pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al lattosio, deficit di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio.

Neoplasie maligne primarie di altro sito (NMPA)

Negli studi clinici è stata osservata una frequenza più elevata di NMPA nei pazienti precedentemente trattati con lenalidomide e desametasone (3,98 per 100 pazienti-anno) rispetto al gruppo di controllo (1,38 per 100 pazienti-anno). Le NMPA non invasive includevano carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle. La maggior parte delle NMPA invasive riguardava tumori solidi.

Negli studi clinici su pazienti con MM appena diagnosticato trattati con lenalidomide, è stato osservato un aumento di 4 volte dei casi di NMPA (7,0 %) rispetto al gruppo di controllo (1,8 %). Tra le NMPA invasive nei pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con melfalan o subito dopo l’uso di alte dosi di melfalan e trapianto autologo di cellule staminali, sono stati riportati casi di leucemia mieloide acuta, SMD e sviluppo di tumori solidi. Casi di sviluppo di neoplasie a cellule B (incluso linfoma di Hodgkin) sono stati osservati negli studi clinici quando lenalidomide è stato usato dopo trapianto autologo di cellule staminali.

Il rischio di sviluppo di NMPA deve essere considerato prima della prescrizione di lenalidomide. I medici devono esaminare attentamente i pazienti usando metodi diagnostici standard per rilevare malattie oncologiche sia prima della decisione di prescrivere Lenalidolo che durante l’intero periodo di trattamento. Il trattamento deve essere condotto secondo raccomandazioni generalmente accettate.

Progressione a leucemia mieloide acuta in SMD a basso o medio-1 rischio Cariotipo

Le alterazioni di base, inclusa la citogenetica complessa, sono associate alla progressione a leucemia mieloide acuta nei pazienti trasfusioni-dipendenti con anomalie di delezione del braccio corto del cromosoma 5. Nell’analisi combinata di due studi clinici di lenalidomide in SMD a basso o medio-1 rischio, i soggetti con citogenetica complessa hanno il rischio cumulativo più alto di progressione a leucemia mieloide acuta entro 2 anni (38,6 %). Il tasso biennale di progressione a leucemia mieloide acuta nei pazienti con anomalia isolata del del(5q) è del 13,8 %, rispetto al 17,3 % per i pazienti con anomalia del del(5q) e un’ulteriore anomalia citogenetica. Di conseguenza, il rapporto beneficio/rischio dell’uso di lenalidomide quando l’SMD è associato a del(5q) e un’ulteriore anomalia citogenetica è sconosciuto.

Stato TP53

La mutazione TP53 è presente nel 20-25 % dei pazienti con SMD a rischio inferiore con delezione del(5q) ed è associata a un rischio più elevato di progressione a leucemia mieloide acuta.

Progressione ad altre neoplasie maligne nel LCM

Nel LCM, leucemia mieloide acuta, neoplasie dei linfociti B e cancro della pelle non melanoma esistono potenziali rischi.

Insufficienza epatica

Sono stati riportati casi di insufficienza epatica, inclusi casi letali, in pazienti sottoposti a terapia combinata con lenalidomide. Sono stati anche riportati casi di insufficienza epatica acuta, epatite tossica, citolitica o colestatica ed epatite mista citolitica/colestatica. I meccanismi della grave epatotossicità indotta da farmaci rimangono sconosciuti, sebbene in alcuni casi i fattori di rischio possano essere infezioni epatiche virali concomitanti, livelli elevati di enzimi epatici e, possibilmente, terapia antibiotica.

Spesso sono stati riportati alterazioni degli esami epatici, di natura asintomatica e reversibili dopo l’interruzione del farmaco. Dopo il ripristino dei parametri degli esami epatici ai valori iniziali, il trattamento può essere ripreso con una dose ridotta del farmaco. Lenalidomide è eliminato dai reni. Si deve considerare l’importanza della correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale per evitare livelli plasmatici del farmaco che potrebbero aumentare il rischio di effetti indesiderati ematologici o epatotossicità. Si raccomanda di monitorare la funzione epatica nei pazienti con infezioni epatiche virali pregresse o in atto, nonché in combinazione con lenalidomide e farmaci noti per causare epatotossicità.

Infezioni in assenza o presenza di neutropenia

I pazienti con MM sono predisposti allo sviluppo di infezioni, inclusa la polmonite. L’insorgenza di infezioni è più frequente con la combinazione di lenalidomide e desametasone, seguita da MPT nei pazienti con MM appena diagnosticato non idonei al trapianto. Le infezioni di grado ≥ III si sono verificate con neutropenia concomitante in meno di 1/3 dei pazienti. I pazienti con fattori di rischio noti per lo sviluppo di infezioni devono essere attentamente monitorati dagli specialisti. È necessario cercare assistenza medica immediatamente alla comparsa dei primi segni di infezione (ad es. tosse, febbre), consentendo un intervento precoce per prevenire condizioni gravi.

Sono stati riportati casi di riattivazione virale in pazienti che ricevevano lenalidomide, inclusi casi gravi di herpes zoster o riattivazione del virus dell’epatite B. Alcuni casi di riattivazione virale hanno avuto esiti letali.

Alcuni casi di riattivazione di herpes zoster si sono evoluti in herpes zoster disseminato, meningite da herpes zoster o cheratite da herpes zoster, richiedendo sospensione temporanea o definitiva del trattamento con lenalidomide e terapia antivirale appropriata.

La riattivazione del virus dell’epatite B è stata raramente riportata in pazienti che ricevevano lenalidomide e precedentemente infettati dal virus dell’epatite B. Alcuni di questi casi si sono evoluti in insufficienza epatica acuta, con conseguente interruzione del trattamento con lenalidomide e inizio di terapia antivirale appropriata. Lo stato del virus dell’epatite B deve essere determinato prima dell’inizio del trattamento con lenalidomide. Ai pazienti con test positivo per il virus dell’epatite B si raccomanda una consulenza con un medico esperto nel trattamento dell’epatite B. Le controindicazioni devono essere considerate nell’uso di lenalidomide in pazienti precedentemente infettati dal virus dell’epatite B, inclusi pazienti positivi per gli anticorpi contro l’antigene nucleare del virus dell’epatite B ma negativi per l’antigene di superficie del virus dell’epatite B. Durante la terapia, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di attivazione del virus dell’epatite B.

Pazienti con MM appena diagnosticato

È stato osservato un tasso più elevato di intolleranza (effetti indesiderati di grado III o IV, effetti indesiderati gravi, interruzione del trattamento) nei pazienti di età > 75 anni, stadio ISS III, ECOG PS ≥ 2, CLcr < 60 ml/min quando lenalidomide è stato somministrato in combinazione con altri farmaci. È necessario effettuare una valutazione accurata della capacità del paziente di tollerare lenalidomide in combinazione, tenendo conto dell’età, stadio ISS III, ECOG PS ≥ 2 o CLcr < 60 ml/min (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Cataratta

La cataratta è stata osservata con maggiore frequenza in pazienti che ricevevano lenalidomide in combinazione con desametasone, specialmente durante terapie prolungate. Si raccomanda un controllo visivo regolare.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

A causa del potenziale teratogeno di lenalidomide, deve essere prescritto nell’ambito del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»), se non ci sono prove certe che il paziente non abbia potenziale riproduttivo.

Donne con potenziale riproduttivo/contraccezione per uomini e donne

Le donne con potenziale riproduttivo devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Se una paziente diventa incinta durante il trattamento con lenalidomide, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e la paziente deve essere indirizzata a un ginecologo o a uno specialista in teratologia per esame e ulteriori raccomandazioni. Se una donna partner di un paziente in trattamento con lenalidomide diventa incinta, le si raccomanda anche di consultare un ginecologo o uno specialista in teratologia per esame e raccomandazioni.

Durante l’assunzione di lenalidomide, il farmaco è presente nel liquido seminale in concentrazioni molto basse e non è più rilevabile dopo 3 giorni dall’interruzione del farmaco in volontari sani (vedi sezione «Farmacocinetica»). Come misura precauzionale e considerando l’aumento del tempo di eliminazione in caso di insufficienza renale, i pazienti maschi devono usare il preservativo per tutta la durata del trattamento con lenalidomide, durante le interruzioni del trattamento e per 1 settimana dopo l’interruzione del trattamento, se il loro partner sessuale è una donna incinta o una donna con potenziale riproduttivo non protetta da metodi contraccettivi ad alta efficacia.

Gravidanza

Lenalidomide è strutturalmente correlato al talidomide. Il talidomide è una sostanza nota per la sua attività teratogena nell’uomo, che provoca gravi malformazioni congenite potenzialmente letali.

Le alterazioni causate dall’assunzione di lenalidomide nello studio su scimmie erano simili ai risultati precedentemente descritti per il talidomide. Poiché il rischio di sviluppo di malformazioni congenite è molto elevato, l’assunzione di lenalidomide è controindicata durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Non è noto se lenalidomide passi nel latte materno. Per questo motivo, durante il trattamento con lenalidomide, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Studi sulla fertilità nei ratti hanno mostrato che lenalidomide alle dosi fino a 500 mg/kg (circa 200-500 volte superiori alle dosi terapeutiche per l’uomo di 25 mg e 10 mg, in base alla superficie corporea) non ha causato alterazioni della fertilità né effetti tossici sugli organismi dei genitori.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di altri macchinari.

Alcuni effetti indesiderati di lenalidomide, come vertigini, debolezza, sonnolenza e visione offuscata, possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Per questo motivo, si deve prestare particolare cautela nella guida e nell’uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento con Lenalidolo deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato con esperienza.

Per tutte le indicazioni riportate di seguito:

− La modifica della dose si basa sui dati clinici e di laboratorio ottenuti (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

− Si raccomanda di aggiustare la dose durante il trattamento e il re-trattamento in base alla comparsa di trombocitopenia o neutropenia di grado 3 o 4, oppure di qualsiasi altra tossicità di grado 3 o 4 correlata al lenalidomide.

− Nel caso di neutropenia, si deve prendere in considerazione l’utilizzo di fattori di crescita per il paziente.

− Se sono trascorse meno di 12 ore dall’omissione della dose, il paziente può assumere il medicinale. Se sono trascorse più di 12 ore dall’omissione della dose, il paziente non deve assumere il medicinale, ma deve assumere la dose successiva prevista al momento indicato il giorno seguente.

Dosaggio

Mieloma multiplo appena diagnosticato (MMAD)

Trattamento con lenalidomide nei pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (TACSE)

Il lenalidomide deve essere somministrato dopo un adeguato recupero ematologico post-TACSE nei pazienti senza segni di progressione della malattia. Non si deve iniziare la terapia se il conteggio assoluto dei neutrofili (CAN) è < 1,0 x 10⁹/l e/o il conteggio delle piastrine è < 75 x 10⁹/l.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno (giorni 1-28 di cicli ripetuti di 28 giorni), da somministrare fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di intolleranza. Dopo 3 cicli di trattamento con lenalidomide, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, qualora il medicinale sia ben tollerato dal paziente.

Riduzione graduale della dose

e dopo 3 cicli di assunzione di lenalidomide, la dose può essere superiore a 15 mg per via orale 1 volta al giorno, se il medicinale è ben tollerato

Trombocitopenia

Neutropenia

а Su decisione del medico, se la neutropenia è l'unico effetto tossico a qualsiasi livello di dose, aggiungere fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidati a trapianto e trattati con lenalidomide in associazione con basse dosi di desametasone

Non iniziare il trattamento con Lenalidomolo se la conta dei neutrofili è < 1,0 x 10⁹/l e/o la conta delle piastrine è < 50 x 10⁹/l.

Dosaggio raccomandato

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno (giorni 1-21 di cicli ricorrenti di 28 giorni).

La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ricorrenti di 28 giorni. I pazienti possono continuare il trattamento con lenalidomide e desametasone fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di intolleranza al farmaco.

Riduzione graduale della dose

riduzione del dosaggio per entrambi i farmaci può essere regolata autonomamente.

* si utilizzano preparazioni di lenalidomide alla dose appropriata.

Trombocitopenia

а Se la tossicità dose-limitante (DLT) viene osservata dopo il giorno 15 del ciclo, il trattamento con lenalidomide verrà interrotto per almeno il resto del ciclo attuale di 28 giorni.

Neutropenia

In caso di tossicità ematologica, il trattamento con lenalidomide può essere ripreso al livello di dose successivo superiore (rispetto alla dose iniziale) in caso di miglioramento della funzionalità del midollo osseo (assenza di tossicità ematologica per almeno 2 cicli consecutivi: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L con piastrine ≥ 100 x 10⁹/L all'inizio di un nuovo ciclo).

MNM in pazienti non candidabili a trapianto e precedentemente trattati con lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone

Non iniziare il trattamento con Lenalidolo se l'ANC è < 1,5 x 10⁹/L e/o il conteggio delle piastrine è < 75 x 10⁹/L.

Raccomandata dose

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno (giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni fino a 9 cicli), melfalan 0,18 mg/kg per via orale giorni 1-4 di cicli ripetuti di 28 giorni, prednisone 2 mg/kg per via orale giorni 1-4 di cicli ripetuti di 28 giorni. I pazienti che completano 9 cicli o che non riescono a completare la terapia combinata a causa di intolleranza al farmaco, ricevono monoterapia con lenalidomide come segue: 10 mg una volta al giorno giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni, fino alla progressione della malattia.

Riduzione graduale della dose

se la neutropenia è l'unica tossicità a qualsiasi livello di dose, si deve aggiungere il fattore stimolante delle colonie granulocitiche (G-CSF) e mantenere il livello di dose di lenalidomide.

* somministrare il farmaco lenalidomide alla dose appropriata.

Trombocitopenia

Se il soggetto non ha ricevuto terapia con G-CSF, iniziare il trattamento con G-CSF. Nel primo giorno del ciclo successivo, continuare la terapia con G-CSF e mantenere la dose di lenalidomide, qualora la neutropenia sia l'unica tossicità dose-limitante. In caso contrario, ridurre la dose di un livello all'inizio del ciclo successivo.

Mieloma multiplo in pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia

Non iniziare il trattamento con Lenalidomide se il conteggio dei neutrofili è < 1,0 x 10⁹/l e/o il conteggio delle piastrine è < 75 x 10⁹/l oppure, in base all'infiltrazione del midollo osseo da parte delle cellule plasmatiche, il conteggio delle piastrine è < 30 x 10⁹/l.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-4, 9-12 e 17-20 di ogni ciclo di 28 giorni per i primi 4 cicli di terapia, e successivamente 40 mg una volta al giorno nei giorni 1-4 di ogni ciclo di 28 giorni.

I medici che prescrivono il medicinale devono valutare attentamente la dose di desametasone da utilizzare, tenendo conto delle condizioni e dello stato della malattia del paziente.

Riduzione graduale della dose

Trombocitopenia

Neutropenia

Sindromi mielodisplastici

Il trattamento con lenalidomide non deve essere iniziato se il conteggio dei neutrofili è < 0,5 x 10⁹/l e/o il conteggio delle piastrine è < 25 x 10⁹/l.

Dose raccomandata

La dose iniziale raccomandata di lenalidomide è di 10 mg per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

Riduzione graduale della dose

utilizzare i preparati di lenalidomide nella dose appropriata.

Trombocitopenia

Neutropenia

Interruzione del trattamento con lenalidomide

Se i pazienti non mostrano almeno una risposta eritroide minima entro 4 mesi dall'inizio della terapia, dimostrata da una riduzione di almeno il 50% della necessità di trasfusioni di sangue oppure, in assenza di trasfusioni, da un aumento dell'emoglobina di 1 g/dl, il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto.

Linfoma a cellule del mantello (MCL)

Dose raccomandata

La dose raccomandata iniziale di lenalidomide è di 25 mg per via orale una volta al giorno dai giorni 1 al 21 di cicli ripetuti di 28 giorni.

Riduzione graduale della dose

1 nei paesi in cui sono disponibili capsule da 2,5 mg

* si utilizzano preparazioni di lenalidomide alla dose appropriata.

Trombocitopenia

Neutropenia

Reazione transitoria di aumento delle manifestazioni cliniche della neoplasia

Il trattamento con lenalidomide può essere protratto nei pazienti con reazioni transitorie di aumento delle manifestazioni cliniche della neoplasia di grado I-II senza interrompere il trattamento o modificare la dose, a discrezione del medico. Nei pazienti con reazioni transitorie di aumento delle manifestazioni cliniche della neoplasia di grado III-IV, il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto fino a quando la reazione non si stabilizza a un livello ≤ grado I, e i pazienti possono quindi riprendere il trattamento per il controllo dei sintomi secondo le indicazioni per le reazioni di grado I e II (vedere la sezione «Istruzioni particolari di impiego»).

Tutte le indicazioni

Per altre tossicità di grado III-IV associate al lenalidomide, il trattamento deve essere sospeso e ripreso solo con una dose ridotta, qualora la tossicità si riduca a ≤ grado II, a discrezione del medico.

Si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del lenalidomide in caso di eruzioni cutanee di grado II-III. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di edema angioneurotico, eruzioni cutanee di grado IV, desquamazione cutanea o eruzioni bollose, oppure in caso di sospetto di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), e non deve essere ripreso in caso di recidiva di tali reazioni.

Gruppi di pazienti particolari

Bambini

Lenalidolo non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni a causa di problemi di sicurezza.

Pazienti anziani

I risultati dello studio sulla farmacocinetica del lenalidomide nei pazienti anziani sono riportati nella sezione «Farmacocinetica». Negli studi clinici, il lenalidomide è stato somministrato a pazienti fino all’età di 86 anni (vedere la sezione «Farmacodinamica»). La percentuale di pazienti di età pari o superiore a 65 anni nei gruppi trattati con lenalidomide/desametasone o placebo/desametasone non differiva in modo significativo. Nel complesso, non sono state osservate differenze di efficacia e sicurezza del lenalidomide tra pazienti più giovani e pazienti anziani, anche se non si può escludere la possibilità di una maggiore sensibilità al farmaco nei pazienti di età più avanzata. Poiché nei pazienti anziani è più probabile la presenza di alterazioni della funzionalità renale, la dose deve essere scelta con cautela e durante il trattamento si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza renale

Il lenalidomide viene principalmente eliminato attraverso i reni; pertanto, si deve prestare particolare attenzione nella scelta della dose e si raccomanda il controllo della funzionalità renale.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nella tabella seguente sono riportate le dosi iniziali raccomandate per i pazienti con insufficienza renale moderata o grave, nonché per i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale.

Non esiste esperienza nella fase III con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) (clearance della creatinina < 30 ml/min che richiede dialisi).

Mieloma multiplo

1 La dose del farmaco può essere aumentata fino a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli di terapia in assenza di risposta al trattamento e se il medicinale è ben tollerato.

2 Nel paese in cui sono disponibili capsule con dosaggio da 7,5 mg.

Dopo l'inizio del trattamento con lenalidomide, ogni successiva modifica della dose nei pazienti con insufficienza renale dovrà basarsi sulla tollerabilità individuale del trattamento da parte del paziente, come indicato in precedenza.

Sindromi mielodisplastiche

Fasi raccomandate di riduzione della dose durante il trattamento e il re-trattamento per neutropenia o trombocitopenia di grado III-IV o altre tossicità di grado III-IV ritenute correlate al lenalidomide, come indicato sopra.

* si applicano i dosaggi appropriati del farmaco lenalidomide.

Linfoma a cellule del mantello

1 La dose del farmaco può essere aumentata fino a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli di terapia in assenza di risposta al trattamento e a condizione che il medicinale sia ben tollerato.

2 Nel paese in cui sono disponibili capsule con dosaggio da 7,5 mg.

Dopo l'inizio del trattamento con lenalidomide, ulteriori modifiche del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale devono essere determinate in base alla risposta individuale del paziente al trattamento, come indicato sopra.

Pazienti con insufficienza epatica

Poiché non sono stati condotti studi specifici sul lenalidomide nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, non esistono raccomandazioni specifiche per il dosaggio del farmaco in questa categoria di persone.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Si raccomanda di assumere le capsule di Lenalidomide ogni giorno alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate; devono essere inghiottite intere con acqua, indipendentemente dai pasti. Si raccomanda di premere solo su un'estremità della capsula per rimuoverla dalla confezione blister, riducendo il rischio di deformazione o rottura della capsula.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Alcuni effetti indesiderati del lenalidomide, come vertigini, debolezza, sonnolenza e visione offuscata, possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o svolgere attività potenzialmente pericolose. Per questo motivo è necessario prestare particolare cautela quando si guida un veicolo o si lavora con macchinari.

Popolazione pediatrica

La sicurezza ed efficacia di Lenalidomide nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati sull'uso del farmaco in questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio

Attualmente non esiste un protocollo specifico per la gestione del sovradosaggio di lenalidomide, nonostante nel corso degli studi di determinazione del range di dose una parte dei pazienti abbia ricevuto dosi fino a 150 mg e negli studi sull'effetto della dose singola fino a 400 mg del farmaco. La tossicità dose-limitante osservata in questi studi è stata esclusivamente ematologica. In caso di sovradosaggio si raccomanda un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Mieloma multiplo (MM) recentemente diagnosticato in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali con terapia di mantenimento a base di lenalidomide

Nello studio CALGB 100104 è stato adottato un approccio conservativo per identificare gli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati riportati nella Tabella 1 descrivono eventi verificatisi dopo l’uso di melfalan ad alte dosi (AD-M)/trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe (AHSCT) nei pazienti, nonché gli effetti indesiderati osservati durante la terapia di mantenimento. Un secondo approccio analitico, che ha considerato solo gli eventi verificatisi dopo l’inizio della terapia di mantenimento, ha mostrato che la frequenza degli effetti indesiderati riportata nella Tabella 1 potrebbe essere più elevata rispetto a quella effettivamente osservata durante il periodo di terapia di mantenimento. Nello studio IFM 2005-02, gli effetti indesiderati si sono verificati esclusivamente durante la terapia di mantenimento.

Gli effetti indesiderati gravi osservati più frequentemente (≥ 5 %) durante la terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo sono stati:

• polmonite (10,6 %; termine combinato) nello studio IFM 2005-02;
• infezione polmonare (9,4 % [9,4 % dopo l’inizio della terapia di mantenimento]) nello studio CALGB 100104.

Negli studi IFM 2005-02, gli effetti indesiderati osservati più frequentemente con la terapia di mantenimento a base di lenalidomide rispetto al placebo sono stati: neutropenia (60,5 %), bronchite (47,4 %), diarrea (38,9 %), nasofaringite (34,8 %), crampi muscolari (33,4 %), leucopenia (31,7 %), astenia (29,7 %), tosse (27,3 %), trombocitopenia (23,5 %), gastroenterite (22,5 %) e febbre (20,5 %).

Negli studi CALGB 100104, gli effetti indesiderati osservati più frequentemente durante la terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo sono stati: neutropenia (79,0 % [71,9 % dopo l’inizio della terapia di mantenimento]), trombocitopenia (72,3 % [61,6 %]), diarrea (54,5 % [46,4 %]), eruzioni cutanee (31,7 % [25,0 %]), infezioni delle vie respiratorie superiori (26,8 % [26,8 %]), affaticamento (22,8 % [17,9 %]), leucopenia (22,8 % [18,8 %]) e anemia (21,0 % [13,8 %]).

Mieloma multiplo (MM) recentemente diagnosticato in pazienti non candidati al trapianto e trattati con lenalidomide in associazione a basse dosi di desametasone

Gli effetti indesiderati gravi osservati più frequentemente (≥ 5 %) con la terapia a base di lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone (Rd e Rd18) rispetto al trattamento con melfalan, prednisone e talidomide (MPT) sono stati:

• polmonite (9,8 %);
• alterazione della funzionalità renale (inclusa la forma acuta) (6,3 %).

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente con la terapia Rd e Rd18 rispetto alla MPT sono stati: diarrea (45,5 %), affaticamento (32,8 %), dolore alla schiena (32,0 %), astenia (28,2 %), insonnia (27,6 %), eruzioni cutanee (24,3 %), riduzione dell’appetito (23,1 %), tosse (22,7 %), febbre (21,4 %) e crampi muscolari (20,5 %).

Mieloma multiplo (MM) recentemente diagnosticato in pazienti non candidati al trapianto e trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone

Gli effetti indesiderati gravi osservati più frequentemente (≥ 5 %) con la terapia a base di melfalan, prednisone e lenalidomide con terapia di mantenimento a base di lenalidomide (MPR+R) o con melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da placebo (MPR+p), rispetto alla terapia con melfalan, prednisone e placebo seguiti da placebo (MPp+p), sono stati:

• neutropenia febbrile (6,0 %);
• anemia (5,3 %).

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente con la terapia MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono stati: neutropenia (83,3 %), anemia (70,7 %), trombocitopenia (70,0 %), leucopenia (38,8 %), stitichezza (34,0 %), diarrea (33,3 %), eruzioni cutanee (28,9 %), affaticamento (27,0 %), edema periferico (25,0 %), tosse (24,0 %), riduzione dell’appetito (23,7 %) e astenia (22,0 %).

Mieloma multiplo (MM) in pazienti precedentemente trattati con almeno una linea di terapia

In due studi randomizzati controllati con placebo di Fase III, 353 pazienti con MM hanno ricevuto la combinazione lenalidomide/desametasone e 351 pazienti hanno ricevuto la combinazione placebo/desametasone.

Gli effetti indesiderati gravi più comuni con la combinazione lenalidomide/desametasone rispetto alla combinazione placebo/desametasone sono stati:

• tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedi sezione «Avvertenze particolari»);
• neutropenia di grado 4 (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente con la combinazione lenalidomide/desametasone rispetto alla combinazione placebo/desametasone negli studi clinici di trattamento del mieloma multiplo (MM-009 e MM-010) sono stati: affaticamento (43,9 %), neutropenia (42,2 %), stitichezza (40,5 %), diarrea (38,5 %), crampi muscolari (33,4 %), anemia (31,4 %), trombocitopenia (21,5 %) ed eruzioni cutanee (21,2 %).

Sindromi mielodisplastiche

Il profilo generale di sicurezza della lenalidomide si basa sui dati di uno studio di Fase II e uno studio di Fase III su un totale di 286 pazienti con sindromi mielodisplastiche. Nello studio di Fase II, tutti i 148 pazienti hanno ricevuto trattamento con lenalidomide. Nello studio di Fase III, 69 pazienti hanno ricevuto 5 mg di lenalidomide, altri 69 pazienti hanno ricevuto 10 mg e 67 pazienti hanno ricevuto placebo durante la fase in doppio cieco dello studio.

Gli effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente nei primi 16 settimane di terapia con lenalidomide. Gli effetti indesiderati gravi sono stati:

• tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedi sezione «Avvertenze particolari»);
• neutropenia di grado III-IV, neutropenia febbrile e trombocitopenia di grado III-IV (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo negli studi di Fase III sono stati: neutropenia (76,8 %), trombocitopenia (46,4 %), diarrea (34,8 %), stitichezza (19,6 %), nausea (19,6 %), prurito (25,4 %), eruzioni cutanee (18,1 %), affaticamento (18,1 %) e crampi muscolari (16,7 %).

Linfoma a cellule del mantello

Il profilo generale di sicurezza della lenalidomide si basa sui risultati di uno studio randomizzato controllato di Fase II (MCL-002) su 254 pazienti con linfoma a cellule del mantello.

Le informazioni sugli effetti indesiderati avversi osservati durante lo studio MCL-001 sono riportate nella Tabella 3.

Gli effetti indesiderati gravi osservati più frequentemente nello studio MCL-002 (con una differenza di almeno il 2 %) nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo sono stati:

• neutropenia (3,6 %);
• embolia polmonare (3,6 %);
• diarrea (3,6 %).

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente nel gruppo lenalidomide rispetto al gruppo di controllo nello studio MCL-002 sono stati: neutropenia (50,9 %), anemia (28,7 %), diarrea (22,8 %), affaticamento (21,0 %), stitichezza (17,4 %), febbre (16,8 %), eruzioni cutanee (inclusa dermatite allergica) (16,2 %).

Nello studio MCL-002 è stata osservata un’aumentata mortalità precoce (entro 20 settimane). I pazienti con alto carico tumorale basale presentano un rischio maggiore di mortalità precoce (16/81 (20 %) nel gruppo lenalidomide e 2/28 (7 %) nel gruppo di controllo). Entro 52 settimane, i corrispondenti tassi erano 32/81 (39,5 %) e 6/28 (21 %).

Durante il primo ciclo di trattamento, 11/81 (14 %) dei pazienti con alto carico tumorale sono stati ritirati dal gruppo lenalidomide rispetto a 1/28 (4 %) nel gruppo di controllo. La principale causa di interruzione del trattamento con lenalidomide nei pazienti con alto carico tumorale durante il primo ciclo di trattamento sono stati effetti indesiderati, nel 7/11 (64 %) dei casi.

Si considera un alto carico tumorale la presenza di almeno un tumore con diametro ≥ 5 cm o di tre tumori con diametro ≥ 3 cm.

Elenco tabellare degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti durante il trattamento con lenalidomide sono riportati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. All’interno di ogni categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati sono stati inclusi nelle categorie corrispondenti nella tabella seguente in base all’effetto indesiderato più frequente osservato in uno qualsiasi degli studi clinici principali.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati con terapia monodose di lenalidomide

I dati della seguente tabella derivano dagli studi sul mieloma multiplo recentemente diagnosticato in pazienti sottoposti ad AHSCT con successiva terapia di mantenimento a base di lenalidomide. I dati non sono stati aggiustati per la maggiore durata del trattamento nei gruppi con terapia a base di lenalidomide, che è proseguita fino alla progressione della malattia, rispetto al gruppo placebo negli studi clinici principali sul mieloma multiplo.

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici in pazienti con MM che hanno ricevuto terapia di mantenimento con lenalidomide

Tabella 1.

1 Reazioni avverse considerate «gravi» durante gli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo appena diagnosticato, che avevano ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.

2 «Pneumonia» include i seguenti effetti avversi: broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite da Pneumocystis, pneumonite, Klebsiella pneumoniae, polmonite da Legionella, polmonite da micoplasma, polmonite pneumococcica, polmonite streptococcica, polmonite virale, disturbi polmonari, polmonite.

3 «Sepsis» include i seguenti effetti avversi: sepsi batterica, sepsi da pneumococco, shock settico, sepsi da stafilococco.

4 Applicabile solo alle reazioni avverse gravi.

5 Vedere la descrizione dettagliata nella sezione «Effetti indesiderati».

6 «Neuropatia periferica» include i seguenti effetti avversi: neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, polineuropatia.

7 «Trombosi venosa profonda» include i seguenti effetti avversi: trombosi venosa profonda, trombosi, trombosi venosa.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati durante la terapia combinata per il mieloma multiplo

I dati della seguente tabella sono stati ottenuti durante l'uso della terapia combinata per il trattamento del mieloma multiplo. I dati non sono stati aggiustati per la maggiore durata del trattamento nel gruppo che riceveva lenalidomide rispetto al gruppo di controllo negli studi clinici principali sul mieloma multiplo.

Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo (MM) trattati con terapia combinata lenalidomide/desametasone o melfalan/prednisone

Tabella 2.

1 Reazioni avverse considerate «gravi» negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in combinazione con desametasone o con melfalan e prednisone.

2 Vedere la descrizione dettagliata nella sezione «Reazioni avverse».

3 Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in combinazione con desametasone rispetto al gruppo di controllo.

4 Sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle negli studi clinici nei pazienti precedentemente trattati per mieloma e trattati con lenalidomide in combinazione con desametasone rispetto al gruppo di controllo.

5 Applicabile solo alle reazioni avverse gravi.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse durante la monoterapia

I dati della seguente tabella sono stati ottenuti durante l'uso della monoterapia con lenalidomide per il trattamento dei sindromi mielodisplastici e della linfoma a cellule del mantello.

Reazioni avverse osservate negli studi clinici nei pazienti con MDS trattati con lenalidomide

Tabella 3.

1 Reazioni avverse che sono state considerate «gravi» durante gli studi clinici in pazienti con sindromi mielodisplastiche.

2 Vedere la descrizione dettagliata nella sezione «Reazioni avverse».

3 I disturbi dell'umore sono stati registrati come reazioni avverse comuni durante il trattamento delle sindromi mielodisplastiche negli studi clinici di fase III; tuttavia, non sono stati considerati reazioni avverse di grado di gravità III-IV.

Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici in pazienti con SMD che ricevevano lenalidomide

Tabella 4.

1 Reazioni avverse considerate «gravi» durante gli studi clinici in pazienti con linfoma a cellule del mantello.

2 Vedere la descrizione dettagliata nella sezione «Reazioni avverse».

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse riportate durante i studi post-marketing

Oltre alle reazioni avverse sopra menzionate osservate negli studi clinici principali, la seguente tabella riporta dati raccolti durante i studi post-marketing.

Reazioni avverse riportate dai dati post-marketing in pazienti che assumevano lenalidomide

Tabella 5.

1 Vedi descrizione dettagliata nella sezione «Effetti indesiderati».

Descrizione di singole reazioni avverse

Teratogenicità

Lenalidomide è un analogo strutturale della talidomide, una sostanza con nota attività teratogena che provoca gravi malformazioni congenite letali. Studi sperimentali su scimmie hanno mostrato risultati simili a quelli descritti per la talidomide (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»). Se lenalidomide viene assunto durante la gravidanza, esiste un elevato rischio di sviluppare malformazioni congenite nel feto.

Neutropenia e trombocitopenia

MM recentemente diagnosticata in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali con terapia di mantenimento a base di lenalidomide

L’uso di lenalidomide dopo il trapianto autologo di cellule staminali è stato associato a un aumento della frequenza di neutropenia di grado IV rispetto al gruppo placebo (32,1 % rispetto al 26,7 % [16,1 % rispetto all’1,8 % dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4 % rispetto allo 0,7 % nello studio IFM 2005-02, rispettivamente). Sono stati riportati casi di neutropenia che hanno portato all’interruzione del trattamento con lenalidomide nel 2,2 % dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4 % nello studio IFM 2005-02, rispettivamente. I tassi di neutropenia febbrile di grado IV sono risultati simili durante la terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo (0,4 % rispetto allo 0,5 % [0,4 % rispetto allo 0,5 % dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3 % rispetto allo 0 % nello studio IFM 2005-02, rispettivamente).

L’uso di lenalidomide dopo il trapianto autologo di cellule staminali è stato associato a una maggiore probabilità di sviluppare trombocitopenia di grado III-IV rispetto al placebo (37,5 % rispetto al 30,3 % [17,9 % rispetto al 4,1 % dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0 % rispetto al 2,9 % nello studio IFM 2005-02, rispettivamente).

MM recentemente diagnosticata in pazienti non candidati al trapianto e trattati con lenalidomide in associazione a basse dosi di desametasone

La combinazione di lenalidomide con basse dosi di desametasone nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recentemente diagnosticato è stata associata a una frequenza inferiore di neutropenia di grado IV (8,5 % nei gruppi Rd e Rd18 rispetto al 15 % nel gruppo MPT). La neutropenia febbrile di grado IV è stata osservata raramente (0,6 % nei gruppi Rd e Rd18 rispetto allo 0,7 % nel gruppo MPT).

La combinazione di lenalidomide con basse dosi di desametasone nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recentemente diagnosticato è stata associata a una frequenza inferiore di trombocitopenia di grado 3/4 (8,1 % nei gruppi Rd e Rd18 rispetto all’11 % nel gruppo MPT).

MM recentemente diagnosticata in pazienti non candidati al trapianto e trattati con lenalidomide in associazione a melfalan e prednisone

Lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo recentemente diagnosticato è stato associato a una maggiore frequenza di neutropenia di grado IV (34,1 % nei gruppi MPR+R/MPR+p rispetto al 7,8 % nel gruppo MPp+p). È stata osservata una maggiore incidenza di neutropenia febbrile di grado IV (1,7 % nei gruppi MPR+R/MPR+p rispetto allo 0,0 % nel gruppo MPp+p).

La combinazione di lenalidomide con melfalan e prednisone nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo appena diagnosticato è stata associata a una maggiore frequenza di trombocitopenia di grado III-IV (40,4 % nei gruppi MPR+R/MPR+p rispetto al 13,7 % nel gruppo MPp+p).

MM in pazienti precedentemente trattati con almeno una linea terapeutica

L’uso della combinazione lenalidomide/desametasone in pazienti con mieloma multiplo è stato associato a un aumento della frequenza di neutropenia di grado IV (nel 5,1 % dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6 % dei pazienti trattati con desametasone/placebo). La neutropenia febbrile di grado IV nei pazienti trattati con la combinazione lenalidomide/desametasone è stata rara – 0,6 % (rispetto allo 0,0 % nei pazienti trattati con desametasone/placebo).

L’uso della combinazione lenalidomide/desametasone nel mieloma multiplo è stato associato a un aumento della probabilità di sviluppare trombocitopenia di grado III-IV (rispettivamente 9,9 % e 1,4 % nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3 % e 0,0 % nei pazienti trattati con desametasone/placebo).

Pazienti con SMD

Nei pazienti con sindrome mielodisplastica (SMD) trattati con lenalidomide è stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia di grado III-IV (nel 74,6 % dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 14,9 % dei pazienti trattati con placebo negli studi di fase III). La neutropenia febbrile di grado III-IV è stata osservata nel 2,2 % dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto allo 0,0 % nel gruppo placebo. L’uso di lenalidomide è associato a un aumentato rischio di trombocitopenia di grado III-IV (37 % nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto all’1,5 % nei pazienti trattati con placebo negli studi di fase III).

Pazienti con LLC

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) trattati con lenalidomide è stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia di grado III-IV (nel 43,7 % dei pazienti rispetto al 33,7 % nel gruppo di confronto negli studi di fase II). La neutropenia febbrile di grado III-IV è stata osservata nel 6,0 % dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 2,4 % nel gruppo di confronto.

Tromboembolia venosa

Un aumentato rischio di trombosi venosa profonda e embolia polmonare è associato all’uso di lenalidomide in combinazione con desametasone nei pazienti con mieloma multiplo, e in misura minore nei pazienti trattati con melfalan/prednisone. L’uso di lenalidomide come monoterapia nel mieloma multiplo, SMD e LLC può anch’esso essere associato a un aumentato rischio di tali eventi. La somministrazione concomitante di lenalidomide con agenti eritropoietici o la presenza di anamnesi di trombosi venosa profonda possono aumentare il rischio di complicanze trombotiche in questi pazienti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Infarto miocardico

Sono stati riportati casi di infarto miocardico in pazienti trattati con lenalidomide, specialmente in presenza di noti fattori di rischio.

Disturbi emorragici

I disturbi emorragici sono stati riportati per classe di sistema organo: disturbi del sangue e del sistema linfatico; del sistema nervoso (emorragia intracranica); del sistema respiratorio, del torace e del mediastino (epistassi); del tratto gastrointestinale (sanguinamento gengivale, emorroidario, rettale); dei reni e delle vie urinarie (ematuria); lesioni, intossicazioni e complicanze da procedure (contusioni); e disturbi vascolari (ecchimosi).

Reazioni allergiche

Sono state riportate reazioni allergiche/reazioni di ipersensibilità. In letteratura sono descritti casi di reazioni allergiche crociate tra lenalidomide e talidomide.

Reazioni cutanee gravi

Sono state riportate gravi reazioni avverse cutanee, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e il sindrome DRESS. Lenalidomide non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi di gravi eruzioni cutanee durante il trattamento con talidomide (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Neoplasie maligne primitive in altre sedi

Le nuove neoplasie maligne osservate negli studi clinici in pazienti con mieloma trattati con lenalidomide in combinazione con desametasone, rispetto al controllo, sono state principalmente carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della cute.

Leucemia mieloide acuta

Casi di leucemia mieloide acuta sono stati osservati negli studi clinici su mieloma multiplo recentemente diagnosticato in pazienti trattati con lenalidomide in combinazione con melfalan o immediatamente dopo VMP/trapianto autologo (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). La leucemia mieloide acuta non è stata osservata negli studi clinici su pazienti con mieloma multiplo recentemente diagnosticato trattati con lenalidomide in combinazione con basse dosi di desametasone rispetto a talidomide in combinazione con melfalan e prednisone.

Fattori basali, inclusa citogenetica complessa e mutazione TP53, sono associati al rischio di progressione a leucemia mieloide acuta in pazienti trasfusione-dipendenti con anomalie del Del(5q) (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il rischio cumulativo stimato a 2 anni di progressione a leucemia mieloide acuta è stato del 13,8 % nei pazienti con Del(5q) anomalo, del 17,3 % nei pazienti con Del(5q) e un’ulteriore anomalia citogenetica e del 38,6 % nei pazienti con cariotipo complesso.

In un’analisi retrospettiva di uno studio clinico su lenalidomide nei sindromi mielodisplastici, il rischio cumulativo a due anni di progressione a leucemia mieloide acuta è stato del 27,5 % nei pazienti con esito positivo all’IHC-p53 e del 3,6 % nei pazienti con esito negativo all’IHC-p53 (p = 0,0038). Tra i pazienti con reazione positiva all’IHC-p53, un tasso inferiore di sviluppo di leucemia mieloide acuta è stato osservato nell’11,1 % di coloro che hanno raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni, rispetto al 34,8 % dei pazienti senza risposta clinica.

Alterazioni epatiche

Durante il periodo post-commercializzazione sono state segnalate le seguenti alterazioni epatiche (frequenza non nota): insufficienza epatica acuta e colestasi (entrambe potenzialmente letali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/colestasica.

Rabdomiolisi

Sono stati raramente riportati casi di rabdomiolisi, alcuni dei quali si sono verificati in concomitanza con l’uso di statine.

Malattie della tiroide

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo e ipertiroidismo (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Reazioni di peggioramento transitorio della sintomatologia tumorale e sindrome da lisi tumorale

Nello studio MCL-002, circa il 10 % dei pazienti trattati con lenalidomide ha manifestato reazioni di peggioramento transitorio della sintomatologia tumorale rispetto allo 0 % nel gruppo di confronto. La maggior parte delle reazioni si è verificata entro il primo ciclo, è stata considerata correlata al trattamento e di gravità da III a IV. Pazienti con un alto indice MIP1 al momento della diagnosi o con linfoadenopatia generalizzata (almeno una lesione con diametro ≥ 7 cm alla sede più ampia) alla baseline potrebbero essere a rischio di sviluppare reazioni di peggioramento transitorio della sintomatologia tumorale. Nello studio MCL-002 è stato riportato un caso di reazione di peggioramento transitorio della sintomatologia tumorale in ciascuno dei due gruppi di trattamento. In uno studio aggiuntivo MCL-001, circa il 10 % dei pazienti ha manifestato reazioni di peggioramento transitorio della sintomatologia tumorale; tali reazioni sono state considerate correlate al trattamento e di gravità da I a II. La maggior parte delle reazioni si è verificata entro il primo ciclo. Nello studio principale MCL-001 non sono state riportate reazioni di peggioramento transitorio della sintomatologia tumorale (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Malattie del tratto gastrointestinale

È stata riportata perforazione del tratto gastrointestinale, che può portare a complicanze settiche ed esito fatale, in pazienti in trattamento con lenalidomide.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non sono previste condizioni speciali di conservazione del medicinale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

7 capsule in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

RELAIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED (PLANT 6)

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Dhirubhai Ambani Life Sciences Centre (DALS), Thane, Belapur Road, Rabale, Navi Mumbai, IN-400701, India

DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE (DALS), THANE, BELAPUR ROAD, RABALE, NAVI MUMBAI, IN-400701, INDIA

Richiedente.

M.BIOTECH LIMITED

M.BIOTECH LIMITED

Indirizzo del richiedente.

Gledstone House, 77-79 High Street, Egremont TV20 9GH,

Data dell’ultima revisione.