ЛАНОТАН® Т

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛАНОТАН® Т (LANOTAN T)

Состав:

действующие вещества: latanoprost, timolol;

1 мл препарата содержит латанопроста 0,05 мг, малеата тимолола в пересчете на тимолол 100 % вещество 5 мг;

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид; натрия дигидрофосфат моногидрат; натрия гидрофосфат безводный; натрия хлорид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Капли глазные, раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Противоглаукомные препараты и миотики. Бета-адреноблокирующие средства. Тимолол, комбинации. Код АТХ S01Е D51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Состав Ланотана® Т включает два активных вещества: латанопрост и тимолола малеат. Оба компонента снижают повышенное внутриглазное давление различными механизмами действия, а их комбинированное применение приводит к более выраженному снижению внутриглазного давления по сравнению с монотерапией каждым из них. Латанопрост, аналог простагландина F2α, является селективным агонистом простагландиновых FP-рецепторов и снижает внутриглазное давление за счёт усиления оттока водянистой влаги. Основной механизм действия заключается в повышении увеосклерального оттока. Кроме того, у людей сообщалось о незначительном увеличении оттока (снижение сопротивления оттоку в трабекулярной системе). Латанопрост существенно не влияет на продукцию водянистой влаги, гематоводный барьер или внутриглазное кровообращение. Длительное применение латанопроста у обезьян, которым была проведена экстракапсулярная экстракция хрусталика, не оказывало влияния на сосуды сетчатки глаза по данным флуоресцентной ангиографии. Латанопрост не индуцировал утечку флуоресцеина в заднем сегменте глаза у пациентов с псевдофакией в течение короткого курса лечения.

Тимолол является (неспецифическим) блокатором β1- и β2-адренергических рецепторов, не обладающим значимой прямой симпатомиметической активностью, прямым депрессивным действием на миокард и мембраностабилизирующим эффектом. Тимолол снижает внутриглазное давление за счёт уменьшения образования водянистой влаги в цилиарном эпителии. Точный механизм действия не установлен, однако предполагается подавление усиленного синтеза цАМФ, вызванного эндогенной стимуляцией адренергических β-рецепторов.

Тимолол не оказывает существенного влияния на проницаемость гематоводного барьера для белков плазмы крови. У кроликов тимолол не влиял на местный кровоток глаза после длительного применения.

Ланотан® Т обеспечивает значительно более выраженное снижение среднесуточного показателя внутриглазного давления по сравнению с монотерапией латанопростом или тимололом при применении один раз в сутки. В хорошо контролируемых двойных слепых шестимесячных клинических исследованиях степень снижения внутриглазного давления при применении комбинированного лекарственного средства, содержащего латанопрост и тимолола малеат, сравнивалась со снижением при монотерапии латанопростом и тимололом у пациентов с показателем внутриглазного давления от 25 мм рт. ст. После начального периода применения тимолола в течение 2–4 недель (среднее снижение внутриглазного давления составило 5 мм рт. ст. от показателя, зафиксированного на момент включения в исследование), дополнительное снижение среднесуточного показателя внутриглазного давления на 3,1, 2,0 и 0,6 мм рт. ст. наблюдалось через 6 месяцев лечения комбинированным лекарственным средством, латанопростом и тимололом (дважды в сутки) соответственно. Эффект снижения повышенного внутриглазного давления при применении комбинированного лекарственного средства сохранялся в течение последующих 6-месячных открытых расширенных исследований. Применение препарата вечером может быть более эффективным в отношении снижения внутриглазного давления, чем утреннее применение. Однако при выборе времени применения — утром или вечером — следует учитывать образ жизни пациента и вероятную приверженность лечению.

Следует помнить, что при недостаточной эффективности комбинированного препарата может быть эффективным назначение тимолола по отдельности дважды в сутки и латанопроста один раз в сутки, что было подтверждено в ходе исследований.

Начало действия Ланотана® Т наступает в течение 1 часа, а максимальный эффект сохраняется от 6 до 8 часов. Эффект адекватного снижения внутриглазного давления сохраняется до 24 часов при многократном применении.

Фармакокинетика.

Латанопрост

Абсорбция

Латанопрост является пролекарством изопропилового эфира, которое по существу неактивно, но после гидролиза эстеразами в роговице превращается в биологически активную кислоту латанопроста. Пролекарство хорошо абсорбируется через роговицу и, как и все препараты, поступающие в водянистую влагу, гидролизуется при прохождении через роговицу.

Распределение

Максимальная концентрация в водянистой влаге (около 15–30 нг/мл) достигается примерно через 2 часа после местного применения латанопроста в качестве монотерапии. После местного применения у обезьян латанопрост распределяется преимущественно в переднем сегменте глаза, конъюнктиве и веках.

Клиренс кислоты латанопроста из плазмы крови составляет 0,4 л/ч/кг; объём распределения незначителен — 0,16 л/кг, что приводит к короткому периоду полувыведения из плазмы крови (17 минут). После местного применения в офтальмологии системная биодоступность латанопроста составляет 45 %. Кислота латанопроста связывается с белками плазмы крови на 87 %.

Биотрансформация и выведение

Метаболизм кислоты латанопроста в глазу практически отсутствует. Основной метаболизм происходит в печени. Основные метаболиты (1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор) не обладают или обладают лишь слабой биологической активностью и преимущественно выводятся с мочой.

Тимолол

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация тимолола в водянистой влаге достигается примерно через 1 час после местного применения глазных капель. Часть дозы абсорбируется системно; максимальная концентрация в плазме крови составляет 1 нг/мл и достигается через 10–20 минут после местного применения одной капли в каждый глаз один раз в сутки (300 мкг/сут).

Биотрансформация

Период полувыведения тимолола из плазмы крови составляет около 6 часов. Тимолол интенсивно метаболизируется в печени.

Выведение

Метаболиты выводятся с мочой в виде неизменённого тимолола.

Ланотан® Т.

Фармакологических взаимодействий между латанопростом и тимололом не наблюдалось, несмотря на почти двукратное повышение концентрации кислоты латанопроста в водянистой влаге через 1–4 часа после применения комбинированного лекарственного средства по сравнению с монотерапией.

Клинические характеристики.

Показания.

Снижение внутриглазного давления у пациентов с открытоугольной глаукомой и повышенным внутриглазным давлением при недостаточной эффективности лечения бета-блокаторами или местными аналогами простагландина.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;
• заболевания дыхательных путей с обострением, включая бронхиальную астму или анамнез бронхиальной астмы, тяжелые хронические обструктивные заболевания легких;
• синусовая брадикардия; синдром слабости синусового узла; синоатриальная блокада; атриовентрикулярная блокада II или III степени, не контролируемая с помощью водителя ритма; клинически выраженная сердечная недостаточность; кардиогенный шок.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействия Ланотана® Т с другими препаратами не проводились.

Сообщалось о парадоксальном повышении внутриглазного давления после одновременного применения двух препаратов — аналогов простагландина. Поэтому применение двух или более простагландинов, аналогов простагландина или производных простагландина не рекомендуется.

Существует возможность аддитивного эффекта, приводящего к развитию артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии, при одновременном назначении бета-блокаторов в форме глазных капель с пероральными блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, антиаритмическими препаратами (включая амиодарон), гликозидами наперстянки, парасимпатомиметиками, гуанетидином.

Усиление системной бета-блокады (например, снижение частоты сердечных сокращений, депрессия) наблюдалось при комбинированном применении ингибиторов CYP2D6 (например, хинидина, флуоксетина, пароксетина) и тимолола.

Влияние на внутриглазное давление или системные эффекты бета-блокады могут усиливаться при одновременном назначении Ланотана® Т пациентам, которые уже принимают бета-блокаторы перорально. Применение двух или более местных бета-блокаторов не рекомендуется.

В отдельных случаях сообщалось о развитии мидриаза при одновременном применении офтальмологических бета-блокаторов и адреналина (эпинефрина).

Применение бета-блокаторов может привести к усилению гипертензии в ответ на резкую отмену клонидина.

Бета-блокаторы могут усиливать гипогликемическое действие антидиабетических препаратов. Прием бета-блокаторов может маскировать симптомы гипогликемии.

Особенности применения.

Системные эффекты.

Как и другие офтальмологические препараты для местного применения, Ланотан® Т всасывается системно. Поскольку в состав препарата входит бета-адреноблокатор тимолол, могут возникать такие же виды нежелательных реакций со стороны лёгочной, сердечно-сосудистой и других систем, как и при применении системных бета-адреноблокаторов. Частота системных нежелательных реакций после местного применения ниже, чем после системного введения препарата. Меры по снижению системного всасывания приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушения функции сердца.

Необходимо тщательно оценить необходимость лечения бета-блокаторами пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (например, с ишемической болезнью сердца, стенокардией Принцметала и сердечной недостаточностью) и гипотонией, а также рассмотреть возможность лечения другими препаратами. Необходимо наблюдать за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями с целью выявления признаков ухудшения этих заболеваний и побочных реакций.

Поскольку бета-блокаторы удлиняют время возбуждения, их следует с осторожностью назначать пациентам с блокадой сердца I степени.

Описаны случаи реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, а в отдельных случаях — летального исхода от сердечной недостаточности после применения тимолола.

Нарушения со стороны сосудистой системы.

Следует с осторожностью применять препарат для лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями периферического кровообращения (то есть у пациентов с тяжёлыми формами болезни Рейно или с синдромом Рейно).

Нарушения со стороны дыхательной системы.

При применении некоторых офтальмологических бета-блокаторов описаны реакции со стороны дыхательной системы, включая летальные случаи в результате бронхоспазма у пациентов с астмой. Следует с осторожностью применять Ланотан® Т для лечения пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями лёгких (ХОЗЛ) лёгкой и средней степени тяжести и назначать препарат только в случае, если потенциальная польза от лечения превышает потенциальный риск его применения.

Гипогликемия/сахарный диабет.

Бета-блокаторы следует с осторожностью назначать пациентам, у которых возможен развитие спонтанной гипогликемии, или пациентам с нестабильным течением сахарного диабета, поскольку бета-блокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Бета-блокаторы могут также маскировать признаки гипертиреоза.

Заболевания роговицы.

Офтальмологические препараты бета-блокаторов могут вызывать сухость глаз, поэтому пациентам с заболеваниями роговицы следует с осторожностью назначать эти препараты.

Другие бета-блокаторы.

Влияние на внутриглазное давление или известные эффекты системной бета-блокады могут усиливаться при одновременном применении тимолола пациентами, которые уже принимают системные бета-блокаторы. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении. Применение двух бета-блокаторов местного действия не рекомендуется (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анафилактические реакции.

Во время применения бета-блокаторов пациенты с анамнезом, осложнённым атопическими заболеваниями или тяжёлыми анафилактическими реакциями на различные аллергены, могут более интенсивно реагировать на повторный контакт с этими аллергенами и не реагировать на обычные дозы адреналина, применяемые для лечения анафилактических реакций.

Отслоение сосудистой оболочки глаза.

Описаны случаи отслоения сосудистой оболочки глаза во время лечения, направленного на подавление образования внутриглазной жидкости (например, с применением тимолола, ацетазоламида), после трабекулэктомии.

Хирургическая анестезия.

Офтальмологические препараты бета-блокаторов могут блокировать системные эффекты агонистов бета-адренорецепторов, например адреналина. Если пациент принимает тимолол, об этом следует сообщить анестезиологу.

Сопутствующая терапия.

Тимолол может взаимодействовать с другими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие аналоги простагландинов.

Не рекомендуется одновременное применение двух или более простагландинов, аналогов простагландинов или производных простагландинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на органы зрения.

Латанопрост может постепенно увеличивать количество коричневого пигмента в радужной оболочке и, таким образом, изменять цвет глаз. Как и при применении латанопроста в форме глазных капель, усиление пигментации наблюдалось у 16–20 % всех пациентов, получавших комбинированный препарат в течение 1 года (на основании фотографий). Этот эффект преимущественно наблюдается у пациентов со смешанным цветом радужки, например зелено-коричневым, жёлто-коричневым или сине/зелено-коричневым, и возникает вследствие повышенного содержания меланина в стромальных меланоцитах радужной оболочки глаза. Как правило, пигментация коричневого цвета вокруг зрачка поражённого глаза распространяется концентрически к периферии, но может также усиливаться пигментация всей радужной оболочки или её части. У пациентов с глазами однородного синего, зелёного, серого или коричневого цвета такие изменения наблюдались редко во время лечения латанопростом в течение 2 лет в ходе клинических исследований.

Изменение цвета радужной оболочки глаза происходит медленно, и его можно не замечать в течение нескольких месяцев или лет. Это изменение не связано с возникновением каких-либо симптомов или развитием патологических изменений.

Дальнейшего усиления окрашивания радужной оболочки в коричневый цвет после прекращения лечения не наблюдалось, однако изменения цвета, возникшие во время лечения, могут иметь постоянный характер.

Сообщалось о потемнении кожи век, которое может быть обратимым, в связи с применением латанопроста.

Латанопрост может постепенно изменять ресницы и пушковые волосы вокруг лечимого глаза. Эти изменения включают увеличение длины, толщины, пигментации и количества ресниц или волос, а также рост ресниц в неправильном направлении. Изменения ресниц являются обратимыми после прекращения лечения.

Лечение не влияет на невусы или веснушки радужной оболочки.

Накопления пигмента в трабекулярной сетчатой системе или в другом месте передней камеры глаза не наблюдалось, однако пациентов следует регулярно осматривать. В зависимости от клинической картины лечение может быть прекращено, если наблюдается усиление пигментации радужки.

Перед назначением лечения пациента следует информировать о возможности развития изменений цвета глаз. При лечении одного глаза может возникнуть постоянная гетерохромия.

Нет подтверждённого опыта применения латанопроста при воспалительной, неоваскулярной, хронической закрытоугольной глаукоме, при открытоугольной глаукоме у пациентов с артифакией и при пигментной глаукоме. Латанопрост слабо или незначительно влияет на зрачок глаза, однако нет подтверждённого опыта применения при острой закрытоугольной глаукоме. Поэтому, пока нет достаточного опыта применения, рекомендуется назначать латанопрост с осторожностью при таких состояниях.

Латанопрост следует с осторожностью применять пациентам с анамнезом герпетического кератита и избегать его применения при активном кератите, вызванном вирусом простого герпеса, и у пациентов с рецидивирующим герпетическим кератитом в анамнезе, что связано с применением аналогов простагландинов.

Сообщалось о развитии макулярного отёка, включая кистозный макулярный отёк, при применении латанопроста. Такие случаи сообщались у пациентов с афакией, у пациентов с артифакией и отрывом задней капсулы хрусталика или у пациентов с известными факторами риска развития макулярного отёка. Ланотан® Т следует с осторожностью назначать таким пациентам.

Применение контактных линз.

Ланотан® Т содержит бензалкония хлорид, который часто применяют как консервант в препаратах для офтальмологического применения. Сообщалось, что бензалкония хлорид может вызывать развитие точечного кератита и/или токсической язвенной кератопатии, может вызывать раздражение глаз, а также известно, что он изменяет цвет мягких контактных линз. При частом и длительном применении Ланотана® Т пациентам с сухостью слизистой оболочки глаза или при состояниях, сопровождающихся поражением роговицы, необходим тщательный контроль. Контактные линзы могут абсорбировать бензалкония хлорид, поэтому линзы необходимо снимать перед закапыванием Ланотана® Т; их можно снова надевать через 15 минут (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Латанопрост.

Нет адекватных данных о применении латанопроста у беременных женщин. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Тимолол.

Нет адекватных данных о применении тимолола у беременных женщин. В случае отсутствия острой необходимости в применении тимолола этот препарат не следует назначать в период беременности. Способы снижения системного всасывания см. в разделе «Способ применения и дозы».

В ходе эпидемиологических исследований не было выявлено тератогенных эффектов, однако показано, что существует риск задержки внутриутробного развития при внутреннем применении бета-блокаторов. Кроме того, у новорождённых, матери которых принимали бета-блокаторы в период беременности, наблюдались признаки и симптомы блокады бета-адренорецепторов (в частности, брадикардия, гипотония, респираторный дистресс и гипогликемия). При применении Ланотана® Т беременным женщинам в III триместре беременности необходимо тщательно контролировать состояние новорождённого в течение первых дней его жизни.

Поэтому Ланотан® Т не следует применять в период беременности.

Период лактации.

Бета-блокаторы проникают в грудное молоко. Однако терапевтических доз тимолола в глазных каплях недостаточно для того, чтобы количество, проникшее в грудное молоко, могло вызвать клинические симптомы блокады бета-адренорецепторов у новорождённого. Способы снижения системного всасывания см. в разделе «Способ применения и дозы».

Латанопрост и его метаболиты могут проникать в грудное молоко, поэтому Ланотан® Т не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Фертильность.

В ходе исследований на животных не было выявлено способности латанопроста или тимолола влиять на репродуктивную функцию самцов или самок.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Ланотан® Т оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами или при работе с другими механизмами. Закапывание глазных капель может вызвать кратковременное нарушение зрения. Пока зрение не нормализуется, не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, включая пациентов пожилого возраста.

Рекомендуемая доза — 1 капля в пораженный глаз (глаза) 1 раз в сутки.

Если доза пропущена, лечение следует продолжить со следующей запланированной дозы. Доза не должна превышать 1 каплю в пораженный глаз/глаза 1 раз в сутки.

Контактные линзы необходимо снять перед закапыванием глазных капель. Линзы можно надевать только через 15 минут после закапывания капель.

Если пациенту назначено более одного офтальмологического лекарственного средства, препараты следует применять с интервалом не менее 5 минут.

При использовании пациентом окклюзии носослезного канала или если пациент закрывает веки на 2 минуты, системное всасывание препарата снижается. Это может привести к уменьшению выраженности системных побочных эффектов и увеличению эффективности местного действия препарата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Ланотан® Т у детей не установлены.

Передозировка.

Нет данных о передозировке латанопроста с тимололом в форме глазных капель у человека.

Симптомы

Симптомы при системной передозировке тимололом: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, остановка сердца. Помимо раздражения глаз и гиперемии конъюнктивы, других побочных эффектов со стороны органов зрения при передозировке латанопростом не наблюдалось.

Лечение

При появлении симптомов передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Следующая информация может быть полезной, если препарат случайно принят внутрь. Исследования показали, что тимолол не полностью выводится при диализе. При необходимости следует провести промывание желудка. Латанопрост в значительной степени метаболизируется при первом прохождении через печень. При внутривенной инфузии в дозе 3 мкг/кг у здоровых добровольцев не возникало никаких симптомов, однако применение дозы 5,5–10 мкг/кг сопровождалось тошнотой, болями в животе, головокружением, утомлением, приливами и повышенным потоотделением. Эти проявления были от легких до умеренных по тяжести и исчезали без проведения лечения в течение 4 часов после окончания инфузии.

Побочные реакции.

При применении латанопроста большинство побочных эффектов возникает со стороны органов зрения. Данные исследования применения комбинации латанопроста с тимололом для офтальмологического применения свидетельствуют, что у 16–20 % пациентов наблюдалось усиление пигментации радужной оболочки, что может быть постоянным.

В ходе открытого 5-летнего исследования безопасности применения латанопроста у 33 % пациентов возникла пигментация радужной оболочки. Другие побочные эффекты со стороны органов зрения, как правило, кратковременны и зависят от введенной дозы. При применении тимолола наиболее серьезные побочные эффекты являются системными, включая брадикардию, аритмию, застойную сердечную недостаточность, бронхоспазм и аллергические реакции.

Как и другие офтальмологические препараты местного действия, тимолол всасывается в системный кровоток. Это может привести к возникновению системных нежелательных эффектов, аналогичных тем, что возникают при применении бета-блокаторов системного действия. Частота возникновения системных нежелательных реакций после местного применения офтальмологических препаратов ниже, чем при системном введении. Указанные нежелательные реакции соответствуют перечню реакций, характерных для офтальмологических препаратов бета-блокаторов.

Побочные эффекты, связанные с применением комбинированного лекарственного средства для офтальмологического применения, в состав которого входят латанопрост и малеат тимолола, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, приведены ниже.

Побочные эффекты сгруппированы в зависимости от частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Побочные реакции, которые наблюдались при применении комбинированного лекарственного средства для офтальмологического применения, в состав которого входят латанопрост и малеат тимолола, в ходе клинических исследований.

Таблица 1

Во время клинических исследований в спонтанных сообщениях и литературе сообщалось о дополнительных побочных эффектах, специфических для отдельных компонентов Ланотана® Т.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении латанопроста в форме глазных капель в ходе клинических исследований.

Таблица 2

Побочные реакции, которые наблюдались при применении тимолола малеата в форме глазных капель в ходе клинических исследований.

Таблица 3

Сообщалось об отдельных случаях кальцификации роговицы при применении глазных капель, содержащих фосфат, у некоторых пациентов с выраженным повреждением роговицы.

Срок годности. 2 года.

Срок годности после вскрытия флакона — 28 суток при температуре не выше 25 °С.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 2,5 мл в флаконе. По 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.