КСЕНИКАЛ®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КСЕНИКАЛ® (XENICAL®)

Состав:

действующее вещество: 1 капсула содержит 120 мг орлистат;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), натрия лаурилсульфат, повидон, тальк;

оболочка: индигокармин (Е 132), диоксид титана (Е 171), желатин, пищевые чернила (диоксид железа черный, раствор аммиака концентрированный, гидроксид калия, шеллак, пропиленгликоль).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, непрозрачные, бирюзового цвета, с маркировкой на корпусе «XENICAL 120». Содержимое капсул — гранулы белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства с периферическим механизмом действия, применяемые при ожирении.

Код АТХ А08АВ01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Орлистат — мощный и специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз, обладающий продолжительным действием. Его терапевтическое действие реализуется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентных соединений с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в виде триглицеридов, и влиять на всасывание свободных жирных кислот и моноглицеридов.

В ходе исследований продолжительностью 2 года и исследования продолжительностью 4 года пациентам в обеих группах — получавшим орлистат и плацебо — применяли гипокалорийную диету в сочетании с лечением.

Анализ совокупных данных пяти исследований продолжительностью два года, посвящённых применению орлистата и гипокалорийной диеты, показал, что через 12 недель лечения 37 % пациентов, получавших орлистат, и 19 % пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали снижение массы тела как минимум на 5 % по сравнению с показателем до начала лечения. Из общего числа этих пациентов 49 % пациентов, получавших орлистат, и 40 % пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10 % по сравнению с показателем до начала лечения. Напротив, среди пациентов, которым через 12 недель лечения не удалось снизить массу тела на 5 % от исходного показателя, лишь 5 % пациентов, получавших орлистат, и 2 % пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10 % по сравнению с показателем до начала лечения. В целом через один год лечения доля пациентов в процентах, принимавших орлистат в дозе 120 мг и снизивших массу тела на 10 % или более, составила 20 % в группе пациентов, получавших орлистат в дозе 120 мг, по сравнению с 8 % пациентов, принимавших плацебо. Средняя разница потери массы тела между пациентами, получавшими препарат, и пациентами, получавшими плацебо, составила 3,2 кг.

Результаты клинического исследования «XENDOS» продолжительностью 4 года показали, что через 12 недель лечения 60 % пациентов, получавших орлистат, и 35 % пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали потерю массы тела как минимум на 5 % от показателя до начала лечения. Из общего числа этих пациентов 62 % пациентов, получавших орлистат, и 52 % пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10 % по сравнению с показателем до начала лечения. Напротив, среди пациентов, которым через 12 недель лечения не удалось снизить массу тела на 5 % от исходного показателя, лишь 5 % пациентов, получавших орлистат, и 4 % пациентов, получавших плацебо, в течение первого года лечения продолжали терять массу тела на ≥ 10 % по сравнению с показателем до начала лечения. Через 1 год лечения 41 % пациентов, получавших орлистат, и 21 % пациентов, получавших плацебо, снизили массу тела на ≥ 10 %, причём средняя разница между двумя группами составила 4,4 кг. Через 4 года лечения 21 % пациентов, получавших орлистат, и 10 % пациентов, получавших плацебо, снизили массу тела на ≥ 10 %, причём средняя разница между группами составила 2,7 кг.

В ходе исследования «XENDOS» количество пациентов, получавших орлистат или плацебо и снизивших массу тела как минимум на 5 % через 12 недель лечения или на 10 % в течение первого года лечения, было выше, чем в пяти исследованиях продолжительностью 2 года. Причина такой разницы заключается в том, что пять исследований продолжительностью 2 года включали период 4-недельной диеты и предварительного лечения с применением плацебо, в ходе которого пациенты до начала основного курса лечения теряли в среднем 2,6 кг.

Результаты клинического исследования продолжительностью 4 года также позволили предположить, что потеря массы тела при лечении орлистатом в ходе исследования замедляла развитие сахарного диабета 2 типа (суммарное количество случаев развития сахарного диабета: 3,4 % в группе орлистата по сравнению с 5,4 % в группе плацебо). Подавляющее большинство случаев сахарного диабета наблюдались в подгруппе пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе до начала лечения, доля таких пациентов составляла 21 % от общего числа рандомизированных пациентов. Неизвестно, окажут ли такие результаты положительное влияние на клинические исходы в отдалённой перспективе.

По результатам четырёх исследований продолжительностью один год у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым антидиабетическими средствами, доля респондентов (потеря массы тела ≥ 10 кг) в процентах составила 11,3 % в группе орлистата и 4,5 % в группе плацебо. У пациентов группы орлистата средняя разница по сравнению с группой плацебо по потере массы тела составляла от 1,83 до 3,06 кг, а средняя разница по сравнению с группой плацебо по снижению уровня HbA1c — от 0,18 до 0,55 %. Не было показано, что эффект снижения уровня HbA1c не зависит от снижения массы тела.

В ходе многоцентрового (США, Канада) двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами 539 подростков с ожирением были рандомизированы в группы для получения либо орлистата в дозе 120 мг (n = 357), либо плацебо (n = 182) три раза в сутки в течение 52 недель в качестве дополнения к гипокалорийной диете и физическим упражнениям. Обе группы получали поливитаминные препараты. Первичной конечной точкой было изменение индекса массы тела (ИМТ) в конце исследования по сравнению с показателем до начала лечения.

Результаты были значительно лучше в группе орлистата (разница ИМТ составила 0,86 кг/м² в пользу орлистата). 9,5 % пациентов, получавших орлистат, по сравнению с 3,3 % пациентов, получавших плацебо, снизили массу тела на ≥ 10 % через 1 год лечения, причём средняя разница между двумя группами составила 2,6 кг. Большая разница в потере массы между исследуемыми группами объясняется группой пациентов с потерей массы тела на ≥ 5 % через 12 недель лечения орлистатом, на которую приходилось 19 % исходной когорты исследования. Побочные эффекты, как правило, были такими же, как у взрослых. В то же время было зарегистрировано необъяснимо большее количество случаев переломов костей (6 % по сравнению с 2,8 % в группах орлистата и плацебо соответственно).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Исследования с участием добровольцев с нормальной массой тела и с ожирением показали, что влияние на уровень абсорбции препарата минимально. Через 8 часов после перорального применения препарата неизменённый орлистат в плазме крови не определялся, что означает, что его концентрация ниже уровня 5 нг/мл.

В целом после применения терапевтических доз обнаружить неизменённый орлистат в плазме крови удавалось лишь спорадически, при этом его концентрации были крайне низкими (< 10 нг/мл, или 0,02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствовали, что подтверждает минимальное всасывание препарата.

Распределение.

Объём распределения определить невозможно, поскольку препарат очень плохо всасывается и не обладает системной фармакокинетикой, которую можно определить. In vitro орлистат более чем на 99 % связывается с белками плазмы крови (в основном с липопротеинами и альбумином). В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты.

Метаболизм.

По данным, полученным в эксперименте на животных, метаболизм орлистата происходит преимущественно в стенках желудочно-кишечного тракта. Приблизительно 42 % от той минимальной фракции препарата, которая подвергается системному всасыванию у пациентов с ожирением, приходится на два основных метаболита — М1 и М3.

Молекулы М1 и М3 имеют открытый β-лактоновый цикл и очень слабо ингибируют липазу (соответственно в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат). С учётом такой низкой ингибирующей активности и низких концентраций в плазме крови (в среднем 26 нг/мл и 108 нг/мл соответственно) после приёма терапевтических доз эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.

Выведение.

Основным путём элиминации является выведение препарата, который не всосался, с калом. С калом выводилось приблизительно 97 % принятой дозы препарата, причём 83 % — в виде неизменённого орлистата.

Кумулятивная почечная экскреция всех веществ, структурно связанных с орлистатом, составляла менее 2 % принятой дозы. Время до полной элиминации препарата из организма (с калом и мочой) составляет 3–5 суток. Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым. Как орлистат, так и его метаболиты М1 и М3 могут подвергаться экскреции с желчью.

Клинические характеристики.

Показания.

Терапия в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой у пациентов с ожирением с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м² или у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 28 кг/м²), включая тех, у кого имеются связанные с ожирением факторы риска.

Лечение орлистатом следует прекратить через 12 недель в случае отсутствия снижения массы тела по меньшей мере на 5 % по сравнению с исходной массой тела.

Противопоказания.

Синдром хронической мальабсорбции, холестаз, повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым другим компонентам препарата, период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Циклоспорин.

При одновременном приеме препарата Ксеникал**®** и циклоспорина отмечалось снижение плазменных концентраций циклоспорина. Это может привести к снижению иммуносупрессивной эффективности циклоспорина. Поэтому одновременное назначение вместе с циклоспорином не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Однако при невозможности избежать одновременного применения орлистата и циклоспорина рекомендуется чаще определять концентрации циклоспорина в плазме крови после назначения орлистата и после его отмены у пациентов, получающих циклоспорин. Концентрацию циклоспорина в плазме крови необходимо мониторировать до момента её стабилизации.

Акарбоза.

При отсутствии исследований фармакокинетического взаимодействия следует избегать одновременного применения орлистата и акарбозы.

Антикоагулянты для перорального приема.

При одновременном приеме с препаратом Ксеникал**®** варфарина или других антикоагулянтов необходимо мониторировать показатели международного нормализованного отношения.

Жирорастворимые витамины.

При одновременном приеме с препаратом Ксеникал**®** отмечалось уменьшение всасывания жирорастворимых витаминов А, D, E, K. У подавляющего большинства пациентов, участвовавших в клинических исследованиях лечения орлистатом сроком до 4 полных лет, уровни витаминов А, D, E, K и бета-каротина оставались в пределах нормального диапазона. Для обеспечения нормального питания пациентам, находящимся на диете для контроля массы тела, следует рекомендовать включать в рацион много фруктов и овощей и применять поливитаминные добавки. Если пациенту рекомендованы поливитамины, их следует принимать не менее чем через 2 часа после применения препарата Ксеникал**®** или перед сном.

Амиодарон.

При одновременном применении препарата Ксеникал**®** и амиодарона однократно наблюдалось незначительное снижение уровня амиодарона в плазме крови у ограниченного количества здоровых добровольцев. У пациентов, получающих амиодарон, клиническое значение этого явления непонятно, однако в некоторых случаях оно может быть клинически значимым. У пациентов, одновременно получающих орлистат и амиодарон, рекомендуется усиленный клинический и ЭКГ-мониторинг.

При одновременном применении орлистата и противосудорожных средств (валпроат, ламотриджин) сообщалось о возникновении судорог. Причинно-следственная связь не установлена, однако пациентов необходимо мониторить на предмет возможных изменений частоты и/или тяжести судорог.

Редко может возникать гипотиреоз и/или снижение контроля гипотиреоза. Механизм этого явления не доказан, однако возможно снижение всасывания солей йода и/или левотироксина (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось об отдельных случаях снижения эффективности антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов, антидепрессантов, антипсихотических средств (включая литий) и бензодиазепинов, совпадавших с началом терапии орлистатом у пациентов с хорошо контролируемым течением заболеваний. Поэтому следует тщательно рассмотреть все возможные последствия у таких пациентов перед началом лечения орлистатом.

Отсутствие взаимодействия.

В фармакокинетических исследованиях с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, фибратами, флуоксетином, правастатином, лозартаном, фентермином, дигоксином, фенилэфрином, нифедипином ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система) и нифедипином с замедленным высвобождением, сибутрамином и алкоголем взаимодействия не отмечалось. Отсутствие этих взаимодействий было продемонстрировано в ходе специальных исследований взаимодействия лекарственных средств.

Взаимодействие с пероральными контрацептивами и орлистатом не было продемонстрировано в ходе специальных исследований взаимодействия. Однако орлистат может косвенно снижать биодоступность пероральных контрацептивов, что в отдельных случаях может привести к нежелательной беременности. В случае тяжелой диареи рекомендуются дополнительные методы контрацепции.

Особенности применения.

Лечение орлистатом потенциально может снижать всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, E и K). У большинства пациентов, получавших лечение в долгосрочных исследованиях продолжительностью до четырёх лет, уровни витаминов A, D, E и K, а также бета-каротина находились в пределах нормы. Для обеспечения полноценного питания следует рассмотреть возможность применения поливитаминных добавок.

В клинических исследованиях снижение массы тела при применении препарата Ксеникал**®** было менее выраженным у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, чем у пациентов без сахарного диабета. При применении орлистата необходимо контролировать лечение гипогликемическими лекарственными средствами.

Одновременное назначение с циклоспорином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам следует рекомендовать соблюдать рекомендации по диетическому питанию.

Вероятность возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может увеличиваться, если Ксеникал**®** применяют при питании, богатом жирами (например, при диете с расчетом 2000 ккал/сутки, более 30 % будут составлять калории жирового происхождения, что соответствует примерно 67 г жира). Суточное количество жиров следует распределять на три основных приёма пищи.

При применении препарата Ксеникал**®** сообщалось о случаях ректального кровотечения. При возникновении тяжёлых и/или продолжительных симптомов рекомендуется дальнейшее обследование.

Рекомендуется применение дополнительного метода контрацепции для предотвращения снижения эффективности пероральной контрацепции, которое возможно при тяжёлой диарее.

Необходимо контролировать показатели коагуляции у пациентов, одновременно получающих пероральные антикоагулянты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение орлистата может сопровождаться гипероксалурией и оксалатной нефропатией, что иногда приводит к почечной недостаточности. Этот риск повышен у пациентов с хроническими заболеваниями почек и/или снижением объёма циркулирующей жидкости.

Редко может развиваться гипотиреоз и/или ухудшение контроля гипотиреоза. Механизм этого явления не доказан, однако возможно снижение всасывания солей йода и/или левотироксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У пациентов с эпилепсией орлистат может нарушать баланс противосудорожной терапии вследствие снижения всасывания противоэпилептических средств, что может привести к возникновению судорог (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение орлистата может потенциально снижать всасывание антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов, а также негативно влиять на эффективность антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Нет клинических данных по применению орлистата у беременных.

В исследованиях на животных не выявлено прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Однако при отсутствии клинических данных Ксеникал**®** не следует назначать беременным женщинам.

Выведение орлистата с грудным молоком не изучалось, поэтому он противопоказан в период грудного вскармливания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не влияет.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза препарата Ксеникал**®** для взрослых — по 1 капсуле 120 мг с водой непосредственно перед каждым основным приёмом пищи или не позднее чем через 1 час после еды. Если приём пищи пропущен или пища не содержит жира, применение препарата Ксеникал**®** можно также пропустить.

Пациентам необходимо соблюдать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую около 30 % калорий в виде жиров. Рекомендуется питание, богатое фруктами и овощами. Суточное количество жиров, белков и углеводов следует распределять на 3 основных приёма пищи.

Увеличение дозы препарата Ксеникал**®** сверх рекомендованной (120 мг 3 раза в сутки) не приводит к усилению его терапевтического эффекта. Применение орлистатa сопровождается увеличением выделения жира с калом через 24–48 часов после приёма препарата. Через 48–72 часа после прекращения лечения выделение жира с калом обычно возвращается к уровню, наблюдавшемуся до применения препарата Ксеникал**®**.

Эффект применения препарата Ксеникал**®** у пациентов с нарушениями функции почек и/или печени, а также у детей и пациентов пожилого возраста не изучался.

Дети.

Клинические исследования применения препарата Ксеникал**®** у детей не проводились. Отсутствуют соответствующие показания к применению препарата Ксеникал**®** у детей.

Передозировка.

В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и у пациентов с ожирением применение однократных доз орлистатa 800 мг или многократное применение по 400 мг 3 раза в сутки в течение 15 дней не сопровождалось появлением существенных нежелательных явлений. Кроме того, у пациентов с ожирением имеется опыт применения орлистатa по 240 мг 3 раза в сутки в течение 6 месяцев.

В период пострегистрационного наблюдения в большинстве случаев передозировки орлистатa либо сообщалось об отсутствии нежелательных явлений, либо нежелательные явления не отличались от тех, что наблюдались при применении препарата в терапевтических дозах.

При выраженной передозировке орлистатa рекомендуется контролировать состояние пациента в течение 24 часов. Согласно данным исследований на добровольцах и животных, любой системный эффект, который можно связать с липазо-ингибирующими свойствами орлистатa, должен быстро исчезать.

Побочные реакции.

Клинические исследования.

Побочные эффекты препарата Ксеникал**®** в большинстве случаев проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта и связаны с фармакологическим действием препарата, препятствующим всасыванию потребляемых жиров. Частота их возникновения возрастает с увеличением содержания жиров в рационе. Пациентов следует проконсультировать относительно возможного возникновения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и наилучших способов их преодоления, например, более тщательного контроля за своим рационом, в частности, за процентным содержанием жиров в нем. Рацион с низким содержанием жиров снижает вероятность возникновения побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, что может помочь пациентам контролировать и регулировать потребление жиров.

Данные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта обычно легкие и временные. Они возникают в начале лечения (в течение первых 3 месяцев), и у большинства пациентов наблюдался только один эпизод. Количество случаев побочных реакций уменьшается при дальнейшем лечении орлистатом.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.

Ниже приведены побочные реакции (первый год исследования), возникавшие с частотой > 2 % и с распространённостью, на ≥ 1 % превышающей таковую при приёме плацебо, в ходе клинических исследований продолжительностью 1 и 2 года.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — инфекции нижних дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — абдоминальная боль/дискомфорт, жирные выделения из прямой кишки, выделение газов из кишечника (метеоризм) с некоторым количеством стула, императивные позывы к дефекации, стеаторея, метеоризм, жидкий стул, маслянистые выделения, учащение дефекации; часто — боль или дискомфорт в прямой кишке, мягкий стул, недержание кала, вздутие живота*, поражение зубов, поражение десен.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — инфекции мочевыводящих путей.

Нарушения обмена веществ, метаболизма: очень часто — гипогликемия*.

Инфекции и инвазии: очень часто — грипп.

Организм в целом: часто — слабость.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — дисменорея.

Психические расстройства: часто — тревожное состояние.

*Только специфические побочные реакции, возникавшие с частотой >2 % и с распространённостью, на ≥1 % превышающей таковую при приёме плацебо, у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа.

В клинических исследованиях продолжительностью 4 года общая структура распределения побочных явлений была схожей с той, которая сообщалась в исследованиях продолжительностью 1 и 2 года. При этом общая частота побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, возникавших в течение первого года, уменьшалась с каждым годом в течение 4-летнего периода.

Опыт постмаркетингового применения (на основании спонтанных сообщений, частота неизвестна).

Лабораторные исследования: повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы. При одновременном назначении орлистата и антикоагулянтов зарегистрированы случаи снижения протромбина, повышения международного нормализованного отношения (МНО) и нарушения баланса антикоагулянтной терапии, приводящие к изменению показателей гемостаза.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: прямокишечное кровотечение, дивертикулит, панкреатит.

Со стороны кожи и её придатков: буллёзные высыпания.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, проявлявшаяся зудом, сыпью, крапивницей, ангионевротическим отёком, бронхоспазмом и анафилаксией.

Со стороны гепатобилиарной системы: желчнокаменная болезнь, гепатит, который может быть тяжёлым. Сообщалось об отдельных летальных исходах или случаях, требовавших трансплантации печени.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: гипероксалурия, оксалатная нефропатия, которая может привести к нарушению функции почек.

Сообщалось о судорогах у пациентов, одновременно получавших орлистат и противосудорожные препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света.

Упаковка.

Блистерная упаковка из ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминиевой фольги или ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги.

По 21 капсуле в блистере.

По 1 блистеру (21 капсула) или по 2 блистера (42 капсулы), или по 4 блистера (84 капсулы) в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЧЕПЛАФАРМ Арцнаймиттель ГмбХ, Германия.

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности.

Цигельхоф 23-24, Грайфсвальд, Мекленбург-Передняя Померания, 17489, Германия

Ziegelhof 23-24, Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, 17489, Germany