КЕТОРОЛ

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КЕТОРОЛ (KETOROL)

Состав:

действующее вещество: ketorolac;

1 мл раствора содержит кеторолака трометамина 30 мг;

вспомогательные вещества: этанол безводный, натрия хлорид, динатрия эдетат, октоксинол 9, натрия гидроксид, пропиленгликоль, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость от бесцветной до бледно-желтой, в ампулах объемом 1 мл типа USP I.

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Код АТХ М01А В15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кеторолака трометамин является нестероидным противовоспалительным средством, обладающим анальгезирующей активностью. Механизм действия опосредуется неселективным угнетением циклооксигеназы 1 и 2, преимущественно в периферических тканях, тем самым угнетая биосинтез простагландинов — модуляторов чувствительности к боли, терморегуляции и воспаления. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь [–] S и [+] R энантиомеров; при этом его обезболивающее действие опосредуется формой [–] S. Анальгезирующий эффект сопоставим с действием морфина и значительно превосходит действие других нестероидных противовоспалительных средств. Препарат не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхание, не вызывает наркотическую зависимость и не проявляет седативного или анксиолитического эффекта. После перорального приёма начало анальгезирующего эффекта наблюдается в течение 0,5 ч, максимальный эффект достигается в течение 1–2 ч. Анальгезирующая доза кеторолака оказывает также противовоспалительное действие.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Биодоступность составляет 50–100 %. После внутримышечного введения кеторолак быстро и полностью абсорбируется. Средняя максимальная плазменная концентрация 2,2 мкг/мл достигается в среднем через 50 мин после однократного введения дозы 30 мг.

Линейная фармакокинетика.

У взрослых после внутримышечного введения кеторолака трометамина в рекомендованных диапазонах дозирования клиренс рацемата не изменяется. Это указывает на то, что фармакокинетика кеторолака трометамина у взрослых после однократного или многократных внутримышечных введений является линейной. При более высоких рекомендованных дозах наблюдается пропорциональное повышение концентраций свободного и связанного рацемата.

Распределение. 99 % препарата связывается с белками плазмы; при гипоальбуминемии количество свободного вещества в крови имеет тенденцию к увеличению.

Объём распределения составляет 0,15–0,33 л/кг. У пациентов с почечной недостаточностью объём распределения препарата может быть увеличен в 2 раза, объём распределения его R-энантиомера — на 20 %. Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Кеторолак проникает через плаценту и в незначительных количествах — в грудное молоко. Более 99 % кеторолака в плазме крови связывается с белками в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм. Кеторолака трометамин в значительной степени метаболизируется в печени (более 50 % дозы) с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Основными метаболитами являются глюкурониды, выводимые с мочой, и р-гидроксикеторолак.

Экскреция. Основным путём выведения кеторолака и его метаболитов является почечный. Примерно 92 % введённой дозы определяется в моче: 40 % — в виде метаболитов и 60 % — в виде неизменённого кеторолака. Примерно 6 % дозы выводится с калом. В исследовании однократной дозы кеторолака 10 мг (n = 9) было показано, что S-энантиомер выводится вдвое быстрее, чем R-энантиомер, а клиренс не зависит от способа введения. Это означает, что соотношение плазменных концентраций S-энантиомера/R-энантиомера после каждой дозы со временем уменьшается. Различия между S- и R-формами в организме человека незначительны или отсутствуют.

Период полувыведения препарата (Т 1/2) у пациентов с нормальной функцией почек составляет в среднем 5,3 ч (3,5–9,2 ч после внутримышечного введения 30 мг, 4–7,9 ч после внутривенного введения дозы 30 мг). T 1/2 длиннее у лиц пожилого возраста и короче у молодых лиц. Печеночная функция не влияет на T 1/2. У лиц с нарушением функции почек с уровнем креатинина в плазме крови 19–50 мг/л (168–442 мкмоль/л) T1/2 составляет 10,3–10,8 ч, при более выраженной почечной недостаточности — более 13,6 ч.

Общий клиренс после внутримышечного введения 30 мг составляет 0,023 л/кг/ч (0,019 л/кг/ч у пациентов пожилого возраста); у субъектов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина в плазме крови 19–50 мг/л после внутримышечного введения 30 мг — 0,015 л/кг/ч. Препарат не выводится при помощи гемодиализа.

Кумуляция. Кеторолака трометамин, вводимый внутривенно болюсно каждые 6 часов в течение 5 дней здоровым добровольцам (n = 13), не продемонстрировал существенной разницы в 1-й и 5-й день. Минимальные уровни в среднем составляли 0,29 мкг/мл (среднее отклонение (СО) ± 0,13) в 1-й день и 0,55 мкг/мл (СО ± 0,23) в 6-й день. Равновесное состояние достигалось после четвёртой дозы. Кумуляция кеторолака трометамина у отдельных групп пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с почечной недостаточностью или заболеваниями печени) не изучалась.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста. По данным, полученным после однократного введения, период полувыведения рацемата кеторолака трометамина увеличивался с 5 до 7 часов у пациентов пожилого возраста (65–78 лет) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (24–35 лет).

Дети. Фармакокинетические данные о внутримышечном введении кеторолака трометамина детям отсутствуют.

Почечная недостаточность. По данным, полученным после однократного введения препарата, средний период полувыведения кеторолака трометамина у пациентов с нарушениями функции почек составляет 6–19 часов и зависит от степени нарушений. Корреляции между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака трометамина у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек почти нет (r = 0,5). У пациентов с заболеванием почек значение AUC8 каждого из энантиомеров повышается почти на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Объём распределения удваивается для S-энантиомера и увеличивается на 1/5 для R-энантиомера. Увеличение объёма распределения кеторолака трометамина указывает на увеличение несвязанной фракции.

Печеночная недостаточность. Значения периода полувыведения, AUC8 и Сmax у 7 пациентов с заболеванием печени существенно не отличались от показателей здоровых добровольцев.

Клинические характеристики.

Показания.

Купирование умеренной и сильной послеоперационной боли в течение короткого промежутка времени.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к кеторолаку или к любому другому компоненту лекарственного средства;
• непереносимость ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), в том числе в анамнезе;
• рецидивирующий назальный и пара-назальный полипоз;
• эрозивные и язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и двенадцатиперстной кишки; активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение; недавнее желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе;
• бронхиальная астма, ринит, ангионевротический отек или крапивница, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (из-за возможности развития тяжелых анафилактических реакций);
• бронхиальная астма в анамнезе;
• не применять в качестве анальгезирующего средства до и во время хирургического вмешательства из-за повышенного риска кровотечения;
• тяжелая сердечная недостаточность; период после операции аортокоронарного шунтирования;
• полный или частичный синдром назальных полипов, отек Квинке или бронхоспазм;
• не применять у пациентов, которым проводилось хирургическое вмешательство с высоким риском кровотечения или неполной остановки кровотечения, и у пациентов, получающих антикоагулянты, включая низкие дозы гепарина (2500—5000 единиц каждые 12 часов);
• тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• прогрессирующее заболевание почек; умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• подозреваемое или подтвержденное цереброваскулярное кровотечение или другое кровотечение, подтвержденные или подозреваемые внутричерепные кровоизлияния; геморрагический диатез, включая нарушения свертываемости крови и высокий риск кровотечения, гемофилия и другие коагуляционные расстройства;
• воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в стадии обострения;
• одновременное лечение другими НПВС (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы), ацетилсалициловой кислотой, антикоагулянтами, включая варфарин и гепарин, пентоксифиллином, пробенецидом или солями лития;
• одновременное применение с оксипентифиллином;
• гиповолемия, дегидратация;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• беременность или грудное вскармливание;
• противопоказан при родах и схватках;
• противопоказан пациентам с риском почечной недостаточности вследствие снижения объема жидкости;
• противопоказано эпидуральное или интратекальное введение препарата;
• противопоказано применение у детей (до 16 лет).

Препарат не следует применять для лечения хронической боли.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кеторолак в значительной степени связывается с белками плазмы крови (в среднем на 99,2 %). Кеторолак трометамин не изменяет фармакокинетику других средств за счет индукции или ингибирования ферментов.

Варфарин, дигоксин, салицилаты и гепарин

Кеторолак трометамин незначительно снижал связывание варфарина с белками плазмы крови in vitro и не изменял связывание дигоксина с белками плазмы крови. Исследования in vitro указывают, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака снижалось примерно с 99,2 % до 97,5 %, что указывает на потенциальное двукратное увеличение уровней несвязанного кеторолака в плазме крови. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, парацетамола, фенитоина и толбутамида не изменяют связывание кеторолака трометамина с белками плазмы крови.

Ацетилсалициловая кислота

При применении с ацетилсалициловой кислотой связывание кеторолака с белками плазмы крови снижается, хотя клиренс свободного кеторолака не изменяется. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно, однако, как и при применении других НПВС, не рекомендуется одновременное назначение кеторолака трометамина и ацетилсалициловой кислоты из-за потенциального повышения частоты побочных эффектов, в частности таких, как язвы желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения.

Диуретики

У некоторых пациентов кеторолак может снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов (за счет снижения синтеза почечных простагландинов). При совместной терапии НПВС необходимо тщательно наблюдать за пациентом с целью выявления признаков почечной недостаточности, а также для подтверждения эффективности действия диуретиков.

Пробенецид

Совместное применение кеторолака трометамина и пробенецида приводит к снижению клиренса кеторолака и значительному повышению его плазменных уровней и периода полувыведения. Следовательно, одновременное применение кеторолака трометамина и пробенецида противопоказано.

Литий

При одновременном применении НПВС и препаратов лития необходимо тщательно наблюдать за пациентом с целью выявления признаков токсичности лития, поскольку кеторолак может снизить клиренс лития. Сообщалось о повышении плазменных концентраций лития при одновременном применении с кеторолаком.

Антикоагулянты, антитромбоцитарные средства, тромболитики.

Кеторолак трометамин следует осторожно назначать одновременно с антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами, тромболитиками, поскольку совместный прием может усиливать антикоагуляционный эффект и увеличивать риск возникновения кровотечения.

Риск желудочно-кишечного кровотечения повышается, когда антитромбоцитарные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) комбинируются с НПВС.

Сердечные гликозиды

НПВС могут усиливать сердечную недостаточность, снижать скорость клубочковой фильтрации и повышать плазменные уровни сердечных гликозидов при одновременном применении с ними.

Метотрексат

При одновременном назначении с метотрексатом усиливается гепато- и нефротоксичность. Совместное применение кеторолака и метотрексата возможно только в случае введения метотрексата в низких дозах (необходим контроль уровня метотрексата в плазме крови).

Ингибиторы АПФ

Одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) повышает риск развития нарушений функции почек, особенно у пациентов с уменьшенным объемом межклеточной жидкости.

НПВС могут снижать гипотензивное действие ингибиторов АПФ. О такой взаимосвязи следует помнить при назначении НПВС вместе с ингибиторами АПФ.

Противосудорожные средства

Сообщалось об отдельных случаях возникновения судорог при одновременном применении кеторолака трометамина и противосудорожных средств (фенитоин, карбамазепин).

Психотропные средства

При одновременном применении кеторолака и психотропных средств (флуоксетин, тиотексен, алпразолам) сообщалось о возникновении галлюцинаций.

Пентоксифиллин, окспентифиллин

Одновременное применение кеторолака трометамина и пентоксифиллина или окспентифиллина повышает риск возникновения кровотечения.

Недеполяризующие миорелаксанты

Официальных исследований совместного применения кеторолака трометамина и миорелаксантов не проводилось. В исследованиях не было выявлено доказательств того, что кеторолак трометамин индуцирует или ингибирует ферменты печени, способные метаболизировать его или другие препараты. Следовательно, не ожидается, что кеторолак будет изменять фармакокинетику других препаратов посредством механизма индукции или ингибирования ферментов. НПВС могут снижать выведение баклофена (увеличивается риск токсичности).

Циклоспорин

Как и при применении всех НПВС, одновременное назначение циклоспорина следует проводить с осторожностью из-за повышенного риска развития нефротоксического действия.

Мифепристон

После применения мифепристона в течение 8–12 дней не следует применять НПВС, поскольку они могут ослаблять эффекты мифепристона.

Кортикостероиды

Как и при применении всех НПВС, одновременное назначение кортикостероидов следует проводить с осторожностью из-за повышенного риска развития язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечного кровотечения.

Хинолоны

Пациенты, принимающие хинолоны, имеют повышенный риск возникновения судорог.

β-блокаторы

Кеторолак и другие НПВС ослабляют гипотензивное действие β-блокаторов.

Антагонисты рецепторов ангиотензина-II.

Кеторолак и другие НПВС ослабляют гипотензивное действие антагонистов рецепторов ангиотензина-II.

Верапамил, нифедипин

Кеторолак может повышать уровень верапамила и нифедипина в плазме крови.

Противовирусные средства.

Одновременное применение НПВС с зидовудином повышает риск гематологической токсичности. Существует повышенный риск гемартроза и гематомы у ВИЧ-инфицированных пациентов, страдающих гемофилией и получающих одновременно зидовудин и ибупрофен. Ритонавир может повысить концентрацию НПВС в плазме.

Такролимус.

НПВС увеличивают риск нефротоксичности.

Вальпроевая кислота

Одновременное применение с вальпроевой кислотой ухудшает агрегацию тромбоцитов.

Опиоидные анальгетики

При комбинации с опиоидными анальгетиками дозы последних могут быть значительно снижены.

Парацетамол

Одновременное применение кеторолака с парацетамолом усиливает нефротоксичность.

Препараты кальция

Существует повышенный риск возникновения язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечных кровотечений.

Гипогликемические (снижающие уровень сахара) лекарственные средства

Кеторолак усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов (требуется коррекция дозы).

Антациды

Совместное применение антацидов не влияет на полноту абсорбции препарата.

Алкоголь

Одновременное применение кеторолака с этанолом может вызвать язвы желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения.

Влияние на результаты лабораторных анализов

Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов и может удлинять время кровотечения.

Данные, полученные в ходе исследований на животных, указывают на то, что НПВС повышают риск судорог, связанных с хинолоновыми антибиотиками. Пациенты, принимающие НПВС и хинолоны, могут иметь повышенный риск развития судорог.

Особенности применения.

Применять с осторожностью в следующих случаях:

• наличие факторов, повышающих токсичность для желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, инфекция Helicobacter pylori; длительный приём НПВП;
• алкоголизм, курение и холецистит; холестаз; активный гепатит, сепсис;
• послеоперационный период;
• пожилой возраст (> 65 лет);
• дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет;
• гипертония, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, хроническая сердечная недостаточность, отёчный синдром;
• заболевания периферических артерий, тяжёлые соматические заболевания, заболевания щитовидной железы;
• умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–60 мл/мин);
• системная красная волчанка;
• туберкулёз.

Предостережения и меры предосторожности при применении

• Гиповолемия увеличивает риск возникновения почечных побочных реакций.
• При необходимости может рассматриваться комбинация с опиоидными анальгетиками.
• Средство не рекомендуется применять для премедикации и для поддержания наркоза.
• Пациенты с нарушениями свёртываемости крови должны получать препарат под постоянным контролем количества тромбоцитов, особенно в послеоперационный период, что требует тщательного контроля гемостаза.
• Риск возникновения осложнений, вызванных лекарственными средствами, возрастает при продолжении терапии (у пациентов с хронической болью) и при увеличении дозы > 40 мг в сутки. Для минимизации риска возникновения НПВП-гастропатий рекомендуется применение антацидов, мизопростола, омепразола.

Одновременное применение пероральных глюкокортикостероидов (включая преднизолон), антиагрегантов (включая клопидогрель), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (включая циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) повышает риск возникновения язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечных кровотечений.

Вероятность возникновения побочных эффектов можно минимизировать, применяя наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов. Врачи должны знать, что у некоторых пациентов обезболивание наступает только через 30 минут после внутримышечного введения.

Комбинированное применение кеторолака трометамина внутримышечно и перорально у взрослых пациентов не должно превышать 5 дней.

Влияние на фертильность.

Женщинам, которые не могут забеременеть и в связи с этим проходят обследование, применение кеторолака трометамина следует отменить. Женщинам с пониженной способностью к оплодотворению следует избегать применения препарата.

Влияние на желудочно-кишечный тракт.

Кеторолак трометамин может вызывать тяжёлые побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти побочные явления могут возникать у пациентов, принимающих кеторолак трометамин, в любое время, с предвестниками или без них, и могут иметь летальные последствия. Риск появления серьёзных с клинической точки зрения желудочно-кишечных кровотечений зависит от дозы. Однако побочные явления могут возникать даже при кратковременной терапии. Провоцирующими факторами, помимо наличия в анамнезе язвенной болезни, являются одновременное применение пероральных кортикостероидов, антикоагулянтов, длительная терапия нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП), курение, употребление алкогольных напитков, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство спонтанных сообщений о побочных явлениях со стороны желудочно-кишечного тракта касались пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, поэтому при лечении таких категорий больных следует уделять им особое внимание, и при возникновении подозрений кеторолак следует отменить. Пациентам из группы риска следует назначать альтернативный вид терапии, не включающий нестероидные противовоспалительные средства (НПВП).

НПВП, включая кеторолак, могут быть связаны с повышенным риском несостоятельности желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательный медицинский контроль и осторожность при применении кеторолака после операций на желудочно-кишечном тракте.

Влияние на кровеносную систему.

При одновременном применении кеторолака трометамина у пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, возрастает риск возникновения кровотечений. Детальных исследований одновременного применения кеторолака и профилактических низких доз гепарина (2500–5000 ЕД каждые 12 часов) не проводилось, поэтому при таком режиме также следует учитывать риск возникновения кровотечений. Пациенты, которые уже принимают антикоагулянты или которым требуется введение низких доз гепарина, не должны получать кеторолак трометамин. За состоянием пациентов, принимающих другие средства, негативно влияющие на гемостаз, при введении кеторолака трометамина следует внимательно наблюдать. Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов и удлиняет время кровотечения. У пациентов с нормальной функцией свёртывания крови её время увеличивалось, но не превышало нормальный диапазон, составляющий 2–11 минут. В отличие от пролонгированного действия после приёма ацетилсалициловой кислоты, функция тромбоцитов возвращается к норме в течение 24–48 часов после отмены кеторолака. Кеторолак трометамин не следует применять пациентам, которым проводили операцию с высоким риском кровотечения или при неполном гемостазе. Кеторолак трометамин не является анестетиком и не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.

Применение пациентам с нарушением функции почек (см. «Противопоказания»). Пациенты с менее выраженным нарушением функции почек должны получать меньшие дозы кеторолака (не более 60 мг в сутки, внутримышечно). За состоянием почек таких пациентов необходимо тщательно наблюдать. Перед началом лечения пациенты должны быть хорошо гидратированы. У пациентов, которым проводили гемодиализ, клиренс кеторолака был снижен примерно наполовину от нормальной скорости, а терминальный период полувыведения увеличивался почти втрое.

Влияние на сердечно-сосудистую систему и сосуды головного мозга.

За состоянием пациентов с артериальной гипертензией и/или с незначительной и умеренной сердечной недостаточностью в анамнезе необходимо тщательно наблюдать.

Для минимизации риска развития побочных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимающих НПВП, следует применять наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего возможного промежутка времени. Кеторолак трометамин следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или сосудов головного мозга только после тщательного взвешивания всех преимуществ и недостатков такого лечения. Также необходимо обдумывать целесообразность назначения кеторолака перед началом длительного лечения пациентов из группы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, а также курильщиков).

Дыхательная система.

Следует контролировать состояние пациента в связи с вероятностью развития бронхоспазма.

Применение пациентам с нарушением функции печени.

Кеторолак трометамин следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени или с заболеваниями печени в анамнезе. Значительное повышение (более чем втрое выше нормы) уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови наблюдалось менее чем у 1 % пациентов. Кроме того, сообщалось об отдельных случаях тяжёлых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, в некоторых случаях — со смертельным исходом. Кеторолак следует отменить при появлении клинических симптомов развития заболевания печени или системных проявлений (например, эозинофилия, сыпь).

Следует с осторожностью применять нестероидные противовоспалительные средства пациентам с болезнью Крона и язвенным колитом в анамнезе из-за возможного ухудшения течения заболевания. Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение некоторых нестероидных противовоспалительных средств, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени, может быть связано с незначительным повышением риска артериальных тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда или инсульт. Такой риск нельзя исключить и для кеторолака. Как и другие нестероидные противовоспалительные средства, кеторолак подавляет синтез простагландинов и может оказывать токсическое воздействие на почки, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек или с заболеваниями почек в анамнезе. К группе риска относятся пациенты с нарушением функции почек, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, принимающие диуретики, и пожилые пациенты. Гиповолемию следует скорректировать до начала применения кеторолака. Применение препарата пациентам, страдающим системной красной волчанкой или заболеваниями соединительной ткани, может быть связано с повышенным риском развития асептического менингита. Сообщалось о серьёзных реакциях кожи, таких как экфолиативный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск этих реакций возникает в начале курса лечения, причём первые проявления появляются в большинстве случаев в течение первого месяца лечения. Пациентам следует прекратить лечение препаратом при первом появлении сыпи, поражения слизистых оболочек или других проявлений гиперчувствительности. При лечении пациентов с сердечной, почечной или печеночной недостаточностью, которые принимают диуретики, или после хирургического вмешательства у пациентов с гиповолемией, необходимо проводить тщательный контроль диуреза и функции почек. Общая доза для пациентов старше 65 лет не должна превышать 60 мг. При применении кеторолака сообщалось о случаях задержки жидкости, отёков, задержки NaCl, олигуринии, повышения уровней азота мочевины сыворотки крови и креатинина, поэтому кеторолак следует с осторожностью применять пациентам с декомпенсацией сердечной деятельности, артериальной гипертензией и подобными состояниями.

Этот лекарственный препарат содержит небольшое количество этанола (алкоголя), менее 100 мг/дозу.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Препарат противопоказан во время беременности.

Начиная с 20-й недели беременности, применение кеторолака может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек, неблагоприятно влиять на сердечно-сосудистую систему плода. Это заболевание может возникнуть вскоре после начала лечения и обычно обратимо после прекращения терапии.

В течение первого и второго триместров беременности препарат не следует назначать, если в этом нет необходимости. Если препарат применяется женщиной, которая пытается забеременеть, или в течение первого и второго триместров беременности, доза должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения — как можно короче.

Допородовой мониторинг олигогидрамниона следует рассмотреть после воздействия препарата в течение нескольких дней, начиная с 20-й недели гестации. Применение препарата следует прекратить, если выявлен олигогидрамнион.

Во время третьего триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать:

Риски для плода:

• сердечно-лёгочная токсичность (преждевременное закрытие артериального протока и лёгочная гипертензия);
• почечная дисфункция (которая может развиться в почечную недостаточность с олигогидрамнионом (см. выше);

Риски для матери в конце беременности и для новорождённого:

• возможное удлинение времени кровотечения, антиагрегационный эффект, который может возникать даже при очень низких дозах;
• подавление сокращений матки, что приводит к задержке или удлинению родов.

Кормление грудью

Кеторолак противопоказан во время кормления грудью. Препарат экскретируется в грудное молоко.

Не применять в период кормления грудью из-за возможного негативного влияния ингибиторов синтеза простагландинов на новорождённых.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

На период лечения необходимо воздержаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психомоторных реакций (управление автомобилем, оборудование и т.д.), в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы (таких как сонливость, головокружение, утомляемость, нарушение зрения, головная боль, вертиго, бессонница или депрессия).

Способ применения и дозы.

Рекомендуется применять в условиях стационара. Только для внутримышечного или внутривенного применения. Кеторолак трометамин нельзя применять эпидурально или интраспинально.

Анальгезирующее действие после внутримышечного и внутривенного введения наблюдается примерно через 30 минут, а максимальный обезболивающий эффект наступает через 1–2 часа. В целом средняя продолжительность анальгезии составляет 4–6 часов. Дозу следует корректировать в зависимости от степени тяжести боли и реакции пациента на лечение. Постоянное внутримышечное введение многократных суточных доз кеторолака не должно продолжаться более 2 дней, поскольку при длительном применении повышается риск развития побочных реакций. Опыт длительного применения ограничен, поскольку большинство пациентов переводили на пероральный прием препарата или после периода внутримышечного введения пациенты больше не нуждались в обезболивающей терапии. Вероятность возникновения побочных эффектов можно минимизировать, применяя наименьшую эффективную дозу в течение кратчайшего промежутка времени, необходимого для контроля симптомов. Препарат нельзя вводить эпидурально или интраспинально.

Взрослые.

Рекомендуемая начальная доза кеторолака трометамина, раствора для внутримышечных инъекций, составляет 10 мг с последующим введением по 10–30 мг каждые 4–6 часов (по необходимости). В раннем послеоперационном периоде кеторолак трометамин при необходимости можно вводить каждые 2 часа. Следует назначать минимальную эффективную дозу.

Внутримышечное применение.

Применять путем глубокой внутримышечной инъекции. Взрослым пациентам в возрасте до 65 лет без нарушений функции почек – 10–30 мг, далее по 10–30 мг каждые 4–6 часов. Пациентам в возрасте от 65 лет и пациентам с нарушением функции почек (с клиренсом креатинина более 30 мл/мин – см. раздел «Противопоказания») – 10–15 мг каждые 4–6 часов.

Внутривенное применение.

Взрослым пациентам в возрасте до 65 лет без нарушений функции почек – 10–30 мг в виде медленной (не менее 15 секунд) внутривенной инъекции, далее по 10–30 мг каждые 6 часов. При применении инфузионного насоса для непрерывной внутривенной инфузии начальная доза составляет 30 мг, далее – инфузия со скоростью 5 мг/ч.

Для пациентов в возрасте от 65 лет и пациентов с нарушением функции почек (с клиренсом креатинина более 30 мл/мин – см. раздел «Противопоказания») – 10–15 мг в виде медленной внутривенной инъекции каждые 6 часов.

Продолжительность внутривенного применения не должна превышать 24 часа.

Общая суточная доза не должна превышать 90 мг для пациентов молодого возраста, 60 мг – для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек и массой тела менее 50 кг. Максимальная продолжительность лечения не должна превышать 2 дней. Пациентам с массой тела менее 50 кг дозу необходимо уменьшить. Возможное сопутствующее применение опиоидных анальгетиков (морфина, петидина). Кеторолак не оказывает негативного влияния на связывание опиоидных рецепторов и не усиливает угнетение дыхания или седативное действие опиоидных препаратов. Для пациентов, получающих препарат парентерально и переводимых на пероральный прием таблеток кеторолака трометамина, общая комбинированная суточная доза не должна превышать 90 мг (60 мг для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек и массой тела менее 50 кг), а в день смены лекарственной формы доза перорального компонента не должна превышать 40 мг. Пациентов следует переводить на пероральную форму как можно быстрее.

Раствор кеторолака для инъекций нельзя применять в одном шприце с сульфатом морфина, прометазином или гидроксизином из-за образования осадка.

Препарат фармацевтически несовместим с раствором тримадола, литиевыми препаратами.

Раствор для инъекций Кеторолак совместим с физиологическим раствором, 5 % раствором декстрозы, раствором Рингера, лактатным раствором Рингера, водным раствором «Плазма-Лит 148», а также с инфузионными растворами, содержащими аминофиллин, гидрохлорид лидокаина, гидрохлорид дофамина, инсулин короткого действия и натриевую соль гепарина.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам в возрасте от 65 лет рекомендуется назначать наименьшую возможную дозу. Общая суточная доза не должна превышать 60 мг.

Пациенты с нарушением функции почек.

Кеторолак противопоказан при нарушении функции почек умеренной и тяжелой степени. При менее выраженных нарушениях необходимо снижать дозу (не более 60 мг/сут внутримышечно).

Дети. Не применять детям в возрасте до 16 лет.

Передозировка.

Симптомы: угнетенное состояние, летаргия, возбуждение, дезориентация, звон в ушах, потеря сознания, судороги, сонливость, тошнота, рвота, головная боль, боль в эпигастральной области, боль в животе, учащенное дыхание, пептические язвы и/или эрозивный гастрит, диарея, желудочно-кишечное кровотечение, артериальная гипертензия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома. Сообщалось о развитии анафилактоидных реакций. После преднамеренной передозировки наблюдался метаболический ацидоз.

Лечение. Терапия симптоматическая и поддерживающая. Специфический антидот отсутствует. За состоянием пациента необходимо наблюдать в условиях лечебного учреждения. Диализ в незначительной степени выводит кеторолак из кровотока. Целесообразно обеспечение достаточного диуреза. Следует контролировать функцию почек и печени. При частых или продолжительных судорогах возможно применение диазепама внутривенно.

При наличии симптомов передозировки после применения препарата или после значительной передозировки (при приеме пероральной дозы, превышающей обычную в 5–10 раз) в течение 4 часов необходимо вызвать у пациента рвоту, применить активированный уголь (60–100 г для взрослых) и/или осмотическое слабительное. Применение форсированного диуреза, щелочения мочи, гемодиализа или переливания крови неэффективно из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови. Разовые передозировки кеторолака в разное время вызывали боль в животе, тошноту, рвоту, гипервентиляцию, пептические язвы и/или эрозивный гастрит, нарушение функции почек, которые проходили после отмены препарата.

Побочные реакции.

Со стороны пищеварительной системы: эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, перфорация язвы, кровотечение (гематемезис, мелена), иногда со смертельным исходом (особенно у пожилых людей) (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о следующих побочных эффектах: тошнота, рвота, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, боли в животе, спазм или жжение в эпигастральной области, нарушение вкуса, диарея, сухость во рту, ощущение жажды, метеоризм, запор, острый панкреатит, ощущение переполнения желудка, эзофагит, отрыжка, обострение язвенного колита и болезни Крона, язвенный стоматит, гастрит, холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия.

Со стороны центральной нервной системы: сонливость, нарушение концентрации внимания, эйфория, головная боль, головокружение, тревожность, астенический синдром, парестезия, бессонница, недомогание, повышенная утомляемость, возбуждение, необычные сновидения, спутанность сознания, вертиго, гиперкинезия, судороги; асептический менингит (лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (изменения настроения, беспокойство), галлюцинации, депрессия, психоз, обморочные состояния, патологическое мышление.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, приливы, пурпура, бледность, учащенное сердцебиение, боль в груди. Сообщалось о развитии отеков, гипертензии и сердечной недостаточности, связанных с применением нестероидных противовоспалительных средств, отек легких. Повышение риска артериальных тромбоэмболических осложнений, например инфаркта миокарда или инсульта.

Со стороны кроветворной системы: анемия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны респираторного тракта: бронхоспазм, ринит, одышка, отек легких, отек гортани, бронхиальная астма, обострение бронхиальной астмы.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротический синдром, олигурия, дизурия, повышение или снижение частоты мочеиспускания, гипонатриемия, гиперкалиемия, повышение уровня креатинина и мочевины, интерстициальный нефрит, задержка мочи, боль в боку/пояснице, с гематурией, азотемией или без таковых, острая почечная недостаточность, гематурия, азотемия, гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), отеки почечного генеза.

Со стороны кожи: кожные высыпания (включая макулопапулезные высыпания), пурпура, экссудативный дерматит (лихорадка с ознобом или без, гиперемия, уплотнение или шелушение кожи, увеличение и/или болезненность небных миндалин), крапивница, фотосенсибилизация, синдром Стивенса–Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), буллезные реакции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, функциональные расстройства.

Со стороны системы гемостаза: кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальное кровотечение, удлинение времени кровотечения.

Со стороны репродуктивной системы: женское бесплодие.

Аллергические реакции: анафилаксия (может иметь летальный исход) или анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица, кожные высыпания, крапивница, зуд, покраснение кожи, тахипноэ или одышка, отеки век, периорбитальный отек, гипотензия, отек гортани, удушье, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание). Эти реакции могут возникать у пациентов с ангионевротическим отеком, бронхоспастической реактивностью (например, астмой, назальными полипами).

Со стороны органов чувств: снижение слуха, потеря слуха, шум в ушах, вертиго, нарушение зрения, нечеткость зрительного восприятия, неврит зрительного нерва, нарушение вкуса.

Общие нарушения: потливость, отеки, миалгия, болезненность, изменения в месте введения.

Реакции в месте инъекции: жжение, боль в месте введения препарата.

Изменение лабораторных показателей: удлинение времени кровотеч游戏副本