ИКЭРВИС®

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИКЕРВИС®

Состав:

действующее вещество: циклоспорин;

1 мл эмульсии содержит 1 мг циклоспорина;

вспомогательные вещества: цеталкония хлорид, триглицериды средней длины цепи, тилоксапол, глицерин, полоксамер 188, натрия гидроксид 0,1 N, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Капли глазные, эмульсия.

Основные физико-химические свойства: молочно-белая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые в офтальмологии. Другие офтальмологические препараты. Циклоспорин.

Код АТХ S01X A18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамический эффект

Циклоспорин (также известный как циклоспорин А) — это циклический полипептид, являющийся иммуномодулятором и оказывающий иммуносупрессивное действие. Препарат показал увеличение выживаемости аллогенных трансплантатов у животных и значительно повысил выживаемость трансплантатов всех органов у человека.

Было показано, что циклоспорин также обладает противовоспалительным эффектом.

Исследования на животных показали, что циклоспорин подавляет развитие опосредованных клетками реакций. Установлено, что циклоспорин подавляет образование и высвобождение провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-2 (IL-2), или фактор роста Т-клеток (TCGF), а также усиливает высвобождение противовоспалительных цитокинов и блокирует лимфоциты в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Все имеющиеся данные свидетельствуют о том, что циклоспорин оказывает специфическое обратимое действие на лимфоциты и не подавляет гемопоэз, а также не влияет на фагоциты. У пациентов с синдромом сухого глаза заболевание может рассматриваться как иммуновоспалительный процесс. При местном применении циклоспорин пассивно всасывается в инфильтраты с Т-лимфоцитами в роговице и конъюнктиве и инактивирует фосфатазу кальцинейрин. Инактивация кальцинейрина приводит к ингибированию дефосфорилированных факторов транскрипции NF-AT и предотвращению их транскрипции в ядре, блокируя высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-2.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность лекарственного средства ИКЕРВИС® изучались в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов с сухим кератоконъюнктивитом (синдромом сухого глаза), соответствующих критериям Международного мастер-класса по проблемам сухого глаза (DEWS).

В 12-месячном двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (SANSIKA) 246 пациентов с синдромом сухого глаза (DED) с тяжелым кератитом (выраженность которого определялась методом окрашивания роговицы флуоресцеином (CFS) с оценкой 4 по модифицированной шкале Oxford (CFS)) были рандомизированы для ежедневного применения 1 капли лекарственного средства ИКЕРВИС**®** или плацебо-носителя перед сном в течение 6 месяцев. Пациенты группы плацебо-носителя были переведены на лекарственное средство ИКЕРВИС**®** через 6 месяцев. Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов, достигших улучшения симптомов кератита в течение 6 месяцев как минимум на 2 степени тяжести (по шкале CFS), а также имевших улучшение симптомов на 30 %, оцененное с помощью Индекса заболевания поверхности глаза (OSDI). У участников группы, получавших лекарственное средство ИКЕРВИС**®**, улучшение отмечалось у 28,6 %, по сравнению с 23,1 % в контрольной группе. Различие не было статистически значимым (р = 0,326).

Оценка тяжести кератита, определенная по шкале CFS, значительно снизилась по сравнению с исходной через 6 месяцев применения лекарственного средства ИКЕРВИС**®** по сравнению с контролем (среднее изменение от исходного уровня составило –1,764 в группе препарата ИКЕРВИС**®** против –1,418 в контрольной группе, р = 0,037). Доля пациентов в группе применения препарата ИКЕРВИС®, имевших улучшение на 3 степени по шкале CFS через 6 месяцев (с 4 до 1), составила 28,8 % по сравнению с 9,6 % у пациентов, получавших плацебо-носитель, однако это было определено в post-hoc анализе, что ограничивает надежность этого результата. Благоприятное влияние на лечение кератита сохранялось в течение открытой фазы исследования с 6 до 12 месяцев.

Среднее изменение от исходного значения по 100-балльной шкале OSDI составило 13,6 при применении препарата ИКЕРВИС**®** и 14,1 при применении плацебо-носителя через 6 месяцев (р = 0,858). Кроме того, не наблюдалось никаких улучшений при применении лекарственного средства ИКЕРВИС**®** по сравнению с плацебо-носителем через 6 месяцев по другим вторичным конечным точкам, включая оценку окулярного дискомфорта, тест Ширмера (Schirmer test), применение сопутствующих искусственных слез, общую оценку эффективности исследователями, тест Норна, окрашивание лизамином зеленым, показатель качества жизни и осмолярность слезы.

Лекарственное средство ИКЕРВИС**®** превосходило плацебо-носитель по критерию снижения воспаления на поверхности глаза (р = 0,021), оцениваемому через 6 месяцев с помощью определения экспрессии человеческого лейкоцитарного антигена-DR (HLA-DR) (исследовательская конечная точка).

В 6-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (SICCANOVE) с участием 492 пациентов с синдромом сухого глаза с умеренным или тяжелым кератитом (определяемым по значениям CFS от 2 до 4) участники были рандомизированы в группы применения препарата ИКЕРВИС**®** или плацебо-носителя ежедневно однократно перед сном в течение 6 месяцев. Первичными конечными точками были динамика оценки по шкале CFS и динамика общей оценки окулярного дискомфорта, не связанного с инстилляцией исследуемого препарата, которые были определены через 6 месяцев. Небольшая, но статистически значимая разница в улучшении CFS наблюдалась между группами лечения в течение 6 месяцев в пользу лекарственного средства ИКЕРВИС**®** (среднее снижение от исходного уровня CFS — 1,05 с ИКЕРВИС**®** и — 0,82 с контрольным средством, р = 0,009).

Среднее снижение от базовой оценки изменения окулярного дискомфорта (по Визуальной аналоговой шкале) составило -12,82 с ИКЕРВИС**®** и -11,21 с плацебо-носителем (р = 0,808). В обоих исследованиях не наблюдалось значительного улучшения симптомов с ИКЕРВИС**®** по сравнению с контрольной группой после 6 месяцев лечения, определяемого с помощью Визуальной аналоговой шкалы или OSDI. В обоих исследованиях в среднем треть пациентов страдали синдромом Шегрена; как и в общей популяции, отмечено статистически значимое улучшение CFS при применении препарата ИКЕРВИС® в этой группе пациентов.

По завершении исследования SANSIKA (длительность 12 месяцев) пациентам было предложено включиться в исследование Post SANSIKA, представлявшее собой открытое нерандомизированное исследование с одной группой, в котором пациенты получали лечение препаратом ИКЕРВИС® или не получали лечения в зависимости от оценки CFS (пациенты получали ИКЕРВИС®, когда наблюдалось ухудшение течения кератита). Это исследование было разработано для мониторинга долгосрочной эффективности и частоты рецидивов у пациентов, ранее получавших ИКЕРВИС®.

Основной целью исследования было оценить продолжительность улучшения после прекращения лечения лекарственным средством ИКЕРВИС®, как только состояние пациента улучшалось по сравнению с исходной оценкой в исследовании SANSIKA (то есть на 2 степени и более по модифицированной шкале Oxford).

67 пациентов были включены в исследование (37,9 % от 177 пациентов, завершивших исследование SANSIKA). После 24-месячного периода 61,3 % из 62 пациентов в основной популяции эффективности не имели рецидива по оценке CFS. Доля пациентов, имевших тяжелый рецидив кератита, составила 35 % и 48 % соответственно в группах лечения препаратом ИКЕРВИС**®**, которое продолжалось 12 или 6 месяцев в исследовании SANSIKA.

На основании данных первого квартиля (средний показатель не может быть оценен из-за небольшого числа рецидивов), время до рецидива (возврат к 4 степени по оценке CFS) составило ≤ 224 дня и ≤ 175 дней у пациентов, ранее получавших ИКЕРВИС**®** в течение 12 и 6 месяцев соответственно. Пациенты больше времени оставались на CFS 2 степени (медиана 12,7 недель/год) и 1 степени (медиана 6,6 недель/год), чем на CFS 3 степени (медиана 2,4 недели/год), CFS 4 и 5 степени (среднее время 0 недель/год).

Оценка симптомов сухого глаза (DED) по визуальной аналоговой шкале (VAS) показала усиление дискомфорта у пациента после того, как лечение впервые было прекращено, до момента его возобновления, за исключением боли, которая оставалась относительно слабой и стабильной.

Общий средний показатель по визуальной шкале (VAS) увеличился с момента первого прекращения (23,3 %) до момента возобновления лечения (45,1 %). Никаких существенных изменений не наблюдалось и по другим вторичным конечным точкам (TBUT, окрашивание лисамином зеленым и тест Ширмера, NEI-VFQ и EQ-5D) в течение расширенного исследования.

Фармакокинетика.

Формальных исследований фармакокинетики препарата ИКЕРВИС**®** с участием людей не проводилось.

Концентрация препарата ИКЕРВИС**®** в крови измерялась с помощью специфической высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. У 374 пациентов из двух исследований эффективности измерялась концентрация циклоспорина в плазме до назначения препарата и через 6 месяцев (исследования SICCANOVE и SANSIKA) и 12 месяцев (исследование SANSIKA) лечения. После применения препарата ИКЕРВИС**®** в течение 6 месяцев 1 раз в сутки у 327 пациентов этот показатель был ниже нижней границы обнаружения (0,050 нг/мл), а у 35 пациентов — ниже нижней границы количественного определения (0,100 нг/мл). У 8 пациентов определялись измеряемые значения, не превышающие 0,206 нг/мл, которые можно считать допустимо низкими. У 3 пациентов показатели превышали верхнюю границу обнаружения (5 нг/мл), однако они уже принимали циклоспорин внутрь в постоянной дозе, что допускалось протоколами исследований. После 12 месяцев лечения значения были ниже границы обнаружения у 56 пациентов и ниже нижней границы количественного определения у 19 пациентов. У 7 пациентов определялись значения от 0,105 до 1,27 нг/мл. У 2 пациентов показатели превышали верхнюю границу обнаружения, однако они также принимали циклоспорин внутрь в постоянной дозе с момента включения в исследование.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение тяжелого кератита у взрослых пациентов с синдромом сухого глаза при отсутствии улучшения на фоне терапии препаратами искусственной слезы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Злокачественные новообразования глаз или прилегающих тканей или предопухолевые состояния.

Инфекции глаз или прилегающих тканей или подозрение на них.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

ИКЕРВИС**®** не изучался в исследованиях по взаимодействию.

Одновременное применение препарата ИКЕРВИС**®** с глазными каплями, содержащими кортикостероиды, может усиливать действие циклоспорина на иммунную систему (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Применение лекарственного средства ИКЕРВИС**®** пациентам с анамнезом герпетического поражения глаз не изучали, поэтому его следует с осторожностью применять таким пациентам.

Контактные линзы

Опыт применения препарата пациентам, которые носят контактные линзы, не изучался. Необходим тщательный мониторинг состояния пациентов с тяжелым кератитом. Перед сном при применении препарата следует снимать контактные линзы и надевать их после пробуждения.

Сопутствующая терапия

Опыт применения циклоспорина пациентам с глаукомой ограничен. Необходимо проводить регулярный клинический мониторинг применения препарата ИКЕРВИС**®** у таких пациентов одновременно с другими лекарственными средствами, особенно с бета-адреноблокаторами, которые, как известно, снижают слезоотделение.

Влияние на иммунную систему

Офтальмологические лекарственные средства, влияющие на иммунную систему, включая циклоспорин, могут повлиять на защиту организма хозяина от местных инфекций и злокачественных новообразований. Поэтому рекомендуется регулярное обследование глаз, по крайней мере 1 раз в 6 месяцев, при применении препарата ИКЕРВИС**®** в течение нескольких лет.

Содержание цеталкония хлорида

Препарат ИКЕРВИС**®** содержит цеталкония хлорид. Перед закапыванием препарата линзы следует снять и надеть снова после пробуждения.

Сообщалось, что цеталкония хлорид может вызвать раздражение глаз. Необходимо контролировать состояние пациентов при длительном применении препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

ИКЕРВИС**®** не рекомендуется применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию.

Беременность

Данные по применению препарата ИКЕРВИС**®** у беременных женщин отсутствуют.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при системном применении циклоспорина в дозах, существенно превышающих максимальные дозы, применяемые человеку. Таким образом, этот факт имеет минимальное значение для клинического применения препарата ИКЕРВИС**®**.

Лекарственное средство ИКЕРВИС**®** не рекомендуется применять в период беременности, если потенциальная польза для беременной женщины не превышает потенциального риска для плода.

Кормление грудью

После приема внутрь циклоспорин выделяется с грудным молоком. Отсутствует достаточная информация о действии циклоспорина на новорождённых/грудных детей. Однако при применении циклоспорина в терапевтических дозах в форме глазных капель маловероятно, что препарат будет содержаться в значительном количестве в грудном молоке. Следует принять решение о необходимости продолжения кормления грудью или прекращения/приостановления терапии препаратом ИКЕРВИС**®**, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу проведения терапии для матери.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии препарата ИКЕРВИС**®** на репродуктивную функцию человека отсутствуют.

У животных, которым вводили циклоспорин внутривенно, нарушений фертильности не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ИКЕРВИС**®** оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Лекарственное средство может вызывать временное двоение в глазах или другие нарушения зрения, что может влиять на способность управлять транспортным средством или работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам рекомендуется не управлять транспортными средствами и не работать с другими механизмами, пока не восстановится нормальное зрение.

Способ применения и дозы.

ИКЕРВИС**®** должен назначать офтальмолог.

Лекарственное средство следует закапывать в конъюнктивальный мешок.

Меры предосторожности, которые необходимо соблюдать перед применением препарата

Перед применением препарата пациенты должны вымыть руки.

Перед введением необходимо осторожно взболтать одноразовую капельницу-тюбик.

Только для одноразового применения. Содержимого одной одноразовой капельницы-тюбика достаточно для закапывания в оба глаза. Неиспользованную эмульсию следует немедленно утилизировать.

Пациентам следует рекомендовать выполнить назолacrимальную окклюзию и держать глаза закрытыми в течение 2 минут после применения препарата с целью снижения системного всасывания. Это снизит вероятность системных нежелательных эффектов и может повысить местную активность лекарственного средства.

При применении нескольких местных офтальмологических лекарственных средств следует соблюдать интервал не менее 15 минут. ИКЕРВИС**®** следует применять последним (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 1 каплю препарата один раз в сутки в пораженный глаз(-а) перед сном.

Ответ на лечение следует оценивать не реже одного раза в 6 месяцев.

В случае пропуска дозы лечение следует продолжить на следующий день в обычном режиме. Пациентам следует рекомендовать не закапывать более одной капли в пораженный(-ые) глаз(-а).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Применение у пациентов пожилого возраста изучалось в ходе клинических исследований.

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Действие циклоспорина у пациентов с нарушением функции печени или почек не изучалось. Однако этим пациентам специальные меры не требуются.

Дети

Отсутствует достаточный опыт применения циклоспорина детям (в возрасте до 18 лет) для лечения тяжелого кератита с синдромом сухого глаза при отсутствии улучшения на фоне терапии препаратами искусственной слезы.

Передозировка.

Местная передозировка при закапывании лекарственного средства в глаз маловероятна. В случае возникновения передозировки при применении препарата ИКЕРВИС**®** необходимо проведение симптоматической и поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

Среди побочных реакций чаще отмечались боль в глазах (19,0 %), раздражение глаз (17,5 %), гиперемия глаз (5,5 %), усиление слезотечения (4,9 %) и эритема век (1,7 %), которые обычно носили временный характер и возникали после закапывания препарата.

Указанные побочные реакции совпадают с теми, о которых сообщалось во время постмаркетингового применения.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Нижеуказанные побочные реакции были получены в ходе клинических исследований или во время постмаркетингового применения.

Они упорядочены в соответствии с классами систем органов и классифицируются по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Описание отдельных побочных реакций

Боль в глазу

По результатам проведения клинических исследований часто сообщалось о возникновении боли в месте применения в качестве побочной реакции при лечении препаратом ИКЕРВИС**®**. Вероятно, это связано с действием циклоспорина.

Общие и локальные инфекции

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, включая циклоспорин, имеют повышенный риск развития инфекций. Могут развиваться как общие, так и локальные инфекции. Также возможно утяжеление уже существующих инфекций (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о редких случаях инфекций, связанных с применением препарата ИКЕРВИС®.

В качестве меры предосторожности следует принять меры для уменьшения системной абсорбции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

После вскрытия алюминиевых пакетов однодозовые контейнеры хранить в темном месте, чтобы избежать испарения.

Любой открытый однодозовый контейнер с остатками эмульсии необходимо утилизировать сразу после применения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

№ 30 (5 × 6) флаконов-капельниц для однократного применения по 0,3 мл в ламинированных алюминиевых пакетах, по 5 флаконов-капельниц в пакете, по 6 пакетов в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Сантен АТ, Финляндия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Келлопортинкату 1, Тампере, 33100, Финляндия.