ФТОРАФУР

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФТОРАФУР® (FTORAFUR®)

Состав:

действующее вещество: tegafurum;

1 капсула твердая содержит 400 мг тегафура;

вспомогательное вещество: кислота стеариновая;

капсула:

корпус: хинолиновый желтый (Е 104), оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171), желатин;

крышечка: пунцовый 4R (Е 124), хинолиновый желтый (Е 104), диоксид титана (Е 171), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы. Корпус капсул желтого цвета, крышечка оранжевого цвета. Содержимое капсул — порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина.

Код АТХ L01В С03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тегафур и его натриевая соль обладают противоопухолевым действием и по биологическим характеристикам во многом напоминают 5-фторурацил. Тегафур можно рассматривать как транспортную форму 5-фторурацила, которая образуется в организме в результате активации тегафура микросомальными ферментами печени. Метаболит длительно циркулирует в организме, обеспечивая, таким образом, высокую эффективность препарата.

В процессе метаболизма 5-фторурацила образуется 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфат, который значительно снижает активность тимидилатсинтетазы. В таких условиях возникает дефицит тимидин-5'-монофосфата [который можно считать специфическим предшественником дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)], что останавливает процесс деления клеток, включая злокачественные. Кроме того, другой метаболит — 5-фторурацил-5-фторуридин-5'-трифосфат — включается в цепь рибонуклеиновой кислоты (РНК) и замещает урацил, что сопровождается также нарушениями функции РНК. Тегафур вызывает более выраженные нарушения биосинтеза, чем 5-фторурацил. Это указывает на то, что тегафур действует не только как транспортная форма 5-фторурацила, но и самостоятельно. Основой цитостатического эффекта тегафура является его способность вмешиваться в метаболизм РНК опухолевых клеток (с низкой пролиферацией), которые медленно растут. К таким опухолям относятся аденокарциномы желудочно-кишечного тракта.

Наилучшие результаты получены при применении тегафура для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта (желудка, толстой и прямой кишки) и рака молочной железы. Продолжительность ремиссии у большинства больных раком желудка составляет 1,5–2 месяца. Продолжительность ремиссии при раке прямой и толстой кишки составляет 5–8 месяцев; при раке молочной железы — 10–19 месяцев.

Тегафур оказывает положительный терапевтический эффект при злокачественных опухолях желчевыводящих протоков, поджелудочной железы, мочевыводящей системы, а также при кожной лимфоме и диффузном нейродермите.
Тегафур эффективен в комплексной терапии рака шейки матки [в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией (цисплатин, кселода и лаферон)].

В экспериментах на животных выявлена высокая противоопухолевая эффективность тегафура. Более высокую чувствительность к тегафуру проявили многие экспериментальные опухоли (например, опухоли молочной железы, саркома 180, карциносаркома Вокера, меланома Гардинга – Пасси). Тегафур обладает сильным противоопухолевым действием в отношении лейкемии L-1210, гемациобластоза Ла и лимфолейкоза, в то время как лимфосаркома Плиса, саркома Йенсена, карцинома NK и аденокарцинома 755 менее чувствительны. Лейкемия Р-388, L-5178, легочная карцинома Льюиса, меланома В16 и саркома 45 устойчивы к тегафуру.

Лекарственное средство также обладает противовоспалительным и анальгезирующим действием, уменьшает зуд.

Фармакокинетика.

Основой фармакокинетических свойств тегафура является его высокая липофильность (в 250 раз превышает липофильность 5-фторурацила).

Всасывание: при приёме внутрь тегафур быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), максимальной концентрации достигает через 3 часа и обнаруживается в крови не менее 24 часов после однократного введения.

Распределение: препарат быстро проникает через биологические мембраны и распространяется по всему организму, включая ткань мозга. Биодоступность тегафура в желудочно-кишечном тракте в 3 раза выше, чем у 5-фторурацила.

Биодоступность перорально и внутривенно применяемого тегафура схожа (площадь под кривой концентрации и времени соответственно 668 и 510 нг/мл/ч).

Метаболизм и выведение: тегафур метаболизируется в печени с образованием метаболитов, среди которых центральное место занимает фармакологически активный 5-фторурацил. Выделение 5-фторурацила из молекулы тегафура зависит от дозы и способа введения; концентрация в плазме крови 0,1–1 мг/мл сохраняется в течение 48–96 часов. Биоактивация осуществляется не только в печени, но может носить и локальный характер в опухолевой ткани, которая отличается повышенным содержанием цитозольных гидролитических ферментов.

Тегафур в основном выводится из организма с мочой, и лишь 0,8 % — с калом. В экспериментах доказано, что в моче 60 % приходится на неизменённый тегафур, 10 % — на 5-фторурацил и всего 5 % — на активные метаболиты тегафура. Через 12 часов происходит значительное снижение количества активного вещества, поэтому рекомендуется применять тегафур с интервалом 12 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилым пациентам тегафур следует применять с осторожностью в связи с возможным нарушением функции печени, почек и сердца, а также возможным наличием сопутствующих заболеваний.

Детям и подросткам безопасность и эффективность применения тегафура не установлена.

Пациентам с нарушением функции почек и/или печени при применении тегафура следует контролировать функцию этих органов. При тяжёлой почечной и/или печеночной недостаточности применение тегафура не рекомендуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак толстой и прямой кишки, желудка, молочной железы, рак шейки матки, кожные лимфомы.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства;
• установленный полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»);
• терминальная стадия заболевания;
• острые профузные кровотечения;
• тяжелые функциональные нарушения печени и/или почек;
• лейкопения (менее 3 × 10⁹/л), тромбоцитопения (менее 100 × 10⁹/л) и анемия (уровень гемоглобина менее 30 ед.);
• недавнее лечение бривудином или одновременный прием бривудина (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Высокая эффективность и относительно хорошая переносимость позволяют включать тегафур в схемы комбинированной терапии. При комбинированной химиотерапии тегафур успешно замещает 5-фторурацил.

Комбинированная химиотерапия более эффективна у пациентов, ранее не получавших специфического лечения тегафуром. В результате комбинированной химиотерапии неоперабельные опухоли могут стать операбельными, а метастазы — регрессировать в период длительной ремиссии.

Цитостатическому действию тегафура способствуют урацил, тимидин, метотрексат, цисплатин, N-(фосфоацетил)-L-аспарагиновая кислота, лейковорин, тамоксифен и другие противоопухолевые препараты, не имеющие перекрестной резистентности к тегафуру.

Лейковорин

Комбинация тегафура с лейковорином обеспечивает у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта большую эффективность терапии и лучшую переносимость побочных явлений.

Неспецифические иммуномодуляторы и средства, повышающие защитные свойства организма

Одновременное применение тегафура, неспецифических иммуномодуляторов и средств, повышающих защитные свойства организма (левамизол, интерферон), оказывает благоприятное действие.

Лучевая терапия

В определенных условиях тегафур можно применять как вспомогательное средство при лучевой терапии. Наилучшие результаты терапии получены у пациентов с небольшими локализованными опухолями желудка и прямой кишки.

Фенитоин

При одновременном применении тегафура и фенитоина может усиливаться действие фенитоина.

Тегафур нельзя применять одновременно с противовирусным препаратом соривудином и его химическим аналогом бривудином, поскольку эти вещества увеличивают токсичность тегафура.

Бривудин

Описана клинически значимая взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабин, 5-фторурацил, тегафур), возникающее в результате ингибирования бривудином дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Данное взаимодействие может привести к значительному повышению токсичности фторпиримидина и летальному исходу. Следовательно, бривудин нельзя назначать одновременно с тегафуром (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Применение тегафура возможно не ранее чем через 4 недели после окончания лечения бривудином. Начинать лечение бривудином следует не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы тегафура.

Варфарин

Одновременное применение тегафура и кумаринов (варфарин) может усиливать антикоагулянтный эффект варфарина, поэтому у пациентов, получающих тегафур и варфарин, следует регулярно контролировать протромбиновое время или МНО (международное нормализованное отношение).

Филграстим

Одновременное применение филграстима и тегафура может усилить тяжесть нейтропении.

Метронидазол

Метронидазол может увеличить риск развития токсических эффектов тегафура.

Тегафур, являющийся цитотоксическим препаратом, нельзя назначать одновременно с клозапином (риск развития агранулоцитоза).

Особенности применения.

При назначении тегафура следует обращать особое внимание на пациентов с нарушениями функций кроветворения, печени и почек, нарушениями метаболизма глюкозы, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, склонностью к геморрагиям, инфекционными заболеваниями. Регулярно следует контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек. При длительном применении препарата его побочное действие усиливается.

Частым побочным явлением при применении тегафура является диарея. За пациентами с выраженной диареей необходимо тщательно наблюдать и назначать жидкость и электролитозаменяющую терапию для предотвращения возможного летального обезвоживания.

Головокружение, тошнота и рвота уменьшаются при фракционировании суточной дозы. При развитии серьёзных побочных эффектов необходимо прекратить применение препарата.

Следует учитывать, что препарат угнетает репродуктивную функцию пациента.

Бривудин

Бривудин нельзя назначать одновременно с тегафуром. Сообщалось о летальных случаях при совместном приёме этих лекарственных средств. Следует соблюдать как минимум четырёхнедельный интервал между окончанием терапии бривудином и началом лечения тегафуром. Лечение бривудином следует начинать не ранее чем через 24 часа после приёма последней дозы тегафура (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При случайном применении бривудина пациентам, получающим лечение тегафуром, следует принять эффективные меры для снижения токсичности тегафура. Рекомендуется немедленная госпитализация. Необходимо принять все меры, чтобы предотвратить системные инфекции и дегидратацию.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость катаболической реакции 5-фторурацила (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск токсичности, связанной с фторпиримидинами, включая стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейтропению и нейротоксичность.

Токсичность, обусловленная дефицитом ДПД, обычно проявляется в первом цикле лечения или после увеличения дозы.

Полный дефицит ДПД

Полный дефицит активности ДПД встречается редко (0,01–0,5 % у представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют повышенный риск угрожающей жизни или летальной токсичности, поэтому лечение Фторафуром® для этой группы пациентов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Частичный дефицит ДПД

Установлено, что частичный дефицит ДПД имеют 3–9 % представителей европеоидной расы. Пациенты с частичной недостаточностью активности ДПД имеют повышенный риск тяжёлой и потенциально опасной для жизни токсичности. Чтобы избежать развития серьёзной токсичности у этих пациентов, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы препарата.

Дефицит активности ДПД необходимо рассматривать как параметр, который следует учитывать в сочетании с другими стандартными мерами по снижению дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. При отсутствии серьёзной токсичности последующие дозы могут быть увеличены под тщательным контролем.

Исследование на дефицит ДПД

Несмотря на неопределённость относительно оптимальных методик тестирования перед лечением, рекомендуется фенотипирование и генотипирование до начала лечения Фторафуром®. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.

Генотипические характеристики дефицита ДПД

Тестирование перед лечением на мутации в локусе гена DPYD позволяет выявить пациентов с дефицитом ДПД.

Четыре варианта гена DPYD: c.1905+1G>A [также известный как DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 — могут вызывать полное или частичное отсутствие ДПД-ферментативной активности. Другие редкие варианты также могут провоцировать развитие тяжёлой или угрожающей жизни токсичности.

Известно, что пациенты с определёнными гомозиготными или определёнными сложными гетерозиготными мутациями в локусе гена DPYD (например, комбинации четырёх вариантов, по крайней мере, с одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) могут иметь полное или частичное отсутствие ДПД-ферментативной активности.

Было показано, что у пациентов с определёнными гетерозиготными вариантами гена DPYD (включая варианты c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) существует повышенный риск развития тяжёлой токсичности при лечении фторпиримидинами.

Частота гетерозиготного генотипа c.1905+1G>A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1 %, частота c.2846A>T — 1,1 %, частота вариантов c.1236G>A/HapB3 — 2,6–6,3 %, частота c.1679T>G составляет от 0,07 % до 0,1 %.

Данные о частоте 4 вариантов DPYD в других популяциях, кроме европеоидной, ограничены. На данный момент считается, что четыре варианта гена DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) практически отсутствуют в африканской и азиатской популяциях.

Фенотипические характеристики дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется до начала лечения провести тестирование для определения уровня урацила (U) — эндогенного субстрата ДПД — в плазме крови.

Повышенная концентрация урацила перед лечением связана с повышенным риском развития токсичности. Несмотря на неопределённость относительно пороговых значений урацила, определяющих полный или частичный дефицит ДПД, уровень урацила в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует рассматривать как показатель частичного дефицита активности ДПД, связанного с повышенным риском развития токсичности фторпиримидина. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует рассматривать как показатель полного дефицита ДПД, связанного с риском развития угрожающей жизни или летальной токсичности фторпиримидина.

В состав крышки капсулы входит краситель — пунцовый 4R (Е 124), который может вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Нет клинических исследований по применению тегафура в период беременности. Тегафур, подобно другим цитостатическим средствам, может неблагоприятно влиять на плод, поэтому его применение в период беременности противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время применения препарата и в течение 3 месяцев после прекращения его применения необходимо использовать эффективное противозачаточное средство.

Неизвестно, проникает ли тегафур в грудное молоко. Если терапия тегафуром необходима для матери, грудное вскармливание должно быть прекращено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Если при применении тегафура возникают сонливость или головокружение, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Капсулы принимать внутрь за 1 час до или после еды. Дозу подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Монотерапия тегафуром

При пероральном применении суточная доза тегафура составляет 20–30 мг/кг массы тела (1,2–1,6 г или 3–4 капсулы), но может быть увеличена до 2 г (5 капсул); дозу разделить на 2 приёма и принимать каждый день каждые 12 часов или 2–4 раза в сутки. Курсовая доза при приёме внутрь составляет 30–40 г. Продолжительность лечебного курса обычно составляет 28 дней, интервал между курсами — 7 дней.

Пациентам пожилого возраста, пациентам с печеночной и/или почечной недостаточностью, при длительной терапии, а также на поздних стадиях заболевания дозу тегафура следует снизить.

В схемах комбинированной терапии и в качестве дополнения при лучевой терапии тегафур применяют в дозе, равной или меньшей, чем при монотерапии.

При химиолучевой терапии рака шейки матки применять 800–1200 мг тегафура 2 раза в день. В зависимости от индивидуальной переносимости химиолучевой терапии суточную дозу тегафура увеличивать в течение курса лечения с 800 до 1200 мг за 2 приёма (12–20 мг/кг тегафура в сутки при средней массе пациента 60 кг). Точную дозу тегафура при радиомодификации устанавливает врач в зависимости от массы тела и сопутствующих заболеваний пациента.

Дети.

Безопасность применения тегафура детям и подросткам не доказана, поэтому его применение противопоказано.

Передозировка.

Симптомы: усиление токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), центральной нервной системы и угнетение гемопоэза (лейкопения, анемия).

Лечение: контроль функций кроветворения в течение не менее 4 недель, при необходимости проводить симптоматическую терапию.

Специфический антидот неизвестен.

Следует также учитывать нарушение активности некоторых ферментных систем, участвующих в метаболизме тегафура, вследствие чего в организме накапливаются активные метаболиты тегафура, что приводит к увеличению токсических эффектов лекарственного средства.

В последующих курсах терапии тегафур хуже метаболизируется, о чём свидетельствует выведение из организма значительного количества тегафура в неизменённом виде. Кроме того, опухоль становится более резистентной к тегафуру.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицированы по органо-системным классам и частоте возникновения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 до < 1/10), нечасто (> 1/1000 до < 1/100), редко (> 1/10000 до < 1/1000), очень редко (> 1/10000), включая отдельные случаи.

Пациенту следует немедленно прекратить прием Фторафура® и обратиться к врачу, если во время первого цикла лечения возникает тяжелый стоматит (язвы во рту и/или горле), воспаление слизистой оболочки, диарея, нейтропения (снижение уровня нейтрофилов повышает риск инфекций) или нейротоксичность, поскольку это может быть обусловлено дефицитом ДПД (см. раздел «Особенности применения»).

Инфекции и инвазии

Редко: симптомы лейкоэнцефалита.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: угнетение кроветворения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Нечасто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Часто: реакции повышенной чувствительности.

Фторафур® при применении в дозах терапевтического курса оказывает незначительное иммунодепрессивное действие на общую реактивность организма, на показатели неспецифического клеточного и гуморального иммунитета.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: дегидратация организма.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, сонливость, потеря обоняния, нарушения вкуса.

При пероральном применении препарата отмечается меньшая токсичность и слабее выраженность побочных эффектов, особенно со стороны ЦНС, по сравнению с внутривенным введением.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень редко: стенокардия, в том числе стенокардия покоя.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Редко: интерстициальная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, анорексия, диарея, кишечные колики, особенно в начале терапии.

Если токсическое действие препарата усиливается, необходимо либо скорректировать суточную дозу Фторафура®, либо прекратить его применение.

Часто: стоматит.

Особенно тяжелыми побочными эффектами являются стоматит и диарея, которые обычно развиваются на заключительном этапе терапии, когда достигается общая доза Фторафура® 50 г и более.

Нечасто: в особо тяжелых случаях развивается язвенный эзофагофарингит, дуоденит или язва двенадцатиперстной кишки.

Очень редко: острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени.

Редко: острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: дерматит с зудящими макулопапулезными высыпаниями; выпадение волос, повреждение ногтей, сухость кожи.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: нарушение функции почек.

При нарушении функции почек в организме могут накапливаться метаболиты тегафура, которые иногда вызывают усиление токсического действия препарата.

Лабораторные исследования

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ).

Фторафуру® не свойственна кумуляция токсического действия.

Срок годности. 4 года.

Не применять после истечения срока годности.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 100 капсул в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Гриндекс», Латвия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505

Электронная почта: [email protected]

Заявитель.

АО «Гриндекс».

Местонахождение заявителя.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.