FTORAFUR®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Ftorafur® (FTORAFUR®)

Composizione:

principio attivo: tegafurum;

1 capsula dura contiene 400 mg di tegafur;

sostanza ausiliaria: acido stearico;

capsula:

corpo: giallo chinolina (E 104), ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171), gelatina;

cappuccio: rosso puniceo 4R (E 124), giallo chinolina (E 104), biossido di titanio (E 171), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule dure.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule gelatinose rigide. Il corpo della capsula è di colore giallo, il cappuccio è di colore arancione. Il contenuto della capsula è una polvere di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi della pirimidina.

Codice ATC L01BC03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Tegafor e il suo sale sodico possiedono attività antitumorale e, per caratteristiche biologiche, assomigliano in gran parte al 5-fluorouracile. Tegafor può essere considerato una forma di trasporto del 5-fluorouracile, che si forma nell'organismo in seguito all'attivazione del tegafur da parte degli enzimi microsomiali del fegato. Il metabolita circola a lungo nell'organismo, garantendo così un'elevata efficacia del farmaco.

Durante il metabolismo del 5-fluorouracile si forma il 5-fluoro-2'-desossiuridina-5'-monofosfato, che riduce notevolmente l'attività della timidilsintetasi. In queste condizioni si verifica una carenza di timidina-5'-monofosfato [che può essere considerato un precursore specifico dell'acido desossiribonucleico (DNA)], bloccando così il processo di divisione cellulare, comprese le cellule maligne. Inoltre, un altro metabolita, il 5-fluorouracile-5-fluorouridina-5'-trifosfato, viene incorporato nella catena dell'acido ribonucleico (RNA), sostituendo l'uracile, con conseguente alterazione della funzione dell'RNA. Tegafor provoca alterazioni biosintetiche più marcate rispetto al 5-fluorouracile. Ciò indica che il tegafur agisce non solo come forma di trasporto del 5-fluorouracile, ma anche in modo indipendente. Il meccanismo d'azione citostatico del tegafur si basa sulla sua capacità di interferire con il metabolismo dell'RNA nelle cellule tumorali (con bassa proliferazione), che crescono lentamente. Tra questi tumori rientrano le adenocarcinomi del tratto gastrointestinale.

I risultati migliori si sono ottenuti con l'uso di tegafur nel trattamento di tumori del tratto gastrointestinale (stomaco, intestino crasso e retto) e nel carcinoma della mammella. La durata della remissione nella maggior parte dei pazienti affetti da cancro allo stomaco è di 1,5–2 mesi. La durata della remissione nei casi di cancro del retto e del colon è di 5–8 mesi; nel carcinoma della mammella – da 10 a 19 mesi.

Tegafor ha un effetto terapeutico positivo nei tumori maligni delle vie biliari, del pancreas, del sistema urinario, nonché nel linfoma cutaneo e nella dermatite neurodermitica diffusa.
Tegafor risulta efficace nella terapia combinata del carcinoma della cervice uterina [in associazione con radioterapia e chemioterapia (cisplatino, xeloda e laferon)].

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata un'elevata efficacia antitumorale del tegafur. Una maggiore sensibilità al tegafur è stata osservata in molti tumori sperimentali (ad esempio, tumori della mammella, sarcoma 180, carcinosarcoma di Walker, melanoma di Harding-Passey). Il tegafur mostra una forte attività antitumorale contro la leucemia L-1210, l'emocitoblastosi La e la leucemia linfatica, mentre la linfosarcoma di Pliess, la sarcoma di Jensen, il carcinoma NK e l'adenocarcinoma 755 sono meno sensibili. La leucemia P-388, L-5178, il carcinoma polmonare di Lewis, la melanoma B16 e la sarcoma 45 sono resistenti al tegafur.

Il medicinale ha anche effetto antinfiammatorio e analgesico, riduce il prurito.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del tegafur si basano sulla sua elevata lipofilia (250 volte superiore a quella del 5-fluorouracile).

Assorbimento: dopo somministrazione orale, il tegafur viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale (GI), raggiungendo la concentrazione massima dopo 3 ore ed è rilevabile nel sangue per almeno 24 ore dopo una singola somministrazione.

Distribuzione: il farmaco attraversa rapidamente le membrane biologiche e si distribuisce in tutto l'organismo, compreso il tessuto cerebrale. La biodisponibilità del tegafur nel tratto gastrointestinale è 3 volte maggiore rispetto a quella del 5-fluorouracile.

La biodisponibilità del tegafur somministrato per via orale o endovenosa è simile (l'area sotto la curva concentrazione-tempo è rispettivamente di 668 e 510 ng/ml/ora).

Metabolismo ed eliminazione: il tegafur viene metabolizzato nel fegato con la formazione di metaboliti, tra cui il 5-fluorouracile, farmacologicamente attivo, occupa una posizione centrale. Il rilascio del 5-fluorouracile dalla molecola di tegafur dipende dalla dose e dalla via di somministrazione; la concentrazione plasmatica di 0,1–1 mg/ml si mantiene per 48–96 ore. La bioattivazione avviene non solo nel fegato, ma può avvenire anche localmente nel tessuto tumorale, caratterizzato da un contenuto elevato di enzimi idrolitici citosolici.

Il tegafur viene principalmente eliminato dall'organismo attraverso le urine e solo lo 0,8% attraverso le feci. Negli esperimenti è stato dimostrato che nelle urine il 60% corrisponde al tegafur inalterato, il 10% al 5-fluorouracile e appena il 5% ai metaboliti attivi del tegafur. Dopo 12 ore si verifica una significativa riduzione della quantità di sostanza attiva; pertanto si raccomanda di somministrare tegafur ogni 12 ore.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari

Negli anziani il tegafur deve essere utilizzato con cautela a causa della possibile compromissione della funzionalità epatica, renale e cardiaca, nonché della possibile presenza di malattie concomitanti.

Nei bambini e negli adolescenti la sicurezza ed efficacia d'uso del tegafur non sono state stabilite.

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale e/o epatica durante l'uso di tegafur è necessario monitorare l'attività di questi organi. L'uso di tegafur è controindicato in caso di grave insufficienza renale e/o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro del colon e del retto, dello stomaco, della mammella, carcinoma del collo dell'utero, linfomi cutanei.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai componenti del medicinale;
• carenza completa di diidropirimidindeidrogenasi (DPD) accertata (vedi sezione «Avvertenze speciali»);
• stadio terminale della malattia;
• emorragie acute massive;
• gravi alterazioni funzionali del fegato e/o dei reni;
• leucopenia (meno di 3 × 10⁹/l), trombocitopenia (meno di 100 × 10⁹/l) e anemia (livello di emoglobina inferiore a 30 unità);
• trattamento recente con brivudina o assunzione contemporanea di brivudina (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'elevata efficacia e la relativamente buona tollerabilità consentono l'inclusione del tegafur nelle terapie combinate. Nel caso di chemioterapia combinata, il tegafur sostituisce con successo il 5-fluorouracile.

La chemioterapia combinata risulta più efficace nei pazienti che non hanno precedentemente ricevuto un trattamento specifico con tegafur. Come risultato della chemioterapia combinata, tumori non operabili possono diventare operabili e, inoltre, durante una lunga remissione, le metastasi possono regredire.

L'azione citostatica del tegafur è potenziata da uracile, timidina, metotrexato, cisplatino, N-(fosfatoacetil)-L-asparagina, leucovorina, tamoxifene e altri agenti antitumorali che non presentano resistenza crociata al tegafur.

Leucovorina

La combinazione di tegafur con leucovorina assicura nei pazienti affetti da tumori del tratto gastrointestinale una maggiore efficacia terapeutica e una migliore tollerabilità degli effetti collaterali.

Immunomodulatori non specifici e agenti che potenziano le difese dell'organismo

L'assunzione contemporanea di tegafur, immunomodulatori non specifici e agenti che potenziano le difese dell'organismo (levamisolo, interferone) esercita un effetto favorevole.

Terapia radiante

In determinate condizioni, il tegafur può essere utilizzato come trattamento di supporto nella radioterapia. I migliori risultati terapeutici si ottengono nei pazienti con tumori limitati e di piccole dimensioni dello stomaco e del retto.

Fenitoina

L'assunzione contemporanea di tegafur e fenitoina può potenziare l'effetto della fenitoina.

Il tegafur non deve essere assunto contemporaneamente al farmaco antivirale sorivudina e al suo analogo chimico brivudina, poiché queste sostanze aumentano la tossicità del tegafur.

Brivudina

È stata descritta un'interazione clinicamente significativa tra brivudina e fluoropirimidine (ad esempio capcitabina, 5-fluorouracile, tegafur), causata dall'inibizione della diidropirimidindeidrogenasi (DPD) da parte della brivudina. Questa interazione può portare ad un aumento significativo della tossicità della fluoropirimidina e persino a esiti letali. Pertanto, la brivudina non deve essere somministrata contemporaneamente al tegafur (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). Il trattamento con tegafur può essere iniziato non prima di 4 settimane dal termine della terapia con brivudina. La terapia con brivudina deve essere iniziata non prima di 24 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di tegafur.

Warfarin

L'assunzione contemporanea di tegafur e cumarine (warfarin) può potenziare l'effetto anticoagulante del warfarin; pertanto, nei pazienti che assumono tegafur e warfarin, è necessario controllare regolarmente il tempo di protrombina o il rapporto normalizzato internazionale (INR).

Filgrastim

L'assunzione contemporanea di filgrastim e tegafur può aggravare la gravità della neutropenia.

Metronidazolo

Il metronidazolo può aumentare il rischio di effetti tossici del tegafur.

Il tegafur, essendo un agente citotossico, non deve essere somministrato contemporaneamente alla clozapina (rischio di agranulocitosi).

Caratteristiche d'uso.

Nella prescrizione di tegafur si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con alterazioni della funzionalità emopoietica, epatica e renale, con disturbi del metabolismo del glucosio, con ulcera gastrica e duodenale, con tendenza a emorragie e con malattie infettive. È necessario controllare regolarmente l’emogramma, la funzionalità epatica e renale. L’effetto collaterale del farmaco aumenta con l’uso prolungato.

La diarrea è un effetto collaterale frequente dell’uso di tegafur. I pazienti con diarrea marcata devono essere attentamente monitorati e devono ricevere terapia di sostituzione di liquidi ed elettroliti per prevenire possibili casi letali di disidratazione.

Vertigini, nausea e vomito si riducono fraccionando la dose giornaliera. In caso di comparsa di effetti collaterali gravi, è necessario interrompere il trattamento con il farmaco.

Si deve considerare che il farmaco inibisce la funzione riproduttiva del paziente.

Brivudina

La brivudina non deve essere somministrata contemporaneamente al tegafur. Sono stati riportati casi letali in seguito all’assunzione concomitante di questi farmaci. Si deve rispettare un intervallo minimo di quattro settimane tra la fine della terapia con brivudina e l’inizio del trattamento con tegafur. Il trattamento con brivudina non deve essere iniziato prima di 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di tegafur (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). In caso di assunzione accidentale di brivudina in pazienti in trattamento con tegafur, si devono adottare misure efficaci per ridurre la tossicità del tegafur. Si raccomanda il ricovero immediato. È necessario adottare tutte le misure necessarie per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.

Carenza di diidropirimidindeidrogenasi (DPD)

L’attività della DPD è un fattore limitante la velocità della reazione catabolica del 5-fluorouracile (vedi sezione «Farmacocinetica»). I pazienti con carenza di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità associata ai fluoropirimidini, inclusi stomatite, diarrea, mucosite, neutropenia e neurotossicità.

La tossicità legata alla carenza di DPD si manifesta generalmente nel primo ciclo di trattamento o dopo un aumento della dose.

Carenza completa di DPD

La carenza completa dell’attività di DPD è rara (0,01–0,5 % nei soggetti di razza caucasica). I pazienti con carenza completa di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità potenzialmente letale o letale; pertanto, il trattamento con Ftorafur® è controindicato in questo gruppo di pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Carenza parziale di DPD

Si è osservato che il 3–9 % dei soggetti di razza caucasica presenta una carenza parziale di DPD. I pazienti con carenza parziale dell’attività di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità grave e potenzialmente letale. Per evitare lo sviluppo di tossicità grave in questi pazienti, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale del farmaco.

La carenza di attività di DPD deve essere considerata come un parametro da valutare in combinazione con altre misure standard di riduzione della dose. La riduzione della dose iniziale può influire sull’efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, le dosi successive possono essere aumentate sotto stretto controllo.

Test per la carenza di DPD

Nonostante l’incertezza riguardo alle metodiche ottimali di test prima del trattamento, si raccomanda il fenotipaggio e il genotipaggio prima dell’inizio del trattamento con Ftorafur®. Si devono considerare le raccomandazioni cliniche appropriate.

Caratteristiche genotipiche della carenza di DPD

Il test prima del trattamento per le mutazioni nel locus genico DPYD permette di identificare i pazienti con carenza di DPD.

Quattro varianti del gene DPYD: c.1905+1G>A [noto anche come DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 — possono causare l’assenza completa o parziale dell’attività enzimatica della DPD. Altre varianti rare possono anch’esse provocare lo sviluppo di tossicità grave o potenzialmente letale.

È noto che pazienti con determinate mutazioni omozigote o determinate mutazioni eterozigote complesse nel locus genico DPYD (ad esempio, combinazioni delle quattro varianti, con almeno un allele c.1905+1G>A o c.1679T>G) possono presentare un’assenza completa o parziale dell’attività enzimatica della DPD.

È stato dimostrato che pazienti con determinate varianti eterozigoti del gene DPYD (inclusi i varianti c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) presentano un rischio aumentato di tossicità grave durante il trattamento con fluoropirimidini.

La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nei pazienti di razza caucasica è di circa l’1 %, quella di c.2846A>T è dell’1,1 %, quella dei varianti c.1236G>A/HapB3 è del 2,6–6,3 %, mentre quella di c.1679T>G è compresa tra lo 0,07 % e lo 0,1 %.

I dati sulla frequenza delle quattro varianti DPYD in altre popolazioni, oltre a quella caucasica, sono limitati. Attualmente si ritiene che le quattro varianti del gene DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) siano praticamente assenti nelle popolazioni africana e asiatica.

Caratteristiche fenotipiche della carenza di DPD

Per la caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD, si raccomanda, prima dell’inizio del trattamento, un test per determinare il livello di uracile (U), substrato endogeno della DPD, nel plasma sanguigno.

Un aumento della concentrazione di uracile prima del trattamento è associato a un rischio aumentato di tossicità. Nonostante l’incertezza riguardo ai valori soglia di uracile che definiscono la carenza completa o parziale di DPD, un livello ematico di uracile ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di una carenza parziale di attività di DPD, associata a un rischio aumentato di tossicità da fluoropirimidina. Un livello ematico di uracile ≥ 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di una carenza completa di DPD, associata al rischio di tossicità potenzialmente letale o letale da fluoropirimidina.

Il cappuccio della capsula contiene un colorante – rosso 4R (E 124) – che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non esistono studi clinici sull’uso di tegafur durante la gravidanza. Il tegafur, come altri agenti citostatici, può avere effetti negativi sul feto; pertanto, il suo uso durante la gravidanza è controindicato.

Alle donne in età fertile e agli uomini durante l’assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento, deve essere raccomandato l’uso di un metodo contraccettivo efficace.

Non è noto se il tegafur passi nel latte materno. Se la terapia con tegafur è necessaria per la madre, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell’uso di macchinari.

Se durante l’uso di tegafur si verificano sonnolenza o vertigini, si deve astenersi dalla guida di veicoli e dal lavoro con macchinari.

Modalità e dosaggio.

Assumere le capsule per via orale un'ora prima o dopo i pasti. La dose deve essere stabilita individualmente in base alla tollerabilità del farmaco da parte del paziente.

Monoterapia con tegafur

Per somministrazione orale, la dose giornaliera di tegafur è di 20–30 mg/kg di peso corporeo (1,2–1,6 g o 3–4 capsule), ma può essere aumentata fino a 2 g (5 capsule); la dose deve essere suddivisa in due somministrazioni, da assumere ogni 12 ore ogni giorno, oppure da 2 a 4 volte al giorno. La dose totale del ciclo di trattamento per via orale è di 30–40 g. La durata del ciclo terapeutico è generalmente di 28 giorni, con un intervallo di 7 giorni tra un ciclo e l'altro.

Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza epatica e/o renale, in caso di terapia prolungata e nelle fasi avanzate della malattia, la dose di tegafur deve essere ridotta.

In schemi di terapia combinata e come terapia di supporto alla radioterapia, il tegafur deve essere utilizzato in dosi pari o inferiori a quelle impiegate nella monoterapia.

Nella chemioradioterapia del carcinoma del collo dell'utero, somministrare 800–1200 mg di tegafur due volte al giorno. In base alla tollerabilità individuale della chemioradioterapia, la dose giornaliera di tegafur può essere aumentata durante il ciclo terapeutico da 800 a 1200 mg in due somministrazioni (12–20 mg/kg di tegafur al giorno per un paziente con peso medio di 60 kg). La dose esatta di tegafur nella radiomodificazione deve essere stabilita dal medico in base al peso corporeo e alle patologie concomitanti del paziente.

Pediatria.

La sicurezza d'uso del tegafur nei bambini e negli adolescenti non è stata dimostrata; pertanto, il suo utilizzo è controindicato.

Sovradosaggio.

Sintomi: potenziamento degli effetti tossici a carico dell'apparato gastrointestinale (GI), del sistema nervoso centrale e inibizione dell'emopoiesi (leucopenia, anemia).

Trattamento: monitoraggio delle funzioni ematopoietiche per almeno 4 settimane; se necessario, terapia sintomatica.

Non esiste un antitossico specifico.

Si deve inoltre considerare che alterazioni in alcune attività enzimatiche coinvolte nel metabolismo del tegafur possono portare all'accumulo di metaboliti attivi nell'organismo, con conseguente aumento degli effetti tossici del farmaco.

Nei cicli successivi di terapia, il tegafur viene metabolizzato peggio, come dimostrato dall'escrezione di una notevole quantità di tegafur in forma invariata. Inoltre, il tumore diventa più resistente al tegafur.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base agli organi e ai sistemi e alla frequenza: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 fino a < 1/10), non comune (> 1/1000 fino a < 1/100), raro (> 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (> 1/10000), inclusi singoli casi.

Il paziente deve interrompere immediatamente l’assunzione di Ftorafur® e consultare il medico se, durante il primo ciclo di trattamento, si manifestano gravi sintomi di stomatite (ulcere in bocca e/o in gola), infiammazione della mucosa, diarrea, neutropenia (riduzione del livello di neutrofili che aumenta il rischio di infezioni) o neurotossicità, poiché ciò potrebbe essere dovuto a carenza di DPD (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Infezioni e infestazioni

Raro: sintomi di leucoencefalite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: depressione del midollo osseo, anemia, trombocitopenia, leucopenia.

Non comune: neutropenia febbrile.

Patologie del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Ftorafur® nell’ambito delle dosi terapeutiche determina un debole effetto immunosoppressivo sulla reattività generale dell’organismo e sugli indici di immunità cellulare e umorale non specifica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: disidratazione dell’organismo.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiri, sonnolenza, perdita dell’olfatto, alterazioni del gusto.

Nell’assunzione orale del medicinale si osserva una tossicità inferiore e una minore intensità degli effetti indesiderati, in particolare per quanto riguarda i sintomi avversi a carico del sistema nervoso centrale, rispetto alla somministrazione endovenosa.

Patologie cardiache

Molto raro: angina pectoris, anche angina a riposo.

Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino

Raro: polmonite interstiziale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito, anoressia, diarrea, crampi intestinali, specialmente all’inizio della terapia.

Se aumenta la tossicità del farmaco, è necessario correggere la dose giornaliera di Ftorafur® o interromperne l’assunzione.

Comune: stomatite.

Gli effetti indesiderati particolarmente gravi sono la stomatite e la diarrea, che di solito si sviluppano nella fase finale della terapia, quando la dose totale cumulativa di Ftorafur® raggiunge 50 g o più.

Non comune: in casi particolarmente gravi può svilupparsi un’esofofaringite ulcerosa, duodenite o ulcera duodenale.

Molto raro: pancreatite acuta.

Patologie epatiche e delle vie biliari

Comune: alterazioni della funzionalità epatica.

Raro: epatite acuta.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: dermatite con eruzioni maculopapulari pruriginose; perdita dei capelli, danni alle unghie, pelle secca.

Patologie renali e delle vie urinarie

Non comune: alterazioni della funzionalità renale.

In caso di alterazioni della funzionalità renale, i metaboliti della tegafur possono accumularsi nell’organismo, aumentando talvolta la tossicità del farmaco.

Esami di laboratorio

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST).

Ftorafur® non presenta cumulo di effetti tossici.

Periodo di validità. 4 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

100 capsule in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SIA «Grindeks», Lettonia.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Krustpils, 53, Riga, LV-1057, Lettonia.

Tel./fax: +371 67083205 / +371 67083505

Indirizzo e-mail: [email protected]

Richiedente.

SIA «Grindeks».

Indirizzo del richiedente.

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