ЭСТРОФЕМЕЛЬ

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭСТРОЖЕЛЬ (OESTROGEL)

Состав:

действующее вещество: эстрадиол (estradiol);

1 г геля содержит 0,6 мг эстрадиола (в виде эстрадиола гемигидрата);

вспомогательные вещества: карбомер 980, триэтаноламин, этанол 96 %, вода очищенная.

1 нажатие на флакон соответствует 1,25 г геля или 0,75 мг эстрадиола.

Лекарственная форма. Гель для местного применения.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный гель со спиртовым запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены. Простые препараты природных и полусинтетических эстрогенов.

Код АТХ G03C А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эстрожель относится к группе природных физиологических эстрогенов. Активное вещество является химически и биологически идентичным эндогенному человеческому эстрадиолу. Возможен системный прием 17β-эстрадиола путем нанесения на неповрежденную кожу. Эстрожель корректирует дефицит продукции эстрогенов у женщин в менопаузе или после овариэктомии и облегчает симптомы менопаузы. Эстроген предотвращает потерю костной ткани, обусловленную менопаузой или овариэктомией.

При взаимодействии с соответствующим специфическим рецептором эстроген образует комплекс, который преимущественно стимулирует синтез ДНК и белков на внутриклеточном уровне и оказывает метаболические эффекты на уровне органов-«мишеней». Наиболее активным эстрогеном на рецепторном уровне является эстрадиол, который в основном синтезируется в фолликулах яичников в период от менархе до менопаузы. Эстрожель также оказывает эстрогенное действие на основные органы-«мишени», влияя не только на яичники, эндометрий и молочные железы, но также на гипоталамус, гипофиз, влагалище, матку и печень. При этом наблюдается эффект, аналогичный тому, который обычно имеет место в фолликулярную фазу цикла.

Трансдермальное применение Эстрожеля позволяет избежать так называемого эффекта первого прохождения через печень, который является причиной усиления синтеза ангиотензиногена, липопротеинов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов и некоторых факторов свертывания крови.

Информация, полученная по данным клинических исследований

Облегчение симптомов менопаузы:

• облегчение симптомов менопаузы наблюдается с первых недель лечения;
• характер кровотечений отмены или аменореи зависит от индивидуально подобранной схемы дозирования эстрогенов и прогестагенов.

Профилактика остеопороза:

• Дефицит эстрогенов в менопаузе связан с активацией метаболизма костной ткани и снижением костной массы. Эффект эстрогенов на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Защитный эффект сохраняется до окончания лечения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) наблюдается снижение костной массы с такой же скоростью, как у женщин, не получающих лечение.
• Данные исследования WHI (Women's Health Initiative) и метаанализа свидетельствуют о том, что применение ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами или в комбинации с прогестагенами у практически здоровых женщин позволяет снизить риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов, обусловленных остеопорозом. Применение ЗГТ также может способствовать снижению риска переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или с установленным диагнозом остеопороза, однако данные по этому вопросу ограничены.

Фармакокинетика.

В течение первых нескольких часов после нанесения геля (в течение 2–12 часов) уровни эстрадиола достигают значений, прямо пропорциональных дозе и площади поверхности нанесения геля.

Концентрации эстрадиола в сыворотке крови при определении в экспериментальных условиях через 24 часа после ежедневного нанесения 2,5 г и 5 г геля на поверхность кожи площадью 750 см² в среднем достигали соответственно 75 пг/мл и 98 пг/мл (индивидуальные различия составляли от минимальных 42 пг/мл до максимальных 122 пг/мл при нанесении 2,5 г геля и от минимальных 67 пг/мл до максимальных 160 пг/мл при нанесении 5 г геля). В среднем эти уровни оставались стабильными и сопоставимыми в течение 72 часов после ежедневного нанесения геля, что подтверждено другими экспериментальными исследованиями.

Уровни эстрадиола в крови остаются постоянными у одной и той же пациентки, даже после интервалов в несколько месяцев (индивидуальные различия составляют приблизительно 11 %). Трансдермальное применение эстрадиола позволяет избежать эффекта первого прохождения через печень: по сравнению с физиологическими уровнями циркулирующих Е2 и Е1 колеблются от 0,78 до 0,97, таким образом, эти значения схожи с поддерживаемыми уровнями и сопоставимы с теми, что наблюдаются до менопаузы. После прекращения терапии сывороточные уровни гормонов возвращаются к исходным значениям примерно через 76 часов, что касается и концентрации конъюгированного эстрадиола, выводимого с мочой.

Эстрадиол

При трансдермальном применении через кожу проникает приблизительно 10 % от наносимой дозы эстрадиола.

Период полувыведения эстрадиола из плазмы крови составляет приблизительно 1 час. Плазменный клиренс этих метаболитов колеблется от 650 до 900 литров/сутки/м².

Количество эстрадиола, поступающего в кровообращение в течение 24 часов после нанесения геля на кожу при ежедневном применении в дозе 2,5 г и 5 г, составляет соответственно около 75 мкг/сутки и 100 мкг/сутки.

Эстрадиол в основном метаболизируется в печени с образованием эстрона и конъюгатов (глюкуронидов, сульфатов); они значительно менее активны и в основном выводятся из организма в форме глюкуронидов и сульфатов. Метаболиты также участвуют в энтерогепатической циркуляции.

Клинические характеристики.

Показания.

• Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для коррекции дефицита эстрогенов и симптомов дефицита эстрогенов, особенно при возрастной или искусственной менопаузе: вазомоторных нарушениях (приливы, ночная потливость), трофических расстройствах мочеполового тракта (атрофические вульвовагиниты, диспареуния, недержание мочи) и психических расстройствах (нарушения сна, астения).
• Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов, у женщин, которые не переносят другие лекарственные препараты, одобренные для профилактики остеопороза, или которым эти препараты противопоказаны.

Опыт применения данной терапии у женщин в возрасте от 65 лет ограничен.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе).
• Диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия).
• Вагинальные кровотечения неясной этиологии.
• Нелеченная гиперплазия эндометрия.
• Идиопатические тромбоэмболические заболевания вен, имеющиеся или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ), эмболия лёгочной артерии).
• Выявленное повышенное свёртывание крови (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина).
• Острая артериальная тромбоэмболия, имеющаяся или недавно перенесённая (например, стенокардия, инфаркт миокарда).
• Острые заболевания печени, имеющиеся или в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени).
• Наличие тяжёлых поражений печени или нарушений функции печени при сохраняющемся повышении уровней функциональных печеночных проб в анамнезе.
• Порфирия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эстрошел не стимулирует чрезмерный синтез белков печени при применении в обычных дозах: он не оказывает неблагоприятного влияния на липидный обмен, факторы свёртывания крови (фибриноген, активность антитромбина II), на уровни циркулирующего субстрата ренина, на белки, связывающие половые гормоны; таким образом, он не способствует развитию гипертриглицеридемии, сахарного диабета и артериальной гипертензии.

В то же время метаболизм эстрогенов может усиливаться при одновременном применении индукторов ферментов, в частности ферментов цитохрома Р450, таких как противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, мепробамат и фенилбутазон), или противомикробные препараты (такие как рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц).

Ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию эстрогенов в плазме крови и вызывать развитие нежелательных реакций.

При применении вместе с циклоспорином возможно уменьшение выведения циклоспорина печенью и повышение уровня циклоспорина, креатинина и трансаминаз в плазме крови.

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как мощные ингибиторы ферментов, при одновременном применении со стероидными гормонами действуют как индукторы.

Растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.

При трансдермальном применении препарат минует эффект «первого прохождения» через печень, следовательно, трансдермально наносимые эстрогены и прогестагены в меньшей степени подвержены влиянию индукторов ферментов, чем гормоны, применяемые внутрь.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффекта и изменению характера вагинальных кровотечений.

Особенности применения.

При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует применять только в случае, если эти симптомы влияют на качество жизни. В любом случае, по меньшей мере один раз в год необходимо проводить тщательный анализ соотношения риска и пользы. Продолжать применение ЗГТ можно только в том случае, если польза превышает возможный риск.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако из-за низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин соотношение пользы и рисков у таких женщин может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Клиническое обследование и наблюдение

Перед началом или повторным назначением ЗГТ врачу необходимо собрать полный индивидуальный и семейный анамнез пациентки, провести медицинское (включая органы малого таза и молочные железы) обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимой осторожности при назначении препарата. Во время лечения также рекомендуется проводить регулярное медицинское обследование, частота и вид которого должны подбираться индивидуально для каждой пациентки.

Женщин необходимо проинформировать об изменениях в состоянии молочных желез, о которых они должны сообщать врачу или медсестре (см. раздел «Рак молочной железы» ниже). В процессе лечения следует проводить регулярные обследования, включая маммографию. Частота и вид методов, входящих в него, определяются для каждой пациентки индивидуально в соответствии с современными практическими рекомендациями.

Состояния, требующие наблюдения

Исследования, включая маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми нормами и адаптировать к индивидуальным клиническим потребностям каждой пациентки.

Если у пациентки присутствует какое-либо из нижеперечисленных состояний, наблюдалось ранее и/или обострялось во время беременности или предыдущей гормональной терапии, она должна находиться под постоянным наблюдением врача. Эти состояния в некоторых случаях могут рецидивировать или обостряться во время лечения Эстрошелем, в частности лейомиома (фибромиома) матки или эндометриоз, предшествующие или текущие факторы риска тромбоэмболических осложнений (см. выше), факторы риска эстрогензависимых опухолей (например, I степень наследственности рака молочной железы), артериальная гипертензия, нарушение функции печени (например, аденома печени), сахарный диабет с поражением сосудов или без него, желчнокаменная болезнь, мигрень или тяжелые головные боли, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, бронхиальная астма, отосклероз, наследственный отек Квинке.

При одновременном назначении прогестагенов следует учитывать противопоказания к их применению: беременность — для прогестагенов с андрогенной активностью, рак молочной железы, яичников или эндометрия — для прогестагенов с эстрогенной активностью.

Следует соблюдать осторожность при наличии факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, коронарных и/или цереброваскулярных осложнений, вероятность развития которых возрастает при наличии артериальной гипертензии и/или у пациенток, которые курят.

При изменениях, выявляемых при пальпации молочных желез, необходимо проведение дополнительного гинекологического обследования соответствующего объема на любом этапе лечения. Также необходимо проконсультироваться с врачом при возникновении нерегулярных вагинальных кровотечений (за исключением менструальноподобных реакций, возникающих на фоне перерыва в применении препарата), головной боли или нарушений зрения, болезненного отека нижних конечностей или боли в животе.

Причины, требующие немедленного прекращения лечения

Терапию необходимо немедленно прекратить при выявлении противопоказаний к ее проведению или при наличии следующих состояний: желтуха или тяжелые нарушения функции печени, значительное повышение артериального давления, появление новых эпизодов мигренеподобной головной боли, беременность или подозрение на беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома

У женщин с интактной маткой риск развития гиперплазии и карциномы эндометрия повышается при длительном применении только эстрогенов. У пациенток, принимающих только эстрогены, наблюдалось увеличение риска развития рака эндометрия в 2–12 раз по сравнению с женщинами, не принимающими этот препарат, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение по меньшей мере 10 лет.

Таким образом, у пациенток с интактной маткой применение Эстрошела обязательно должно сопровождаться циклическим назначением прогестагенов. Одновременное назначение прогестагенов в течение как минимум 12 дней в месяц/28-дневного цикла или непрерывное лечение комбинацией эстрогена и прогестагена у женщин без предшествующей гистерэктомии предотвращает повышенный риск, связанный с монотерапией эстрогеном.

В первые месяцы лечения возможно возникновение прорывных кровотечений или кровянистых выделений. Если они появляются после некоторого времени на фоне лечения и сохраняются после отмены терапии, необходимо провести поиск причины их возникновения, что может потребовать проведения биопсии эндометрия с целью исключения злокачественной этиологии указанных симптомов.

Монотерапия эстрогеном может приводить к развитию предраковых процессов и злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. В настоящее время у женщин после гистерэктомии, выполненной по поводу эндометриоза, следует рассматривать вопрос о добавлении прогестагена к заместительной терапии эстрогеном, поскольку известно, что при этом возможно сохранение очагов эндометриоза.

Рак молочной железы

Общие данные свидетельствуют о повышенном риске развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинацию эстрогена и прогестагена, а также, возможно, и у женщин, которым применяется ЗГТ только эстрогеном, в зависимости от продолжительности применения ЗГТ.

Лечение комбинацией эстрогена и прогестагена

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Women’s Health Initiative (Инициатива по здоровью женщин), а также в эпидемиологических исследованиях, включая Million Women Study (Исследование миллиона женщин), было показано увеличение риска развития рака молочной железы у женщин, получавших комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном, примерно через 3 года (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение только эстрогеном

В то же время в исследовании WHI не наблюдалось увеличения риска развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и получавших ЗГТ только эстрогеном. В обсервационных исследованиях наблюдалось в основном незначительное увеличение риска развития рака молочной железы, который был значительно ниже, чем у женщин, получавших комбинацию эстрогена и прогестагена (см. раздел «Побочные реакции»).

Увеличение риска становится значимым через несколько лет применения и возвращается к исходному уровню через несколько лет (максимум 5 лет) после прекращения терапии.

При применении ЗГТ, в частности при комбинированном применении эстрогена и прогестагена, наблюдается увеличение плотности молочной железы при маммографии, что может негативно влиять на точность диагностики рака молочной железы лучевыми методами.

Венозные тромбоэмболические осложнения

Применение ЗГТ ассоциируется с увеличением в 1,3–3 раза относительного риска развития эпизодов венозных тромбоэмболий (ВТЭ), то есть тромбозов глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Развитие такого явления более вероятно в течение первого года проведения ЗГТ, чем позже (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с диагностированной тромбофилией имеют повышенный риск развития ВТЭ, а проведение ЗГТ может дополнительно увеличить этот риск. Таким образом, проведение ЗГТ противопоказано этим пациентам (см. раздел «Противопоказания»).

Общеизвестными факторами риска ВТЭ являются ВТЭ в анамнезе у пациента или в семье, выраженное ожирение (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м²), системная красная волчанка (СКВ), прием эстрогенов, пожилой возраст, крупные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, беременность/послеродовой период и рак. Единого мнения относительно роли варикозного расширения вен в развитии венозных тромбозов нет.

Пациенты с ВТЭ в анамнезе и пациенты с тромбофилией представляют группу высокого риска развития ВТЭ. Применение ЗГТ может увеличивать этот риск. У пациенток с личным или семейным анамнезом тяжелых ВТЭ или при наличии в анамнезе повторных спонтанных выкидышей необходимо провести обследование для исключения склонности к тромбофилии. Если у пациентки в анамнезе отсутствует венозная тромбоэмболия, но у близких родственников были случаи тромбоэмболии в молодом возрасте, можно предложить скрининг, при этом ограничения должны быть тщательно пересмотрены (с помощью скрининга выявляется лишь часть тромбофилических нарушений). Если выявлено тромбофилическое нарушение, проявляющееся тромбозом у родственников, или если нарушение является тяжелым (например, дефицит антитромбина, протеина S или протеина C или сочетание нарушений), проведение ЗГТ противопоказано.

До проведения тщательной оценки тромбофилических факторов и начала антикоагулянтной терапии проведение ЗГТ для этой группы пациентов считается противопоказанным. Женщины, уже получающие антикоагулянты, требуют особого внимания и оценки соотношения риска и преимуществ ЗГТ.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, при тяжелых травмах или крупных хирургических вмешательствах. Как и у всех пациентов, в послеоперационный период особое внимание следует уделять профилактике ВТЭ. Поскольку длительная иммобилизация является следствием плановых хирургических вмешательств, особенно на брюшной полости или при ортопедических операциях на нижних конечностях, в качестве одного из профилактических мероприятий следует рассмотреть временное прекращение ЗГТ на 4–6 недель до операции. Возобновить ЗГТ можно только после полного восстановления подвижности пациентки.

Если ВТЭ развивается после начала лечения, лечение следует прервать. Пациенток следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении возможных симптомов тромбоэмболии (например, болезненного отека ног, внезапной боли в груди или одышки).

Ишемическая болезнь сердца

В контролируемых рандомизированных исследованиях не было показано профилактических свойств в отношении инфаркта миокарда у женщин с ишемической болезнью сердца или без нее, получавших ЗГТ комбинацией эстрогена и прогестагена или только эстрогеном.

Лечение комбинацией эстрогена и прогестагена

Относительный риск развития ишемической болезни сердца при применении ЗГТ комбинацией эстрогена и прогестагена несколько повышается. Поскольку исходный абсолютный риск развития ишемической болезни сердца в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев развития ишемической болезни сердца в результате применения эстрогена и прогестагена очень мало у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, но увеличивается у пожилых женщин.

Лечение только эстрогеном

В рандомизированных контролируемых исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития ишемической болезни сердца у женщин после гистерэктомии, получавших лечение только эстрогеном.

Цереброваскулярные осложнения (ишемический инсульт)

Лечение комбинацией эстрогена и прогестагена и лечение только эстрогеном увеличивает риск развития ишемического инсульта в 1,5 раза или менее. Относительный риск не зависит от возраста или времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск развития инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, которым применяется ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом (см. раздел «Побочные реакции»).

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы. Данные эпидемиологических исследований при проведении большого метаанализа свидетельствуют о незначительном повышении риска у женщин, получавших ЗГТ только эстрогеном или комбинацию эстрогена и прогестагена, что становится очевидным в течение 5 лет лечения и постепенно уменьшается после прекращения лечения.

По результатам других исследований, включая исследование WHI, предполагается наличие подобного или несколько меньшего риска при применении комбинированной ЗГТ (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие состояния

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме, поэтому пациентки с нарушением функции сердца и почек должны находиться под особенным контролем. Пациентки с конечной стадией почечной недостаточности требуют особенно внимательного наблюдения, поскольку следует ожидать повышения уровня действующих веществ Эстрошела в крови.

Изменения толерантности к глюкозе наблюдались у некоторых пациенток, принимавших эстроген/прогестагеновые препараты. Эстрошел может повышать чувствительность к инсулину и ускорять его элиминацию. У больных сахарным диабетом следует внимательно следить за уровнем глюкозы крови в первые месяцы ЗГТ.

Известно о повышении риска развития хирургически подтвержденной желчнокаменной болезни в постменопаузе у женщин, принимавших эстрогены.

Применение эстрогенов может изменить результаты некоторых эндокринологических тестов, показателей функций печени.

Следует тщательно наблюдать за пациентками с гипертриглицеридемией, которые применяют монотерапию эстрогеном или заместительную гормональную терапию, в связи с описанными отдельными случаями выраженного повышения уровня триглицеридов в плазме крови, что может привести к развитию панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы, измеряемого с помощью связанного с белком йода, концентрации Т4 (колоночный или радиоиммунный метод исследования) или концентрации Т3 (радиоиммунный метод исследования). Повышение уровня ТСГ снижается, что отражает повышенный ТСГ, концентрации свободных Т4 и Т3 не изменяются. Могут повышаться концентрации в сыворотке крови других связывающих белков, например кортикостероидсвязывающий глобулин (КСГ), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидных гормонов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизменными. Концентрация других белков плазмы крови может повышаться (субстрат ангиотензина/реннина, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Редко может возникать хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы в период беременности. Женщинам со склонностью к хлоазме следует свести к минимуму воздействие солнечного света или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.

Убедительных доказательств улучшения когнитивных функций при применении ЗГТ нет. В исследовании WHI показана тенденция к возможному увеличению риска деменции у женщин при длительном применении ЗГТ, которые начинают комбинированную терапию на основе конъюгированного эстрогена и медроксипрогестерона ацетата в возрасте от 65 лет. Остается неизвестным, применимы ли эти наблюдения к более молодым женщинам в постменопаузе или при применении других видов ЗГТ.

Необходим тщательный контроль за состоянием пациенток в таких случаях:

ишемический инсульт при атеросклерозе, кровоизлияние в мозг, окклюзия вен сетчатки, ожирение в связи с риском венозного тромбоза, постельный режим и подготовка к плановой операции (желательно отменить лечение за 1 месяц до операции). Пильного наблюдения требуют пациентки с доброкачественной опухолью кожи, пролактинсекретирующей опухолью гипофиза, отоспонгиозом или зудом в анамнезе.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нельзя применять в период беременности или кормления грудью. Лечение Эстрошелем следует немедленно прекратить при подтверждении беременности или при подозрении на беременность. Угроза прерывания беременности и подавление лактации не являются показаниями для применения терапии эстрогеном. По данным эпидемиологических исследований не было подтверждено дополнительного риска возникновения врожденных пороков плода в результате применения эстрогена на ранних сроках беременности при ее позднем диагностике. Вместе с тем следует отметить, что искусственно прерывать беременность женщинам, которые принимали эстрогены или эстропрогестагены на ранних сроках беременности при ее позднем диагностике, не нужно. На данный момент не было выявлено доказательств тератогенного эффекта или фетотоксического действия по данным эпидемиологических исследований у беременных женщин при случайном применении терапевтических доз эстрогена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные отсутствуют, однако следует учитывать возможность развития реакций со стороны нервной системы — головокружение, сонливость.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство применять трансдермально.

Дозировку подбирать в зависимости от индивидуальных потребностей.

Для лечения симптомов постменопаузы минимальная эффективная доза составляет 1,25 г геля в сутки (= 0,75 мг эстрадиола), применение рекомендуется в течение 21–28 дней в месяц. Доза варьируется в зависимости от потребностей пациентки, при этом средняя доза составляет 2,5 г геля в сутки. В начале или при продолжении лечения симптомов, связанных с менопаузой, следует применять минимальную эффективную дозу по возможности в течение кратчайшего срока (см. также раздел «Особенности применения»).

Женщинам с интактной маткой длительное лечение эстрогенами без прогестагенов не рекомендуется из-за возможного риска развития нежелательных явлений со стороны эндометрия (железисто-кистозная гиперплазия, дисплазия, при которой повышается риск развития рака эндометрия); лечение следует проводить как минимум в течение 3 недель подряд, затем необходимо сделать перерыв на 1 неделю, одновременно перорально назначая прогестагены в течение 12–14 дней в месяц / 28-дневный цикл. Лечение можно проводить с 1 по 25 день месяца одновременно с пероральным приемом прогестагена, если необходимо. Во время недельного перерыва могут возникнуть кровотечения, обусловленные снижением уровня гормонов. Рекомендуется применение только таких прогестагенов, прием которых разрешен одновременно с эстрогенами.

В то же время длительная терапия эстрогенами может быть показана женщинам после гистерэктомии или при появлении выраженных симптомов недостаточности эстрогенов после прекращения лечения. В последнем случае в течение первых 12–14 дней каждого месяца можно назначать прогестерон. Только при установленном диагнозе эндометриоза одновременный прием прогестагена у женщин после гистерэктомии не рекомендуется.

Дозировку при необходимости можно корректировать после 2–3 циклов лечения в зависимости от клинической симптоматики, а именно:

• при появлении симптомов гиперэстрогении, таких как ощущение напряжения в молочных железах, ощущение переполнения в области живота и таза, тревожность, нервозность, агрессивность, дозу следует снизить;
• при симптомах гипоэстрогении, таких как сохраняющиеся приливы, сухость влагалища, головные боли и нарушения сна, астения, склонность к депрессии, дозу следует увеличить.

В случае, если пропущена одна доза, в следующий день не следует применять двойную дозу. Если следующую дозу необходимо применить менее чем через 12 часов, следует дождаться следующего применения дозы. Если следующую дозу нужно нанести более чем через 12 часов, немедленно нанести пропущенную дозу, а следующую дозу — в обычное время. При пропуске доз повышается риск кровянистых выделений и кровотечений.

Способ применения

Рекомендуется наносить дозу на наибольшие участки кожи, преимущественно на область предплечья, плеча и/или надплечья или на большую поверхность неповрежденной кожи. Необходимо избегать нанесения на кожу молочной железы и слизистые оболочки вульво-вагинальной области.

Гель следует наносить пациенткам самостоятельно вечером или утром, преимущественно после вечерних или утренних гигиенических процедур, в одно и то же время ежедневно. Для этого необходимо снять колпачок с флакона и сильно нажать на помпу-дозатор, подставив другую руку для сбора геля. При одном нажатии на помпу-дозатор выделяется 1,25 г геля, что соответствует половине суточной дозы. Доза, выделяемая при первом нажатии, может быть неточной. Ее рекомендуется выбросить. Флакон рассчитан на 64 нажатия. После 64 нажатий количество геля, выделяемого при одном нажатии, может быть меньше необходимого. Поэтому не рекомендуется использовать флакон после 64 нажатий на помпу-дозатор.

Гель следует наносить тонким слоем на поверхность кожи в вышеуказанных местах. Если после нанесения кожа остается жирной более 3 минут, это означает, что покрытая гелем поверхность кожи была слишком малой. Следует стремиться наносить гель на большую поверхность тела при следующем применении.

После нанесения геля необходимо тщательно вымыть руки.

Дети.

Лекарственное средство не применять в педиатрической практике.

Передозировка.

В случае передозировки возможно возникновение головной боли, нервозности, напряжения в молочных железах, вагинального кровотечения и явлений, указанных в разделе «Побочные реакции» (признаки избыточного количества эстрогенов). Эти симптомы обычно исчезают после отмены лечения или уменьшения дозы.

Побочные реакции.

Ниже приведены все возможные побочные эффекты, особенно побочные эффекты, наблюдаемые максимум у 10 % пациенток.

Оценку частоты развития побочных реакций проводили по следующим критериям: > 1/100, < 1/10 — часто; > 1/1000, < 1/100 — нечасто.

Психические нарушения: часто — раздражительность, депрессивные расстройства.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — мигрень, головокружение, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тромбоз глубоких или поверхностных вен, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, желудочные колики, вздутие живота, тошнота, рвота.

Со стороны печеночно-желчной системы: нечасто — отклонения от нормы функциональных показателей печени, аденома печени, желчнокаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожные высыпания, зуд, хлоазма.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — дисменорея, меноррагии, кровотечения (кровянистые выделения), нарушения менструального цикла, лейкорея; нечасто — доброкачественные опухоли молочных желез, полипы эндометрия, увеличение размеров лейомиомы матки, эндометриоз, мастодиния, прогрессирование эстрогензависимых опухолей.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечные судороги, боль в конечностях; нечасто — артралгия.

Общие нарушения и состояние места нанесения: нечасто — периферические отеки, задержка натрия, ощущение отека, изменения массы тела.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях.

Со стороны нервной системы: беспокойство.

Со стороныдыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: синусит, ринит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения.

Со стороны печеночно-желчной системы: диарея.

Со стороны репродуктивной системы: боль в молочных железах, метроррагия, вагинит, вагинальное кровотечение, эндометриальные расстройства, изменения в тесте Папаниколау.

Общие нарушения: инфекции, боль в спине, боль, гриппоподобный синдром, астения.

Побочные реакции, полученные при проведении клинических испытаний и в пострегистрационный период.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): миома.

Со стороны иммунной системы: обострение наследственного ангионевротического отека.

Нарушения метаболизма и питания: повышение аппетита, гиперхолестеринемия.

Психические нарушения: изменения либидо и настроения, тревожность, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, эйфория, возбуждение.

Со стороны нервной системы: парестезии, тремор.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, сухость глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: усиленное сердцебиение, повышение артериального давления, нарушения мозгового кровообращения, поверхностный флебит, пурпура.

Со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные расстройства: затрудненное дыхание, насморк.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, диспепсия, диарея, ректальные симптомы.

Со стороны печеночно-желчной системы: нарушение функции печени и оттока желчи, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне, облысение, сухость кожи, контактный дерматит, экзема, изменения ногтевой пластины, узловатые изменения кожи, гирсутизм.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: суставные симптомы.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: увеличение частоты позывов к мочеиспусканию и частоты мочеиспускания, недержание мочи, цистит, обесцвечивание мочи, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы: чувствительность/боль/напряжение в молочных железах, вагинальные выделения, вульварные/вагинальные симптомы, увеличение молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные симптомы.

Общие нарушения и реакции в месте введения: раздражение, боль, гипергидроз, повышенная утомляемость, отклонение лабораторных показателей от нормы, астения, гипертермия, гриппоподобные симптомы, недомогание.

Другие побочные реакции, возникавшие при комбинированной терапии эстроген-прогестагенами.

Нарушения функции желчного пузыря, геморрагическая сыпь.

Риск развития рака яичников.

Длительное применение ЗГТ только эстрогеном и комбинацией эстрогена и прогестагена ассоциировано с незначительным увеличением риска развития рака яичников (см. раздел «Особенности применения»). Метаанализ 52 эпидемиологических исследований продемонстрировал повышенный риск развития рака яичников у женщин, которые в настоящее время применяют ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (относительный риск (ОР) 1,43, 95 % доверительный интервал (ДИ): 1,31–1,56). Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет применение ЗГТ в течение 5 лет приводит к одному дополнительному случаю на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не применяют ЗГТ, у 2 из 2000 женщин развивается рак яичников в течение 5-летнего периода.

Риск развития венозной тромбоэмболии.

ЗГТ ассоциирована с 1,3–3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии, например тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Развитие заболевания наиболее вероятно в первый год применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»). Результаты исследований WHI представлены в таблице 1.

Таблица 1

Исследование WHI: дополнительный риск развития венозной тромбоэмболии в течение 5 лет применения

Риск развития ишемической болезни сердца.

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается у пациенток в возрасте от 60 лет, применяющих ЗГТ в комбинации эстрогена с прогестагеном (см. раздел «Особенности применения»).

Риск развития ишемического инсульта.

Относительный риск ишемического инсульта возрастает в 1,5 раза у пациенток, применяющих как монотерапию эстрогенами, так и комбинированную терапию эстроген-прогестагенами. Риск геморрагического инсульта в ходе ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности лечения, однако сам риск, очевидно, зависит от возраста, поэтому общий риск развития инсульта с возрастом повышается у пациенток, применяющих ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Объединённые данные всех исследований WHI: дополнительный риск развития ишемического инсульта* в течение 5 лет применения

Риск развития рака молочной железы.

Сообщалось об увеличении риска развития рака молочной железы в 2 раза или менее у женщин, получавших лечение комбинацией эстрогена и прогестагена в течение более 5 лет.

Риск при проведении лечения только эстрогеном является существенно более низким по сравнению с лечением комбинацией эстрогена и прогестагена.

Уровень риска зависит от продолжительности лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже представлены результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS).

Таблица 3

MWS (Million Women Study): оценка дополнительного риска развития рака молочной железы после 5 лет лечения

Риск развития рака эндометрия.

Риск развития рака эндометрия составляет приблизительно 5 случаев на 1000 женщин с маткой, которые не применяют ЗГТ.

Женщинам с маткой применение ЗГТ только с эстрогенами не рекомендуется, поскольку это повышает риск развития рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»).

В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогенов увеличение риска развития рака эндометрия по данным эпидемиологических исследований варьировало от 5 до 55 дополнительных случаев на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена к лечению только эстрогенами в течение как минимум 12 дней в цикле может предотвратить такое повышенное риск. В исследовании Million Women Study (MWS) применение комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ в течение пяти лет не увеличивало риск развития рака эндометрия [ОР 1,0 (0,8–1,2)].

При применении комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами сообщалось о развитии следующих побочных эффектов:

• доброкачественные и злокачественные эстрогензависимые опухоли, например, рак эндометрия;
• венозные тромбоэмболические осложнения (то есть тромбоз глубоких вен таза и нижних конечностей или тромбоэмболия лёгочной артерии). Эти осложнения возникают чаще у женщин, получающих ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые не получают ЗГТ. Дополнительная информация указана в разделах «Протипоказания» и «Особенности применения»;
• инфаркт миокарда и инсульт;
• заболевания желчного пузыря;
• инфекции желчевыводящих путей;
• нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, полиморфная эритема, узловая эритема, сосудистая пурпура;
• возможная деменция в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены побочные явления, требующие коррекции дозы в зависимости от признаков недостаточности или избытка эстрогенов:

признаки недостаточности эстрогенов: приливы, частые головные боли, мигрень, сухость влагалища, раздражение глаз при применении контактных линз;

признаки избытка эстрогенов: тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, отёк молочных желез, раздражительность, отёки, ощущение тяжести в ногах, усиление секреции из шейки матки;

другие возможные побочные явления: маточные кровотечения (необходимо исключить другие причины, такие как эндометриоз), галакторея (необходимо исключить аденому гипофиза), обострение эпилепсии, хлоазма или меланоз.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

После регистрации лекарственного средства важно сбор сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения пользы и риска при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в местах, недоступных для детей.

Упаковка.

По 80 г во флаконе с дозирующим устройством; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Безен Мануфактуринг Бельгия;
2. Лаборатории Безен Интернешнл.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Гро-Бигарденштрат 128, 1620 Дрогенбос, Бельгия;
2. 13 рю Перье, Монруж, 92120, Франция.

Заявитель.

Безен Хелскеа СА.

Местонахождение заявителя.

Рю Вашингтон 80, 1050 Иксель, Бельгия.