ESTROGEL

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE ESTROGEL (OESTROGEL)

Composizione:

principio attivo: estradiolo (estradiol);

1 g di gel contiene 0,6 mg di estradiolo (sotto forma di emiidrato di estradiolo);

eccipienti: carbomero 980, trietanolammina, etanolo 96%, acqua depurata.

Una compressione della pompa corrisponde a 1,25 g di gel oppure a 0,75 mg di estradiolo.

Forma farmaceutica. Gel per applicazione locale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: gel incolore, trasparente, con odore di alcol.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nelle patologie dell'apparato genitale. Estrogeni. Preparati semplici di estrogeni naturali e semisintetici.

Codice ATC G03C A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

EstroGel appartiene al gruppo degli estrogeni fisiologici naturali. La sostanza attiva è chimicamente e biologicamente identica all'estradolo umano endogeno. L'applicazione transdermica di 17β-estradolo su cute integra consente un'utilizzazione sistemica. EstroGel corregge la carenza di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa o dopo ovariectomia e allevia i sintomi della menopausa. L'estrogeno previene la perdita di tessuto osseo causata dalla menopausa o dall'ovariectomia.

Interagendo con un recettore specifico, l'estrogeno forma un complesso che stimola prevalentemente la sintesi di DNA e proteine a livello intracellulare ed esercita effetti metabolici sugli organi bersaglio. L'estrogeno più attivo a livello recettoriale è l'estradolo, prodotto principalmente dai follicoli ovarici dal menarca fino alla menopausa. EstroGel esercita inoltre un effetto estrogenico sugli organi bersaglio principali, agendo non solo sulle ovaie, l'endometrio e le ghiandole mammarie, ma anche sull'ipotalamo, l'ipofisi, la vagina, l'utero e il fegato. In questo modo si ottiene un effetto analogo a quello tipicamente presente nella fase follicolare del ciclo.

L'applicazione transdermica di EstroGel permette di evitare il cosiddetto effetto di primo passaggio epatico, responsabile dell'aumento della sintesi di angiotensinogeno, lipoproteine LDL (trigliceridi) e di alcuni fattori della coagulazione.

Informazioni ottenute dai dati degli studi clinici

Alleviamento dei sintomi della menopausa:

• l'alleviamento dei sintomi della menopausa si osserva già dalle prime settimane di trattamento;
• il tipo di sanguinamento da sospensione o di amenorrea dipende dal regime posologico individualizzato di estrogeni e progestinici.

Prevenzione dell'osteoporosi:

• La carenza di estrogeni in menopausa è associata all'attivazione del metabolismo osseo e alla riduzione della massa ossea. L'effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. L'effetto protettivo persiste fino alla fine del trattamento. Dopo l'interruzione della terapia ormonale sostitutiva (HRT), si osserva una riduzione della massa ossea con una velocità simile a quella delle donne non trattate.
• I dati dello studio WHI (Women's Health Initiative) e di metanalisi dimostrano che l'uso di HRT, sia come monoterapia estrogenica che in combinazione con progestinici, in donne sostanzialmente sane consente di ridurre il rischio di fratture del collo del femore, della colonna vertebrale e di altre fratture legate all'osteoporosi. L'uso di HRT potrebbe inoltre contribuire a ridurre il rischio di fratture in donne con bassa densità ossea e/o con diagnosi accertata di osteoporosi, anche se i dati disponibili su questo aspetto sono limitati.

Farmacocinetica.

Nei primi giorni dopo l'applicazione del gel (tra 2 e 12 ore), i livelli di estradiolo raggiungono valori direttamente proporzionali alla dose e all'area cutanea trattata.

Le concentrazioni sieriche di estradiolo, misurate in condizioni sperimentali 24 ore dopo l'applicazione giornaliera di 2,5 g e 5 g di gel su una superficie cutanea di 750 cm², hanno raggiunto in media rispettivamente 75 pg/ml e 98 pg/ml (le differenze individuali variavano da un minimo di 42 pg/ml a un massimo di 122 pg/ml con 2,5 g di gel e da un minimo di 67 pg/ml a un massimo di 160 pg/ml con 5 g di gel). In media, questi livelli sono rimasti stabili e costanti per 72 ore dopo l'applicazione giornaliera del gel, anche dopo sei cicli consecutivi di trattamento, secondo altri studi sperimentali.

I livelli di estradiolo nel sangue rimangono costanti nella stessa paziente, anche dopo un intervallo di alcuni mesi (le differenze individuali sono di circa l'11%). L'applicazione transdermica di estradiolo permette di evitare l'effetto di primo passaggio epatico: rispetto ai livelli fisiologici, i rapporti circolanti di E2 ed E1 oscillano tra 0,78 e 0,97, valori simili a quelli mantenuti e paragonabili a quelli osservati prima della menopausa. Dopo l'interruzione della terapia, i livelli sierici degli ormoni ritornano ai livelli iniziali dopo circa 76 ore, così come la concentrazione di estradiolo coniugato, eliminato con le urine.

Estradiolo

Con l'applicazione transdermica, attraverso la pelle penetra circa il 10% della dose di estradiolo applicata.

Il tempo di dimezzamento plasmatico dell'estradiolo è di circa 1 ora. La clearance plasmatica di questi metaboliti varia da 650 a 900 litri/giorno/m².

La quantità di estradiolo che entra in circolo entro 24 ore dall'applicazione del gel sulla pelle, con un uso giornaliero di 2,5 g e 5 g, è rispettivamente di circa 75 µg/giorno e 100 µg/giorno.

L'estradiolo viene principalmente metabolizzato nel fegato, formando estrone e coniugati (glucuronidi, solfati); questi composti sono notevolmente meno attivi e vengono eliminati principalmente sotto forma di glucuronidi e solfati. I metaboliti partecipano anche alla circolazione enteropatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per la correzione della carenza di estrogeni e dei sintomi da carenza di estrogeni, in particolare in caso di menopausa naturale o indotta: disturbi vasomotori (afflussi di calore, sudorazione notturna), alterazioni trofiche dell'apparato genito-urinario (vaginiti atrofiche, dispareunia, incontinenza urinaria) e disturbi psichici (disturbi del sonno, astenia).
• Prevenzione dell'osteoporosi post-menopausale nelle donne con alto rischio di fratture, nelle donne che non tollerano altri medicinali approvati per la prevenzione dell'osteoporosi o a cui tali medicinali sono controindicati.

L'esperienza nell'uso di questa terapia in donne di età superiore ai 65 anni è limitata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Tumore al seno (diagnosticato, sospettato o in anamnesi).
• Neoplasie maligne dipendenti dagli estrogeni, diagnosticate o sospettate (ad esempio carcinoma dell'endometrio).
• Emorragie vaginali di etiologia sconosciuta.
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Tromboembolia venosa idiopatica, presente o in anamnesi (ad esempio trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare).
• Aumento documentato della coagulabilità del sangue (ad esempio carenza di proteina C, proteina S o antitrombina).
• Tromboembolia arteriosa acuta, presente o recentemente verificatasi (ad esempio angina pectoris, infarto miocardico).
• Malattie epatiche acute, presenti o in anamnesi (fino alla normalizzazione dei parametri di funzionalità epatica).
• Gravi alterazioni epatiche o disfunzione epatica con livelli residui elevati di test epatici funzionali in anamnesi.
• Porfiria.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

EstroGel non stimola una sintesi eccessiva di proteine epatiche quando utilizzato alle dosi abituali: non esercita alcun effetto sfavorevole sul metabolismo lipidico, sui fattori della coagulazione (fibrinogeno, attività dell'antitrombina II), sui livelli circolanti del substrato della renina, sulle proteine leganti gli ormoni sessuali; pertanto, non favorisce lo sviluppo di ipertrigliceridemia, diabete mellito o ipertensione arteriosa.

Tuttavia, il metabolismo degli estrogeni può essere accelerato dall'uso concomitante di induttori enzimatici, in particolare degli enzimi del citocromo P450, come i farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, meprobamato e fenilbutazone) o agenti antimicrobici (come rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Gli inibitori del CYP3A4, come eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo e succo di pompelmo, possono aumentare la concentrazione plasmatica degli estrogeni e indurre reazioni avverse.

L'uso concomitante con ciclosporina può determinare una riduzione dell'eliminazione epatica della ciclosporina e un aumento dei livelli plasmatici di ciclosporina, creatinina e transaminasi.

Ritonavir e nelfinavir, sebbene noti come potenti inibitori enzimatici, agiscono da induttori quando somministrati contemporaneamente a ormoni steroidei.

I prodotti a base di erbe contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono accelerare il metabolismo di estrogeni e progestinici.

Applicato per via transdermica, il farmaco evita l'effetto di primo passaggio epatico; pertanto, gli estrogeni e i progestinici applicati per via transdermica sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto agli ormoni somministrati per via orale.

Un aumento clinicamente significativo del metabolismo di estrogeni e progestinici può portare a una riduzione dell'efficacia e a modifiche nel carattere delle emorragie vaginali.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento dei sintomi della post-menopausa con terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere effettuato solo se tali sintomi influiscono sulla qualità della vita. In ogni caso, almeno una volta all'anno, è necessario effettuare un'analisi accurata del rapporto rischio/beneficio. La TOS può essere proseguita solo se il beneficio supera il possibile rischio.

I dati sui rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, a causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne giovani, il rapporto beneficio/rischio in queste pazienti può essere più favorevole rispetto a quello delle donne anziane.

Esame clinico e monitoraggio

Prima di iniziare o riprendere la TOS, il medico deve raccogliere un'anamnesi personale e familiare completa della paziente e deve effettuare un esame medico (compresi organi pelvici e ghiandole mammarie) al fine di individuare eventuali controindicazioni e adottare le necessarie precauzioni nella prescrizione del farmaco. Durante il trattamento è inoltre raccomandato un regolare controllo medico, la cui frequenza e tipo devono essere personalizzati per ciascuna paziente.

Le donne devono essere informate sui cambiamenti a livello delle ghiandole mammarie che devono segnalare al medico o all'infermiere (vedi sezione sottostante «Carcinoma mammario»). Durante il trattamento devono essere effettuati controlli regolari, compresa la mammografia. Frequenza e tipo degli esami devono essere stabiliti individualmente per ogni paziente, in accordo con le raccomandazioni pratiche attuali.

Condizioni che richiedono monitoraggio

Gli esami, compresa la mammografia, devono essere effettuati secondo le norme stabilite e adattati alle esigenze cliniche individuali di ogni paziente.

Se una delle seguenti condizioni è presente, è stata osservata in precedenza e/o si è aggravata durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale, la paziente deve essere sottoposta a un controllo medico costante. Tali condizioni, in alcuni casi, possono recidivare o aggravarsi durante il trattamento con EstroGel, in particolare: mioma (fibromioma) uterino o endometriosi, fattori di rischio pregressi o attuali di complicanze tromboemboliche (vedi sopra), fattori di rischio di tumori dipendenti dagli estrogeni (ad esempio, familiarità di primo grado per carcinoma mammario), ipertensione arteriosa, disfunzione epatica (ad esempio adenoma epatico), diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare, calcolosi biliare, emicrania o cefalea grave, lupus eritematoso sistemico, iperplasia endometriale in anamnesi, epilessia, asma bronchiale, otosclerosi, angioedema ereditario.

Nel caso di associazione di progestinici, bisogna considerare le controindicazioni al loro impiego: gravidanza – per i progestinici con attività androgenica; cancro al seno, alle ovaie o all'endometrio – per i progestinici con attività estrogenica.

È necessario prestare cautela in presenza di fattori di rischio di complicanze cardiovascolari, coronariche e/o cerebrovascolari, la cui probabilità aumenta in caso di ipertensione arteriosa e/o in pazienti fumatrici.

In caso di modifiche riscontrate alla palpazione delle ghiandole mammarie, è necessario effettuare un esame ginecologico aggiuntivo appropriato in qualsiasi fase del trattamento. È inoltre necessario consultare il medico in caso di sanguinamenti vaginali irregolari (esclusi i sanguinamenti simili a mestruazioni che si verificano durante la pausa di assunzione del farmaco), cefalea o disturbi visivi, gonfiore doloroso degli arti inferiori o dolore addominale.

Motivi che richiedono l'interruzione immediata del trattamento

La terapia deve essere interrotta immediatamente in caso di comparsa di controindicazioni al suo utilizzo o in presenza delle seguenti condizioni: ittero o gravi alterazioni della funzionalità epatica, marcato aumento della pressione arteriosa, comparsa di nuovi episodi di cefalea di tipo emicranico, gravidanza o sospetto di gravidanza.

Iperplasia endometriale e carcinoma

Nelle donne con utero integro, il rischio di sviluppare iperplasia e carcinoma dell'endometrio aumenta quando vengono somministrati solo estrogeni per un periodo prolungato. Nelle pazienti che assumono solo estrogeni, si è osservato un aumento del rischio di cancro all'endometrio da 2 a 12 volte rispetto alle donne che non assumono questo farmaco, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Dopo l'interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.

Pertanto, nelle pazienti con utero integro, l'uso di EstroGel deve essere necessariamente accompagnato da un'assunzione ciclica di progestinici. La somministrazione contemporanea di progestinici per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o un trattamento continuo con una combinazione di estrogeno e progestinico in donne senza isterectomia pregressa previene l'eccessivo rischio associato alla sola TOS con estrogeni.

Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti di rottura o secrezioni ematiche. Se questi compaiono dopo un certo periodo di trattamento e persistono dopo l'interruzione della terapia, è necessario indagare la causa, che può richiedere una biopsia dell'endometrio per escludere un'etiologia maligna di tali sintomi.

La monoterapia con estrogeni può indurre processi precancerosi e trasformazione maligna di focolai residui di endometriosi. Attualmente, nelle donne sottoposte a isterectomia per endometriosi, si deve considerare l'aggiunta di un progestinico alla terapia sostitutiva con estrogeni, poiché è noto che in questi casi possono persistere focolai di endometriosi.

Carcinoma mammario

I dati generali indicano un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono una combinazione di estrogeno e progestinico, e possibilmente anche nelle donne trattate con TOS a base di soli estrogeni, a seconda della durata della TOS.

Trattamento con combinazione di estrogeno e progestinico

In uno studio randomizzato controllato con placebo, lo Women’s Health Initiative (WHI), e in studi epidemiologici, inclusa la Million Women Study, è stato dimostrato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne trattate con terapia combinata di estrogeno e progestinico, dopo circa 3 anni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Trattamento con solo estrogeno

Al contrario, nello studio WHI non è stato osservato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne sottoposte a isterectomia e trattate con TOS a base di soli estrogeni. Negli studi osservazionali si è osservato principalmente un lieve aumento del rischio di carcinoma mammario, significativamente inferiore rispetto a quello delle donne trattate con combinazioni di estrogeno e progestinico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L'aumento del rischio diventa significativo dopo alcuni anni di trattamento e ritorna al livello iniziale dopo alcuni anni (massimo 5 anni) dall'interruzione della terapia.

Con l'uso della TOS, in particolare con la combinazione di estrogeno e progestinico, si osserva un aumento della densità mammaria alla mammografia, il che può influire negativamente sulla precisione della diagnosi radiologica del carcinoma mammario.

Complicanze tromboemboliche venose

L'uso della TOS è associato a un aumento da 1,3 a 3 volte del rischio relativo di episodi di tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Tale evento è più probabile durante il primo anno di TOS rispetto ai periodi successivi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti con trombofilia diagnosticata hanno un rischio aumentato di TEV e la TOS può ulteriormente aumentare questo rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

I fattori di rischio universalmente riconosciuti per TEV includono: TEV in anamnesi personale o familiare, obesità marcata (IMC > 30 kg/m²), lupus eritematoso sistemico (LES), assunzione di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, gravidanza/post-partum e cancro. Non esiste un consenso univoco sul ruolo della varicosi nello sviluppo di trombosi venosa.

I pazienti con anamnesi di TEV e quelli con trombofilia rappresentano un gruppo ad alto rischio per lo sviluppo di TEV. L'uso della TOS può aumentare ulteriormente questo rischio. Nelle pazienti con anamnesi personale o familiare di gravi TEV o con aborti spontanei ricorrenti, è necessario effettuare accertamenti per escludere una predisposizione alla trombofilia. Se la paziente non ha anamnesi di tromboembolia venosa ma ha parenti stretti che hanno avuto tromboembolia in giovane età, si può considerare uno screening, previa attenta valutazione dei limiti (lo screening identifica solo una parte dei disturbi trombofilici). Se viene riscontrato un disturbo trombofilico che si manifesta come trombosi nei parenti, o se il disturbo è grave (ad esempio carenza di antitrombina, proteina S o proteina C o combinazione di alterazioni), la TOS è controindicata.

Fino a quando non sia stata effettuata una valutazione accurata dei fattori trombofilici e non sia stata avviata una terapia anticoagulante, la TOS è considerata controindicata per questo gruppo di pazienti. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono particolare attenzione e una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio della TOS.

Il rischio di TEV può aumentare temporaneamente in caso di immobilizzazione prolungata, traumi gravi o interventi chirurgici maggiori. Come in tutti i pazienti, nel periodo post-operatorio si deve prestare particolare attenzione alla prevenzione della TEV. Poiché l'immobilizzazione prolungata è una conseguenza di interventi chirurgici programmati, specialmente addominali o ortopedici agli arti inferiori, si deve considerare l'interruzione temporanea della TOS 4-6 settimane prima dell'intervento. La TOS può essere ripresa solo dopo il completo recupero della mobilità della paziente.

Se si sviluppa una TEV dopo l'inizio del trattamento, la terapia deve essere interrotta. Le pazienti devono essere informate della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi possibili di tromboembolia (ad esempio gonfiore doloroso delle gambe, dolore toracico improvviso o dispnea).

Malattia coronarica

Negli studi controllati randomizzati non è stato dimostrato un effetto protettivo della TOS nei confronti dell'infarto miocardico nelle donne con o senza malattia coronarica, trattate con combinazione di estrogeno e progestinico o con solo estrogeno.

Trattamento con combinazione di estrogeno e progestinico

Il rischio relativo di sviluppare malattia coronarica con l'uso della TOS con combinazione di estrogeno e progestinico aumenta leggermente. Poiché il rischio assoluto iniziale di malattia coronarica dipende fortemente dall'età, il numero di casi aggiuntivi di malattia coronarica dovuti all'uso di estrogeno e progestinico è molto basso nelle donne sane in età prossima alla menopausa, ma aumenta nelle donne più anziane.

Trattamento con solo estrogeno

Negli studi randomizzati controllati non è stato osservato un aumento del rischio di malattia coronarica nelle donne sottoposte a isterectomia e trattate con solo estrogeno.

Complicanze cerebrovascolari (ictus ischemico)

Il trattamento con combinazione di estrogeno e progestinico e quello con solo estrogeno aumentano il rischio di ictus ischemico di circa 1,5 volte o meno. Il rischio relativo non dipende dall'età o dal tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio globale di ictus nelle donne trattate con TOS aumenterà con l'età (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Carcinoma ovarico

Il carcinoma ovarico è molto più raro rispetto al carcinoma mammario. I dati degli studi epidemiologici in un ampio meta-analisi indicano un lieve aumento del rischio nelle donne trattate con TOS a base di soli estrogeni o con combinazione di estrogeno e progestinico, evidente entro 5 anni di trattamento e che diminuisce progressivamente dopo l'interruzione della terapia.

Altri studi, inclusi quelli WHI, suggeriscono un rischio simile o leggermente inferiore con l'uso di TOS combinata (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto, le pazienti con alterata funzionalità cardiaca o renale devono essere sottoposte a un controllo particolare. Le pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale richiedono un monitoraggio particolarmente attento, poiché si prevede un aumento dei livelli plasmatici delle sostanze attive di EstroGel.

Sono stati osservati cambiamenti nella tolleranza al glucosio in alcune pazienti che assumevano farmaci estrogeno/progestinici. EstroGel può aumentare la sensibilità all'insulina e accelerarne l'eliminazione. Nei pazienti con diabete mellito si deve monitorare attentamente il livello glicemico nei primi mesi di TOS.

È noto che l'assunzione di estrogeni aumenta il rischio di calcolosi biliare confermata chirurgicamente nella post-menopausa.

L'uso di estrogeni può alterare i risultati di alcuni test endocrinologici e dei parametri di funzionalità epatica.

Si deve osservare con attenzione le pazienti con ipertrigliceridemia in trattamento con monoterapia estrogenica o con TOS, a causa di casi isolati descritti di marcato aumento dei livelli plasmatici di trigliceridi, che possono portare allo sviluppo di pancreatite.

Gli estrogeni aumentano il livello di globulina legante gli ormoni tiroidei (TBG), determinando un aumento della quantità circolante di ormoni tiroidei misurata con iodio legato alle proteine, concentrazione di T4 (metodo cromatografico o radioimmunologico) o concentrazione di T3 (metodo radioimmunologico). L'aumento del TBG si riduce, mentre le concentrazioni di T4 e T3 libere rimangono invariate. Possono aumentare le concentrazioni nel siero di altre proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), con conseguente aumento delle concentrazioni circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le concentrazioni dell'ormone libero o biologicamente attivo rimangono invariate. Possono aumentare anche le concentrazioni di altre proteine plasmatiche (substrato dell'angiotensina/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Raramente può comparire cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma durante la gravidanza. Le donne con tendenza al cloasma devono limitare al minimo l'esposizione alla luce solare o alle radiazioni ultraviolette durante la TOS.

Non esistono prove convincenti di un miglioramento delle funzioni cognitive con l'uso della TOS. Nello studio WHI è stata osservata una tendenza a un possibile aumento del rischio di demenza nelle donne con uso prolungato di TOS che iniziano una terapia combinata a base di estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone all'età di 65 anni o più. Non è noto se queste osservazioni siano applicabili a donne più giovani in post-menopausa o all'uso di altri tipi di TOS.

È necessario un controllo accurato delle pazienti in questi casi:

ictus ischemico in presenza di aterosclerosi, emorragia cerebrale, occlusione delle vene della retina, obesità (per il rischio di trombosi venosa), allettamento e preparazione a un intervento programmato (si raccomanda di sospendere il trattamento un mese prima dell'intervento). Richiedono particolare attenzione le pazienti con tumore cutaneo benigno, tumore ipofisario secernente prolattina, otospongiosi o prurito in anamnesi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non deve essere usato durante la gravidanza o l'allattamento. Il trattamento con EstroGel deve essere interrotto immediatamente in caso di conferma o sospetto di gravidanza. La minaccia di aborto e l'inibizione della lattazione non sono indicazioni per la terapia con estrogeni. I dati epidemiologici non hanno confermato un rischio aggiuntivo di malformazioni congenite dovute all'assunzione di estrogeni nei primi stadi della gravidanza in caso di diagnosi tardiva. Tuttavia, si deve sottolineare che non è necessario indurre artificialmente l'interruzione della gravidanza in donne che hanno assunto estrogeni o estroprogestinici nei primi stadi della gravidanza in caso di diagnosi tardiva. Attualmente non sono stati riscontrati dati di effetti teratogeni o fetotossici negli studi epidemiologici in donne incinte che abbiano assunto accidentalmente dosi terapeutiche di estrogeni.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Dati non disponibili, ma si deve considerare la possibilità di reazioni del sistema nervoso come vertigini e sonnolenza.

Modalità e posologia.

Il medicinale deve essere applicato per via transdermica.

La posologia deve essere adattata in base alle esigenze individuali.

Per il trattamento dei sintomi della post-menopausa, la dose minima efficace è di 1,25 g di gel al giorno (= 0,75 mg di estradiolo), da applicare per 21-28 giorni al mese. La dose può variare in base alle esigenze della paziente; la dose media è di 2,5 g di gel al giorno. All'inizio o durante la prosecuzione del trattamento dei sintomi correlati alla menopausa, si deve utilizzare la dose minima efficace per il periodo più breve possibile (vedere anche il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Nelle donne con utero integro, un trattamento prolungato con estrogeni senza l’aggiunta di un progestinico non è raccomandato a causa del possibile rischio di effetti indesiderati a carico dell’endometrio (iperplasia glandolare-cistica, displasia, con aumento del rischio di carcinoma dell’endometrio). Il trattamento deve essere effettuato almeno per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa di 1 settimana, durante la quale si deve assumere per via orale un progestinico per 12-14 giorni al mese, in un ciclo di 28 giorni. Il trattamento può essere effettuato dal giorno 1 al giorno 25 del mese, contemporaneamente all’assunzione orale di un progestinico, se necessario. Durante la settimana di pausa possono verificarsi sanguinamenti dovuti alla riduzione dei livelli ormonali. Si raccomanda l’uso esclusivo di progestinici il cui impiego concomitante con estrogeni è autorizzato.

Allo stesso tempo, una terapia prolungata con estrogeni può essere indicata nelle donne dopo isterectomia o in caso di comparsa di sintomi marcati da carenza di estrogeni dopo l’interruzione del trattamento. In quest’ultimo caso, mensilmente durante i primi 12-14 giorni si può somministrare progesterone. Solo nei casi di diagnosi accertata di endometriosi, l’assunzione concomitante di un progestinico nelle donne dopo isterectomia non è raccomandata.

La posologia può essere aggiustata, se necessario, dopo 2-3 cicli di trattamento in base alla sintomatologia clinica:

• in caso di sintomi da iperestrogenismo, come sensazione di tensione nelle ghiandole mammarie, sensazione di pienezza nell’addome e nella regione pelvica, ansia, nervosismo, aggressività, la dose deve essere ridotta;
• in caso di sintomi da ipoestrogenismo, come vampate di calore persistenti, secchezza vaginale, cefalea, disturbi del sonno, astenia e tendenza alla depressione, la dose deve essere aumentata.

Se si è dimenticata un’applicazione, non si deve applicare una dose doppia il giorno successivo. Se la successiva dose deve essere applicata entro meno di 12 ore, si deve attendere il momento dell’applicazione successiva. Se la successiva dose deve essere applicata dopo più di 12 ore, si deve applicare immediatamente la dose dimenticata e la dose successiva deve essere applicata all’orario abituale. L’omissione di dosi aumenta il rischio di sanguinamenti e perdite ematiche.

Modalità di somministrazione

Si raccomanda di applicare il gel sulle aree più ampie di cute, preferibilmente sul dorso delle braccia, delle spalle e/o delle clavicole, oppure su una vasta superficie di cute integra. Evitare l’applicazione sulla cute delle ghiandole mammarie e sulle mucose della regione vulvo-vaginale.

Il gel deve essere applicato autonomamente dalla paziente, la sera o al mattino, preferibilmente dopo la toeletta serale o mattutina, sempre alla stessa ora ogni giorno. Per farlo, rimuovere il tappo dalla bottiglia e premere con forza sulla pompa erogatrice, raccogliendo il gel con l’altra mano. Ogni pressione sulla pompa erogatrice rilascia 1,25 g di gel, pari alla metà della dose giornaliera. La dose rilasciata alla prima pressione potrebbe non essere precisa e si raccomanda di scartarla. La bottiglia è progettata per 64 pressioni. Dopo 64 pressioni, la quantità di gel rilasciata da ogni pressione potrebbe essere inferiore a quella necessaria. Pertanto, non si raccomanda di utilizzare la bottiglia dopo 64 pressioni sulla pompa erogatrice.

Applicare il gel in uno strato sottile sulle aree di cute sopra indicate. Se dopo l’applicazione la cute rimane grassa per più di 3 minuti, ciò indica che l’area di cute trattata era troppo piccola. Si raccomanda di applicare il gel su una superficie corporea più ampia alla successiva somministrazione.

Dopo l’applicazione del gel, lavare accuratamente le mani.

Popolazione pediatrica

Il medicinale non deve essere utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi cefalea, nervosismo, tensione mammaria e sanguinamento vaginale, nonché gli effetti indicati nella sezione «Effetti indesiderati» (sintomi da eccesso di estrogeni). Tali sintomi di solito scompaiono interrompendo il trattamento o riducendo la dose.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati tutti gli effetti indesiderati possibili, in particolare quelli osservati in non più del 10% delle pazienti.

La valutazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata effettuata secondo i seguenti criteri: > 1/100, < 1/10 – frequenti; > 1/1000, < 1/100 – non frequenti.

Disturbi psichici: frequenti – irrequietezza, disturbi depressivi.

Sistema nervoso: frequenti – cefalea; non frequenti – emicrania, capogiri, sonnolenza.

Sistema cardiaco e vascolare: non frequenti – trombosi venosa profonda o superficiale, tromboflebite.

Apparato gastrointestinale: frequenti – dolore addominale, coliche gastriche, meteorismo, nausea, vomito.

Apparato epatobiliare: non frequenti – alterazioni dei parametri funzionali epatici, adenoma epatico, calcolosi biliare.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non frequenti – eruzioni cutanee, prurito, cloasma.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: frequenti – dismenorrea, menorragia, emorragie (perdite ematiche), alterazioni del ciclo mestruale, leucorrea; non frequenti – tumori benigni delle ghiandole mammarie, polipi endometriali, aumento volumetrico dei miomi uterini, endometriosi, mastodinia, progressione di tumori dipendenti dagli estrogeni.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: frequenti – crampi muscolari, dolore agli arti; non frequenti – artralgia.

Disturbi generali e condizioni nel sito di applicazione: non frequenti – edemi periferici, ritenzione di sodio, sensazione di gonfiore, variazioni del peso corporeo.

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici.

Sistema nervoso: irrequietezza.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: sinusite, rinite.

Sistema cardiaco e vascolare: palpitazioni.

Apparato epatobiliare: diarrea.

Apparato riproduttivo: dolore alle ghiandole mammarie, metrorragia, vaginite, emorragia vaginale, alterazioni endometriali, alterazioni del test di Papanicolau.

Disturbi generali: infezioni, dolore alla schiena, dolore generale, sindrome simil-influenzale, astenia.

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing.

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi): mioma.

Sistema immunitario: peggioramento dell'angioedema ereditario.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento dell'appetito, ipercolesterolemia.

Disturbi psichici: alterazioni del libido e dell'umore, ansia, insonnia, apatia, labilità emotiva, difficoltà di concentrazione, euforia, eccitazione.

Sistema nervoso: parestesie, tremore.

Organi della vista: disturbi visivi, secchezza oculare.

Sistema cardiaco e vascolare: tachicardia, aumento della pressione arteriosa, alterazioni della circolazione cerebrale, flebite superficiale, porpora.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: dispnea, rinite.

Apparato gastrointestinale: stitichezza, dispepsia, diarrea, sintomi rettali.

Apparato epatobiliare: alterazioni della funzionalità epatica e del flusso biliare, ittero colestatico.

Pelle e tessuto sottocutaneo: acne, alopecia, secchezza cutanea, dermatite da contatto, eczema, alterazioni dell'unghia, lesioni cutanee nodulari, irsutismo.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: sintomi articolari.

Apparato renale e urinario: aumento della frequenza delle sollecitazioni urinarie e della minzione, incontinenza urinaria, cistite, discolorazione delle urine, ematuria.

Apparato riproduttivo: sensibilità/dolore/tensione nelle ghiandole mammarie, secrezioni vaginali, sintomi vulvari/vaginali, aumento delle ghiandole mammarie, iperplasia endometriale, sintomi uterini.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: irritazione, dolore, iperidrosi, affaticamento aumentato, alterazioni degli esami di laboratorio rispetto alla norma, astenia, ipertermia, sintomi simil-influenzali, malessere.

Altri effetti indesiderati osservati con la terapia combinata estrogeni-progestinici.

Alterazioni della funzionalità della colecisti, eruzione emorragica.

Rischio di sviluppo di cancro ovarico.

L'uso prolungato di terapia ormonale sostitutiva (HRT) con soli estrogeni o con combinazione di estrogeni e progestinici è associato a un lieve aumento del rischio di sviluppo di cancro ovarico (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha dimostrato un aumento del rischio di cancro ovarico nelle donne attualmente in trattamento con HRT rispetto alle donne che non hanno mai usato HRT (rischio relativo (RR) 1,43, intervallo di confidenza (IC) al 95%: 1,31–1,56). Nelle donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni, l'uso di HRT per 5 anni comporta un caso aggiuntivo ogni 2000 donne. Nelle donne di età compresa tra i 50 e i 54 anni che non usano HRT, 2 su 2000 svilupperanno cancro ovarico entro un periodo di 5 anni.

Rischio di tromboembolia venosa.

L'HRT è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (ad esempio trombosi venosa profonda o embolia polmonare) da 1,3 a 3 volte. Il rischio di sviluppare la malattia è maggiore nel primo anno di trattamento con HRT (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). I risultati dello studio WHI sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Studio WHI: rischio aggiuntivo di tromboembolia venosa durante 5 anni di trattamento

Rischio di sviluppare malattia coronarica ischemica.

Il rischio di sviluppare malattia coronarica ischemica aumenta leggermente nelle pazienti di età pari o superiore a 60 anni che assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT) con una combinazione di estrogeni e progestinici (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Rischio di sviluppare ictus ischemico.

Il rischio relativo di ictus ischemico aumenta di 1,5 volte nelle pazienti che assumono sia terapia estrogenica monocomponente sia terapia combinata con estrogeni e progestinici. Il rischio di ictus emorragico durante l'HRT non aumenta.

Il rischio relativo non dipende dall'età o dalla durata del trattamento; tuttavia, il rischio assoluto aumenta con l'età, pertanto il rischio complessivo di sviluppare ictus aumenta con l'età nelle pazienti in trattamento con HRT (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 2

Dati aggregati di tutti gli studi WHI: rischio aggiuntivo di sviluppare ictus ischemico* durante 5 anni di trattamento

Rischio di sviluppare il cancro al seno.

È stato riportato un aumento del rischio di sviluppare il cancro al seno da due volte o meno nelle donne che hanno ricevuto un trattamento combinato di estrogeni e progestinici per un periodo superiore a 5 anni.

Il rischio con il trattamento a base di soli estrogeni è significativamente inferiore rispetto al trattamento combinato con estrogeni e progestinici.

Il livello di rischio dipende dalla durata del trattamento (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Di seguito sono riportati i risultati dello studio randomizzato controllato con placebo più ampio (WHI) e dello studio epidemiologico più ampio (MWS).

Tabella 3

MWS (Million Women Study): stima del rischio aggiuntivo di sviluppare il cancro al seno dopo 5 anni di trattamento

Rischio di sviluppo del cancro dell’endometrio.

Il rischio di sviluppo del cancro dell’endometrio è di circa 5 casi su 1000 donne con utero che non assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT).

L’uso di HRT con soli estrogeni non è raccomandato per le donne con utero, poiché aumenta il rischio di sviluppare il cancro dell’endometrio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno, l’aumento del rischio di cancro dell’endometrio, secondo studi epidemiologici, varia da 5 a 55 casi aggiuntivi su 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.

L’aggiunta di un progestinico al trattamento con estrogeni per almeno 12 giorni al ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nello studio Million Women Study (MWS), l’uso di HRT combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di sviluppare il cancro dell’endometrio [RR 1,0 (0,8–1,2)].

Con l’uso di terapia combinata con estrogeni e progestinici sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

• tumori benigni e maligni dipendenti dagli estrogeni, ad esempio il cancro dell’endometrio;
• complicanze tromboemboliche venose (cioè trombosi venosa profonda del bacino e degli arti inferiori o embolia polmonare). Queste complicanze si verificano più frequentemente nelle donne in trattamento con HRT rispetto alle donne che non assumono HRT. Ulteriori informazioni sono riportate nelle sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»;
• infarto miocardico e ictus;
• malattie della colecisti;
• infezioni delle vie biliari;
• disturbi della cute e dei tessuti sottocutanei: cloasma, eritema polimorfo, eritema nodoso, porpora vascolare;
• possibile demenza a partire dai 65 anni di età (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che richiedono un aggiustamento della dose in base ai segni di carenza o eccesso di estrogeni:

segni di carenza di estrogeni: vampate di calore, cefalea frequente, emicrania, secchezza vaginale, irritazione oculare con l’uso di lenti a contatto;

segni di eccesso di estrogeni: nausea, vomito, dolori addominali, meteorismo, tensione mammaria, irritabilità, edemi, sensazione di pesantezza alle gambe, aumento della secrezione cervicale;

altri possibili effetti indesiderati: emorragie uterine (è necessario escludere altre cause, come ad esempio l’endometriosi), galattorrea (è necessario escludere un’adenoma ipofisario), peggioramento dell’epilessia, cloasma o melanosi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Dopo la registrazione del medicinale, è importante raccogliere segnalazioni di reazioni avverse sospette. Ciò consente di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare eventuali reazioni avverse sospette attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

80 g in un flacone con dispositivo dosatore; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. Besins Manufacturing Belgium;
2. Laboratoires Besins International.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1. Groot-Bijgaardenstraat 128, 1620 Drogenbos, Belgio;
2. 13 rue Pierre, Montrouge, 92120, Francia.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Besins Healthcare SA.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Rue Washington 80, 1050 Ixelles, Belgio.