АВИГАН

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АВИГАН (AVIGAN)

Состав:

действующее вещество: фавипиравир;

1 таблетка содержит фавипиравира 200 мг;

вспомогательные вещества: диоксид кремния коллоидный безводный, повидон (К30), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, натрия стеарилфумарат, гипромеллоза, диоксид титана, тальк, оксид железа желтый.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые светло-желтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Фавипиравир.

Код АТХ J05A X27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противовирусная активность in vitro

Половина максимальной эффективной концентрации фавипиравира, уменьшающей репродукцию вируса на 50 % (ЭС50), демонстрировала активность в отношении лабораторных штаммов вируса гриппа типа А и типа В и составляла 0,014–0,55 мкг/мл.

ЭС50 в отношении сезонных вирусов гриппа типа А и типа В, включая штаммы, устойчивые к адамантанам (амантадину и ремантадину), осельтамивиру или занамивиру, составляла 0,03–0,94 и 0,09–0,83 мкг/мл соответственно.

ЭС50 в отношении вирусов гриппа типа А и типа В, устойчивых к адамантанам, осельтамивиру и занамивиру, составляла 0,09–0,47 мкг/мл, перекрёстной устойчивости не наблюдалось.

ЭС50 в отношении вирусов гриппа типа А (включая штаммы, устойчивые к адамантанам, осельтамивиру или занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в т. ч. H5N1 и H7N9), составляла 0,06–3,53 мкг/мл.

Механизм действия

Предполагается, что фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфатной формы (фавипиравир РТФ). Фавипиравир РТФ селективно подавляет РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. Фавипиравир РТФ проявляет различную активность в отношении ДНК-полимераз человека α, β и γ: фавипиравир РТФ (1000 мкмоль/л) не оказывал ингибирующего действия на α-полимеразу; ингибировал β-полимеразу на 9,1–13,5 % и γ-полимеразу — на 11,7–41,2 %. Ингибирующая концентрация (IC50) фавипиравира РТФ в отношении РНК-полимеразы II человека составляла 905 мкмоль/л.

Резистентность

Не наблюдалось изменений чувствительности вируса гриппа типа А к фавипиравиру, резистентные вирусы не выделялись. В клинических исследованиях, включая международное исследование III фазы, информация о появлении резистентных к фавипиравиру вирусов гриппа не получена.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Концентрация в крови

В приведённой ниже таблице 1 представлены фармакокинетические параметры фавипиравира, применяемого перорально 8 здоровым взрослым в дозе 1600 мг дважды в сутки в первый день, затем по 600 мг дважды в сутки в течение 4 дней с последующим однократным применением дозы 600 мг на 6-й день.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры фавипиравира

Изменения средней концентрации фавипиравира в плазме крови (среднее ± стандартное отклонение)

После многократного перорального приема фавипиравира у здоровых добровольцев с незначительной активностью АО в течение 7 дней рассчитанное значение AUC неизмененного препарата составляло 1452,73 мкг•ч/мл в 1-й день и 1324,09 мкг•ч/мл на 7-й день.

Распределение

Когда 20 здоровых взрослых мужчин принимали фавипиравир перорально в дозе 1200 мг дважды в день в первый день, а затем 800 мг дважды в день в течение 4 дней, среднее геометрическое значение концентрации препарата в сперме составляло 18,341 мкг/мл на третий день применения препарата и 0,053 мкг/мл на второй день после прекращения приема препарата. Через 7 дней после прекращения приема препарата его уровни в сперме были ниже предела количественного определения (0,02 мкг/мл) у всех участников исследования. Среднее соотношение концентрации препарата в сперме к его концентрации в плазме крови составляло 0,53 на третий день применения препарата и 0,45 на второй день после прекращения приема препарата. Коэффициент связывания с белками в сыворотке крови составлял 53,4–54,4 % (in vitro, центрифужная ультрафильтрация) при концентрации препарата в крови 0,3–30 мкг/мл.

Метаболизм

Фавипиравир не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP); он метаболизируется преимущественно альдегидоксидазой (АО) и частично ксантиноксидазой (XO) до гидроксилированной формы. В исследованиях с использованием микросом печени человека образование гидроксилата составляло от 3,98 до 47,6 пмоль/мг белка/мин, при этом в связи с межиндивидуальной вариабельностью значения активности АО различались максимум в 12 раз. Конъюгат глюкуроната наблюдался в плазме и моче человека как метаболит, отличный от гидроксилированной формы.

Выведение

Фавипиравир выводится преимущественно в гидроксилированной форме с мочой, а также небольшая часть препарата выводится в неизмененном виде. В 7-дневном исследовании с многократным пероральным применением у 6 здоровых взрослых лиц суммарный коэффициент выведения препарата с мочой в неизмененном и гидроксилированном виде составлял 0,8 % и 53,1 % соответственно в течение 48 часов после приема последней дозы.

В ходе фармакокинетического исследования, проведенного за пределами Японии, сообщалось о повышении уровня фавипиравира в плазме крови у пациентов с нарушением функции печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения новых или рецидивирующих пандемических инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых лечение другими противовирусными средствами было неэффективным или недостаточно эффективным.

Противопоказания.

• Беременность или подозрение на беременность: в исследованиях на животных наблюдались гибель эмбриона на ранних сроках и тератогенные эффекты (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»);
• Реакции повышенной чувствительности к любому компоненту препарата в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фавипиравир не метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP): он метаболизируется преимущественно альдегидоксидазой (АО) и частично ксантиноксидазой (XO). Данный препарат ингибирует АО и CYP2C8, но не индуцирует изоферменты системы CYP (см. раздел «Фармакокинетика»).

Меры предосторожности при одновременном применении с другими лекарственными средствами

Таблица 2

Лекарственные средства, применение которых одновременно с фавипиравиром следует проводить с осторожностью

In vitro фавипиравир необратимо ингибировал АО в зависимости от дозы и времени, а также ингибировал CYP2C8 в зависимости от дозы. Ингибирующей активности в отношении XO не наблюдалось, а также отмечалась слабая ингибирующая активность в отношении CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Гидроксилированный метаболит проявлял слабую ингибирующую активность в отношении CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4.

Индукционное влияние фавипиравира на CYP не наблюдалось.

Таблица 3

Влияние сопутствующих лекарственных средств на фармакокинетику фавипиравира

Таблица 4

Влияние фавипиравира на фармакокинетику сопутствующих лекарственных средств

Особенности применения.

Предостережения

1. Поскольку в исследованиях на животных отмечались случаи гибели эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, применять Авиган женщинам с установленной или подозреваемой беременностью не следует (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности или кормлении грудью»).
2. При применении препарата Авиган женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть подтверждён отрицательный результат теста на беременность. Женщинам следует подробно разъяснить риски, связанные с применением данного препарата, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции как женщине, так и её партнёру во время лечения этим препаратом и в течение 7 дней после его окончания (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»). При возникновении подозрения на беременность во время лечения женщине следует немедленно прекратить приём препарата и проконсультироваться с врачом.
3. Авиган проникает в сперму. При применении препарата пациентам мужского пола им следует подробно разъяснить риски, связанные с лечением этим препаратом, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции во время половых контактов в период лечения и в течение 7 дней после его окончания (мужчины должны использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными женщинами (см. разделы «Применение при беременности или кормлении грудью» и «Фармакокинетика»).
4. Перед началом лечения следует подробно разъяснить информацию о эффективности препарата и связанных с ним рисках (включая риск воздействия на плод).
5. Перед началом лечения препаратом Авиган следует тщательно оценить целесообразность его применения.

Меры предосторожности

1. Авиган — это препарат, применение которого следует рассматривать только при вспышках новых или повторно возникающих инфекций, вызванных вирусом гриппа, при которых другие противовирусные лекарственные средства являются неэффективными или недостаточно эффективными. При проведении терапии этим препаратом необходимо ознакомиться с самой актуальной информацией и назначать препарат только соответствующим пациентам.
2. Авиган неэффективен против бактериальных инфекций.
3. Авиган не предназначен для применения детям (см. раздел «Дети»).
4. Независимо от способа введения или типа противогриппозных вирусных средств, у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом гриппа, были зарегистрированы случаи аномального поведения (см. раздел «Побочные реакции»). Для предотвращения несчастных случаев, таких как падения из-за необычного поведения, в качестве профилактической меры пациентам или их опекунам необходимо разъяснить, что:
   • может наблюдаться аномальное поведение,
   • при лечении пациента в домашних условиях опекуны или другие лица должны принимать профилактические меры по предотвращению несчастных случаев, таких как падения, как минимум в течение 2 дней после начала лихорадки. Тяжёлые формы аномального поведения, приводившие к несчастным случаям при падении, чаще наблюдались у мальчиков школьного возраста и несовершеннолетних. Известно, что такие симптомы с большей вероятностью проявляются в течение 2 дней после начала лихорадки.

Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, и при выявлении любых отклонений лечение следует прекратить и принять соответствующие меры.

1. Инфекция, вызванная вирусом гриппа, может осложняться бактериальными инфекциями или сопровождаться симптомами, которые легко спутать с гриппоподобными. При наличии бактериальной инфекции или подозрении на неё следует принять соответствующие меры, такие как применение антибактериальных препаратов.
2. Авиган содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Применение Авигана противопоказано женщинам с установленной или подозреваемой беременностью. В исследованиях на животных при уровнях экспозиции, аналогичных или ниже клинической экспозиции, наблюдались гибель эмбриона на ранних сроках (у крыс) и тератогенные эффекты (у обезьян, мышей, крыс и кроликов).

Кормление грудью

При применении препарата Авиган женщинам, кормящим грудью, следует прекратить грудное вскармливание. В ходе исследований было установлено, что основной метаболит фавипиравира — гидроксилированная форма — проникает в грудное молоко.

Поскольку в исследованиях на животных отмечались случаи гибели эмбриона на ранних сроках развития и тератогенные эффекты, применять Авиган женщинам с установленной или подозреваемой беременностью не следует (см. раздел «Противопоказания»).

При применении препарата Авиган женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения должен быть подтверждён отрицательный результат теста на беременность. Женщинам следует подробно разъяснить риски, связанные с применением данного препарата, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции как женщине, так и её партнёру во время лечения этим препаратом и в течение 7 дней после его окончания. При возникновении подозрения на беременность во время лечения женщине следует немедленно прекратить приём препарата и проконсультироваться с врачом.

Авиган проникает в сперму. При применении препарата пациентам мужского пола им следует подробно разъяснить риски, связанные с лечением этим препаратом, и настоятельно рекомендовать использовать наиболее эффективные методы контрацепции во время половых контактов в период лечения и в течение 7 дней после его окончания (мужчины должны использовать презервативы). Кроме того, пациентам мужского пола следует сообщить, что они не должны вступать в половые контакты с беременными женщинами в течение 7 дней после окончания лечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Отсутствуют данные о влиянии фавипиравира на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применение препарата следует начинать немедленно после появления гриппоподобных симптомов.

Общий период лечения составляет 5 дней. Обычная доза препарата Авіган для взрослых составляет 1600 мг (8 таблеток) перорально дважды в сутки в первый день лечения, после чего применяют по 600 мг (3 таблетки) перорально дважды в сутки в течение 4 дней.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)

Поскольку у пожилых людей физиологические функции часто снижены, применять Авіган следует с осторожностью, контролируя общее состояние пациента.

Пациенты детского возраста (< 18 лет)

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Нарушения функции печени

У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени (классы A и B по шкале Чайлда – Пью, по 6 человек для каждого класса) при приёме Авіган перорально в дозе 1200 мг дважды в сутки в первый день, а затем 800 мг дважды в сутки в течение 4 дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значения Cmax и AUC на 5-й день были соответственно приблизительно в 1,6 раза и в 1,7 раза выше у пациентов с лёгкими нарушениями функции печени и в 1,4 раза и в 1,8 раза выше у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлда – Пью, 4 человека) при приёме Авіган перорально в дозе 800 мг дважды в сутки в первый день, а затем 400 мг дважды в сутки в течение 2 дней по сравнению со здоровыми взрослыми добровольцами значения Cmax и AUC на 3-й день были соответственно приблизительно в 2,1 и в 6,3 раза выше.

Ситуации, при которых применение препарата требует осторожности

Авіган следует применять с осторожностью пациентам с активной подагрой или подагрой в анамнезе, а также пациентам с гиперурикемией (у таких пациентов может повышаться уровень мочевой кислоты в крови, вследствие чего симптомы могут усилиться).

Дети.

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Передозировка.

Отсутствуют данные о передозировке препаратом Авіган.

Побочные реакции.

Побочные реакции у лиц, участвовавших в исследовании применения препарата для лечения гриппа

В клинических исследованиях, проведённых в Японии, а также в международном исследовании III фазы (исследования проводились с дозами, ниже утверждённой дозы), побочные реакции наблюдались у 100 из 501 участника (19,96 %), у которых оценивалась безопасность применения препарата (включая отклонения от нормы результатов лабораторных анализов).

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции включали повышение уровня мочевой кислоты в крови у 24 лиц (4,79 %), диарею у 24 лиц (4,79 %), снижение количества нейтрофилов у 9 лиц (1,80 %), повышение уровня АСТ (глутамат-оксалоацетаттрансаминазы) у 9 лиц (1,80 %), повышение уровня АЛТ (глутамат-пируваттрансаминазы) у 8 лиц (1,60 %).

Клинически значимые побочные реакции (при применении аналогичных лекарственных средств)

При применении других противогриппозных лекарственных средств сообщалось о нижеперечисленных клинически значимых побочных реакциях. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, и в случае выявления каких-либо нарушений — прекратить терапию и принять соответствующие меры.

• Шок, анафилаксия.
• Пневмония.
• Фульминантный гепатит, дисфункция печени, желтуха.
• Токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), синдром Стивенса – Джонсона.
• Острое поражение почек.
• Снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов.
• Неврологические и психические симптомы (нарушение сознания, делирий, галлюцинации, бред, судороги и др.).
• Хотя причинно-следственная связь не установлена, сообщалось о психоневротических симптомах, таких как аномальное поведение, после применения препаратов против вируса гриппа, включая лекарственный препарат Авиган (см. раздел «Особенности применения»).
• Геморрагический колит.

Другие побочные реакции

Если возникают нижеперечисленные побочные реакции, следует провести симптоматическое лечение.

Таблица 5

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 10 блистеров в пакете из алюминиевой фольги; по 1 пакету в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОЯМА ФАКТОРИ ФУДЖИФИЛЬМ Тояма Кемикал Ко., Лтд.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

4-1, Симо-Окуи 2-Томэ, г. Тояма, префектура Тояма, Япония.