AVIGAN

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO A V I G A N (AVIGAN)

Composición:

Principio activo: favipiravir;

1 tableta contiene 200 mg de favipiravir;

Sustancias auxiliares: dióxido de silicio coloidal anhidro, povidona (K30), hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, crospovidona, estearilfumarato sódico, hipromelosa, dióxido de titanio, talco, óxido de hierro amarillo.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas redondas, ligeramente amarillentas, recubiertas con película.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Otros agentes antivirales. Favipiravir.

Código ATC J05AX27.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Actividad antiviral in vitro

La concentración efectiva media que reduce la reproducción del virus en un 50 % (CE50) del favipiravir mostró actividad frente a cepas de laboratorio del virus de la gripe tipo A y tipo B, y osciló entre 0,014 y 0,55 µg/mL.

La CE50 frente a virus de la gripe estacional tipo A y tipo B, incluyendo cepas resistentes a adamantanos (amantadina y rimantadina), oseltamivir o zanamivir, fue de 0,03–0,94 y 0,09–0,83 µg/mL, respectivamente.

La CE50 frente a virus de la gripe tipo A y tipo B resistentes a adamantanos, oseltamivir y zanamivir fue de 0,09–0,47 µg/mL, sin observarse resistencia cruzada.

La CE50 frente a virus de la gripe tipo A (incluyendo cepas resistentes a adamantanos, oseltamivir o zanamivir), tales como gripe A porcina y gripe A aviar, incluyendo cepas altamente patógenas (incluyendo H5N1 y H7N9), osciló entre 0,06 y 3,53 µg/mL.

Mecanismo de acción

Se considera que el favipiravir se metaboliza en las células hasta su forma ribosil trifosfato (favipiravir RTP). El favipiravir RTP inhibe selectivamente la ARN polimerasa implicada en la replicación del virus de la gripe. El favipiravir RTP mostró distintas actividades frente a las ADN polimerasas humanas α, β y γ: el favipiravir RTP (1000 µmol/L) no mostró efecto inhibitorio sobre la polimerasa α; inhibió la polimerasa β en un 9,1–13,5 % y la polimerasa γ en un 11,7–41,2 %. La concentración inhibitoria (CI50) del favipiravir RTP frente a la ARN polimerasa II humana fue de 905 µmol/L.

Resistencia

No se observaron cambios en la sensibilidad del virus de la gripe tipo A al favipiravir, ni se detectaron virus resistentes. En estudios clínicos, incluyendo un estudio internacional de Fase III, no se ha obtenido información sobre la aparición de virus de la gripe resistentes al favipiravir.

Farmacocinética.

Absorción

Concentración en sangre

En la tabla 1 que se muestra a continuación se presentan los parámetros farmacocinéticos del favipiravir administrado por vía oral a 8 adultos sanos en una dosis de 1600 mg dos veces al día el primer día, seguido de 600 mg dos veces al día durante 4 días, con una dosis única adicional de 600 mg el día 6.

Tabla 1

Parámetros farmacocinéticos del favipiravir

Cambios en la concentración media de favipiravir en plasma (media ± desviación estándar)

Después de la administración oral repetida de favipiravir durante 7 días en voluntarios sanos con actividad AO baja, el valor calculado de AUC del fármaco inalterado fue de 1452,73 μg•h/ml en el día 1 y de 1324,09 μg•h/ml en el día 7.

Distribución

Cuando 20 hombres adultos sanos recibieron favipiravir por vía oral a una dosis de 1200 mg dos veces al día durante el primer día y luego 800 mg dos veces al día durante 4 días, la concentración media geométrica del fármaco en el semen fue de 18,341 μg/ml en el tercer día de tratamiento y de 0,053 μg/ml en el segundo día tras la interrupción del tratamiento. A los 7 días después de la interrupción del tratamiento, los niveles del fármaco en el semen fueron inferiores al límite de cuantificación (0,02 μg/ml) en todos los participantes del estudio. La relación media de la concentración del fármaco en el semen respecto a la concentración plasmática fue de 0,53 en el tercer día de tratamiento y de 0,45 en el segundo día tras la interrupción del tratamiento. El coeficiente de unión a proteínas en suero fue de 53,4–54,4 % (in vitro, mediante ultracentrifugación con filtro) a concentraciones plasmáticas del fármaco entre 0,3 y 30 μg/ml.

Metabolismo

El favipiravir no es metabolizado por las isoformas del sistema del citocromo P450 (CYP); es metabolizado principalmente por la aldehído oxidasa (AO) y parcialmente a su forma hidroxilada por la xantina oxidasa (XO). En estudios con microsomas hepáticos humanos, la formación del hidroxilato varió entre 3,98 y 47,6 pmol/mg proteína/min, mostrando diferencias de hasta 12 veces en la actividad de AO debido a la variabilidad interindividual. Se observó un conjugado de glucurónido en plasma y orina humana como metabolito distinto de la forma hidroxilada.

Eliminación

El favipiravir se elimina principalmente en forma hidroxilada por la orina, aunque también se excreta una pequeña cantidad del fármaco sin cambios. En un estudio de 7 días con administración oral repetida en 6 adultos sanos, la fracción urinaria total excretada como fármaco inalterado y en forma hidroxilada fue del 0,8 % y del 53,1 %, respectivamente, durante las 48 horas posteriores a la última dosis.

Durante un estudio farmacocinético realizado fuera de Japón, se informó un aumento en los niveles plasmáticos de favipiravir en pacientes con disfunción hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de infecciones pandémicas nuevas o recurrentes causadas por el virus de la gripe, en las que el tratamiento con otros agentes antivirales ha sido ineficaz o insuficientemente eficaz.

Contraindicaciones.

• Embarazo o sospecha de embarazo: en estudios en animales se observaron muerte embrionaria en estadios tempranos y efectos teratogénicos (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• Reacciones de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento en la historia clínica.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El favipiravir no es metabolizado por las isoformas del sistema del citocromo P450 (CYP); su metabolismo se realiza principalmente por la aldehído oxidasa (AO) y parcialmente por la xantina oxidasa (XO). Este medicamento inhibe la AO y la CYP2C8, pero no induce las isoformas del sistema CYP (ver sección «Farmacocinética»).

Precauciones al administrar conjuntamente con otros medicamentos

Tabla 2

Medicamentos con los que el favipiravir debe administrarse con precaución

In vitro, el favipiravir inhibió irreversiblemente la AO de forma dependiente de la dosis y del tiempo, e inhibió CYP2C8 de forma dependiente de la dosis. No se observó actividad inhibitoria frente a XO, y se observó una débil actividad inhibitoria frente a CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4. El metabolito hidroxilado mostró una débil actividad inhibitoria frente a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4.

No se observó efecto inductor del favipiravir sobre CYP.

Tabla 3

Efecto de los medicamentos concomitantes sobre la farmacocinética del favipiravir

Tabla 4

Influencia de la favipiravir en la farmacocinética de los medicamentos concomitantes

Características de aplicación.

Advertencias

1. Dado que en estudios con animales se han observado casos de muerte embrionaria en fases tempranas del desarrollo y efectos teratogénicos, no se debe administrar Avigan a mujeres con embarazo confirmado o sospechado (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
2. Antes de iniciar el tratamiento con Avigan en mujeres en edad fértil, se debe confirmar un resultado negativo en la prueba de embarazo. Se debe informar detalladamente a las mujeres sobre los riesgos asociados con el uso de este medicamento y se debe recomendar encarecidamente el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces por parte de la mujer y su pareja durante el tratamiento con este medicamento y durante 7 días posteriores a su finalización (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Si durante el tratamiento surge una sospecha de embarazo, se debe recomendar a la mujer que suspenda inmediatamente la toma de este medicamento y que consulte a su médico.
3. Avigan penetra en el semen. Al administrar el medicamento a pacientes del sexo masculino, se debe informar detalladamente sobre los riesgos asociados con el tratamiento y se debe recomendar encarecidamente el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces durante las relaciones sexuales durante el tratamiento y durante 7 días posteriores a su finalización (los hombres deben usar condón). Además, a los pacientes del sexo masculino se les debe informar que no deben tener relaciones sexuales con mujeres embarazadas (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Farmacocinética»).
4. Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar detalladamente sobre la eficacia del medicamento y sus riesgos (incluido el riesgo de efectos sobre el feto).
5. Antes de iniciar el tratamiento con Avigan, se debe evaluar cuidadosamente la conveniencia de su uso.

Precauciones

1. Avigan es un medicamento cuyo uso solo debe considerarse en caso de brotes de infecciones nuevas o recurrentes causadas por el virus de la gripe, cuando otros medicamentos antivirales sean ineficaces o insuficientemente eficaces. Durante el tratamiento con este medicamento, se debe consultar la información más reciente y administrarlo únicamente a pacientes adecuados.
2. Avigan no es eficaz contra infecciones bacterianas.
3. Avigan no está indicado para su uso en niños (véase la sección «Niños»).
4. Independientemente de la vía de administración o del tipo de agentes antivirales contra la gripe, se han registrado casos de comportamiento anormal en pacientes con infección por el virus de la gripe (véase la sección «Reacciones adversas»). Para prevenir accidentes, como caídas debido a comportamientos inusuales, como medida preventiva, se debe instruir a los pacientes o sus cuidadores sobre lo siguiente:
   • puede presentarse comportamiento anormal,
   • cuando los pacientes sean tratados en casa, los cuidadores u otras personas responsables deben adoptar medidas preventivas contra accidentes, como caídas, durante al menos 2 días tras el inicio de la fiebre. Las formas graves de comportamiento anormal que han provocado accidentes por caídas se han observado con mayor frecuencia en niños en edad escolar y adolescentes. Se sabe que estos síntomas aparecen con mayor probabilidad dentro de los 2 días posteriores al inicio de la fiebre.

Se debe observar cuidadosamente a los pacientes y, si se detectan alteraciones, se debe suspender el tratamiento y tomar las medidas adecuadas.

1. La infección causada por el virus de la gripe puede complicarse con infecciones bacterianas o presentarse con síntomas que pueden confundirse con los de la gripe. En caso de infección bacteriana o sospecha de infección bacteriana, se deben tomar medidas adecuadas, como la administración de medicamentos antibacterianos.
2. Avigan contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Está contraindicado el uso de Avigan en mujeres con embarazo conocido o sospechado. En estudios con animales con niveles de exposición similares o inferiores a la exposición clínica, se observó muerte embrionaria en fases tempranas (en ratas) y efectos teratogénicos (en monos, ratones, ratas y conejos).

Lactancia

Al administrar Avigan a mujeres que amamantan, se debe suspender la lactancia. Durante los estudios se determinó que el metabolito principal del favipiravir, la forma hidroxilada, penetra en la leche materna.

Dado que en estudios con animales se han observado casos de muerte embrionaria en fases tempranas del desarrollo y efectos teratogénicos, no se debe administrar Avigan a mujeres con embarazo confirmado o sospechado (véanse las secciones «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar el tratamiento con Avigan en mujeres en edad fértil, se debe confirmar un resultado negativo en la prueba de embarazo. Se debe informar detalladamente a las mujeres sobre los riesgos asociados con el uso de este medicamento y se debe recomendar encarecidamente el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces por parte de la mujer y su pareja durante el tratamiento con este medicamento y durante 7 días posteriores a su finalización. Si durante el tratamiento surge una sospecha de embarazo, se debe recomendar a la mujer que suspenda inmediatamente la toma de este medicamento y que consulte a su médico.

Avigan penetra en el semen. Al administrar el medicamento a pacientes del sexo masculino, se debe informar detalladamente sobre los riesgos asociados con el tratamiento y se debe recomendar encarecidamente el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces durante las relaciones sexuales durante el tratamiento y durante 7 días posteriores a su finalización (los hombres deben usar condón). Además, a los pacientes del sexo masculino se les debe informar que no deben tener relaciones sexuales con mujeres embarazadas durante los 7 días posteriores a la finalización del tratamiento (véase la sección «Farmacocinética»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No existen datos sobre el efecto del favipiravir en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con este medicamento debe iniciarse inmediatamente tras la aparición de síntomas gripales.

El periodo total de tratamiento debe ser de 5 días. La dosis habitual de Avigan en adultos es de 1600 mg (8 comprimidos) por vía oral dos veces al día durante el primer día de tratamiento, seguido de 600 mg (3 comprimidos) por vía oral dos veces al día durante 4 días.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Dado que en las personas de edad avanzada las funciones fisiológicas suelen estar reducidas, se debe administrar Avigan con precaución, controlando el estado general del paciente.

Pacientes pediátricos (< 18 años)

Este medicamento no está indicado para uso en niños.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteración hepática leve o moderada (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh, 6 sujetos por cada clase), tras la administración oral de Avigan a una dosis de 1200 mg dos veces al día durante el primer día y luego 800 mg dos veces al día durante 4 días, en comparación con voluntarios adultos sanos, los valores de Cmax y AUC el día 5 fueron aproximadamente 1,6 veces y 1,7 veces más altos en pacientes con alteración hepática leve, y 1,4 veces y 1,8 veces más altos en pacientes con alteración hepática moderada.

En pacientes con alteración hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh, 4 sujetos), tras la administración oral de Avigan a una dosis de 800 mg dos veces al día durante el primer día y luego 400 mg dos veces al día durante 2 días, en comparación con voluntarios adultos sanos, los valores de Cmax y AUC el día 3 fueron aproximadamente 2,1 y 6,3 veces más altos, respectivamente.

Situaciones que requieren precaución durante la administración del medicamento

Se debe administrar Avigan con precaución a pacientes con gota activa o antecedentes de gota, así como a pacientes con hiperuricemia (en estos pacientes puede aumentar el nivel de ácido úrico en sangre, lo que podría agravar los síntomas).

Niños.

Este medicamento no está indicado para uso en niños.

Sobredosis.

No existen datos sobre sobredosis con el medicamento Avigan.

Reacciones adversas.

Reacciones adversas en personas que participaron en estudios clínicos del medicamento para el tratamiento de la gripe

En estudios clínicos realizados en Japón y en un estudio internacional de Fase III (estudios realizados con dosis inferiores a la dosis aprobada), se observaron reacciones adversas en 100 de los 501 participantes (19,96 %) en los que se evaluó la seguridad del uso del medicamento (incluyendo desviaciones de los valores normales en análisis de laboratorio).

Las reacciones adversas más frecuentes incluyeron el aumento del nivel de ácido úrico en sangre en 24 personas (4,79 %), diarrea en 24 personas (4,79 %), disminución del número de neutrófilos en 9 personas (1,80 %), aumento del nivel de AST (aspartato aminotransferasa) en 9 personas (1,80 %), aumento del nivel de ALT (alanina aminotransferasa) en 8 personas (1,60 %).

Reacciones adversas clínicamente significativas (con medicamentos análogos)

Se han notificado las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas con el uso de otros medicamentos contra la gripe. Se debe observar cuidadosamente el estado del paciente y, si se detecta cualquier trastorno, se debe interrumpir el tratamiento y tomar las medidas adecuadas.

• Choque, anafilaxia.
• Neumonía.
• Hepatitis fulminante, disfunción hepática, ictericia.
• Necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson.
• Lesión renal aguda.
• Disminución del número de leucocitos, disminución del número de neutrófilos, disminución del número de plaquetas.
• Síntomas neurológicos y psiquiátricos (alteración del estado de conciencia, delirio, alucinaciones, delirios, convulsiones, etc.).
• Aunque no se ha establecido una relación causal, se han notificado síntomas psiconeuróticos, como comportamiento anormal, tras la administración de medicamentos antivirales contra la gripe, incluyendo el medicamento Avigan (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).
• Colitis hemorrágica.

Otras reacciones adversas

Si aparecen las reacciones adversas que se enumeran a continuación, se debe realizar un tratamiento sintomático.

Tabla 5

Plazo de caducidad.

5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 10 blísteres por bolsa de aluminio; 1 bolsa por caja.

Categoría de dispensación.

Mediante receta médica.

Fabricante.

TOYAMA FACTOR FUJIFILM TOYAMA CHEMICAL CO., LTD.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

4-1, Shimo-Okui 2-Chome, Toyama-shi, Toyama, Japón.