LEFNO®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Lefno® (Lefno®)

Skład:

substancja czynna: leflunomid (leflunomide);

1 tabletka zawiera leflunomidu 20 mg;

substancje pomocnicze: starlak*, povidon, sodowa sól kroskarboksymetelowęglanu, sodowy laurylosiarczan, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, Kollicoat IR White II.

* Starlak: monohydrat laktozy, skrobia kukurydziana.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: owalne, dwuwypukłe tabletki o białej barwie, powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresyjne. Inhibitory dihydroorotat dehydrogenazy (DHODH). Leflunomid. Kod ATC L04A K01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Leflunomid to lek modyfikujący przebieg choroby reumatycznej o właściwościach antyproliferacyjnych.

Leflunomid wykazuje skuteczność w modelach zwierzęcych reumatoidalnego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych oraz w przeszczepach, głównie gdy stosowany jest w fazie sensytyzacji. Wykazuje działanie immunomodulujące/immunosupresyjne, działa jako środek antyproliferacyjny oraz wykazuje właściwości przeciwzapalne. Leflunomid wykazuje najlepszy efekt ochronny w modelach zwierzęcych chorób autoimmunologicznych, gdy stosowany jest we wczesnym stadium rozwoju choroby.

In vivo leflunomid szybko i niemal całkowicie metabolizuje się do A771726, który jest aktywny in vitro i uznawany jest za substancję odpowiedzialną za efekt terapeutyczny.

Mechanizm działania.

A771726, aktywny metabolit leflunomidu, hamuje ludzką mitochondrialną dihydroorotat dehydrogenazę (DHODH) i wykazuje działanie antyproliferacyjne.

Farmakokinetyka.

Leflunomid szybko przekształca się w aktywny metabolit A771726 poprzez metabolizm pierwszego przejścia (otwarcie pierścienia) w ściankach jelita i w wątrobie. W badaniu z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnym izotopem 14C-leflunomidu u zdrowych ochotników nie wykryto niezmienionego leflunomidu w osoczu, moczu ani kału. W innych badaniach stężenia niezmienionego leflunomidu w osoczu krwi rzadko były wykrywalne. Jedynym metabolitem obecnym w osoczu krwi był A771726. Ten metabolit odpowiada przede wszystkim za całą aktywność leflunomidu w organizmie.

Wchłanianie

Wchłania się 82–95% dawki leflunomidu. Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia A771726 w osoczu krwi jest bardzo zróżnicowany: od 1 do 24 godzin po pojedynczej dawce. Leflunomid można przyjmować z posiłkiem, ponieważ objętość wchłaniania przy podawaniu leku po posiłku i na czczo jest podobna. Ze względu na bardzo długi okres półtrwania A771726 (około 2 tygodnie) w celu szybkiego osiągnięcia stężenia stacjonarnego stosowano dawkę nasycającą 100 mg przez 3 dni. Ustalono, że bez dawki nasycającej osiągnięcie stężenia stacjonarnego w osoczu krwi może zająć prawie dwa miesiące leczenia. Badania oceniające różne dawki leku wykazały, że parametry farmakokinetyczne A771726 są liniowe w zakresie dawek od 5 do 25 mg.

W tych badaniach efekt kliniczny był ściśle powiązany ze stężeniem A771726 w osoczu krwi i z dawką dobową leflunomidu. Przy dawce 20 mg/doba średnie stężenie A771726 w osoczu krwi w stanie stacjonarnym wynosi około 35 μg/ml. W stanie stacjonarnym stężenie A771726 w osoczu krwi jest około 33–35 razy wyższe w porównaniu z pojedynczą dawką.

Rozkład

W osoczu człowieka A771726 jest niemal całkowicie związany z białkami (albuminą). Frakcja niezwiązana A771726 wynosi około 0,62%. Wiązanie A771726 jest liniowe w zakresie dawek terapeutycznych. Wiązanie A771726 okazało się nieco słabsze i bardziej zróżnicowane w osoczu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek. Intensywne wiązanie A771726 z białkami może prowadzić do wypierania innych substancji silnie wiążących się z białkami. Wyniki badań interakcji wiązania z białkami in vitro z użyciem warfaryny w dawkach klinicznie stosowalnych nie wykazały wzajemnego wpływu. Podobne badania wykazały, że ibuprofen i diklofenak nie wypierały A771726, natomiast w obecności tolbutamidu frakcja niezwiązana A771726 wzrastała 2–3-krotnie. A771726 wypierał ibuprofen, diklofenak i tolbutamid, jednak frakcja niezwiązana tych leków wzrastała jedynie o 10–50%. Nie ma dowodów, że te efekty mają znaczenie kliniczne. Ze względu na silne wiązanie z białkami A771726 charakteryzuje się niską pozorną objętością rozkładu (około 11 litrów). Nie stwierdzono preferencyjnego gromadzenia się w erytrocytach.

Metabolizm

Leflunomid metabolizuje się do jednego głównego metabolitu (A771726) i wielu metabolitów wtórnych, w tym TFMA (4-trifluorometylanilina). Biota transformacja leflunomidu do A771726 oraz dalszy metabolizm A771726 nie są kontrolowane przez pojedynczy enzym i zachodzą w mikrosomalnych i cytozolowych frakcjach komórkowych. Wyniki badań interakcji z cyklosporyną (niespecyficznym inhibitorem cytochromu P450) i ryfampicyną (niespecyficznym induktorem cytochromu P450) wskazują, że enzymy CYP odgrywają jedynie niewielką rolę w metabolizmie leflunomidu in vivo.

Eliminacja

Eliminacja A771726 zachodzi powoli i charakteryzuje się pozornym kliremsem 31 ml/godz. U pacjentów okres półtrwania wynosi około 2 tygodnie. Po podaniu znakowanej radioizotopem dawki leflunomidu radioaktywność była obserwowana w równym stopniu w kale, prawdopodobnie z powodu wydzielania żółciowego, oraz w moczu. A771726 był wykrywalny w moczu i kale przez 36 dni po pojedynczej dawce. Głównymi metabolitami wydalanymi z moczem były glukuronidy leflunomidu (głównie w próbkach pobranych w pierwszej dobie (0–24 godz.) po podaniu leku) oraz pochodna kwasu oksanilowego A771726. Głównym składnikiem wydalanym z kałem był A771726.

Wykazano, że u ludzi doustne podawanie zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znaczącego zwiększenia szybkości eliminacji A771726 i zmniejszenia jego stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Uważa się, że ten efekt osiągany jest poprzez mechanizm jelitowo-hepatycznego dyализu i/lub przerwanie cyklu enterohepatalnego.

Farmakokinetyka w niewydolności nerek

Farmakokinetyka A771726 u podmiotów poddawanych długotrwałemu dializowemu dializowemu (DTP) była podobna do farmakokinetyki u zdrowych ochotników. U podmiotów poddawanych hemodializie obserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było związane z ekstrakcją leku do dializatu.

Farmakokinetyka w niewydolności wątroby

Nie ma danych dotyczących leczenia pacjentów z niewydolnością wątroby. Aktywny metabolit A771726 w znacznym stopniu wiąże się z białkami i jest wydalany głównie poprzez metabolizm wątrobowy i sekrecję z żółcią. Procesy te mogą być zaburzone w wyniku dysfunkcji wątroby.

Farmakokinetyka u pacjentów pediatrycznych

Pacjenci o masie ciała ≤40 kg wykazują mniejsze działanie systemowe (określone jako Css) A771726 w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

Farmakokinetyka u osób starszych

Dane dotyczące farmakokinetyki u osób starszych (>65 lat) są ograniczone, jednak odpowiadają danym uzyskanym u młodszych dorosłych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie przy użyciu leku modyfikującego przebieg choroby reumatycznej (LMPChR) aktywnej fazy reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych.

Leczenie aktywnej fazy zapalenia stawów w przebiegu łuszczycy u dorosłych.

Niedawne lub jednoczesne leczenie hepatotoksycznymi lub hematotoksycznymi LMPChR (np. metotreksatem) może zwiększać ryzyko poważnych działań niepożądanych; w związku z tym rozpoczęcie leczenia leflunomidem należy dokładnie rozważyć pod kątem stosunku korzyści do ryzyka.

Ponadto przejście z leflunomidu na inny LMPChR bez wykonania procedury wyeliminowania (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”) może również zwiększać ryzyko poważnych działań niepożądanych, nawet po długim okresie od momentu przejścia.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na leflunomid (szczególnie w przypadku wcześniejszego wystąpienia zespołu Stevensa–Johnsona, toksycznego epidermalnego nekrolioza, erytemu multiforme), na główny aktywny metabolit teriflunomid lub na inne składniki preparatu;
• zaburzenia funkcji wątroby;
• ciężkie stany immunodeficytowe (w tym zakażenie HIV);
• wyraźne zaburzenia funkcji szpiku kostnego lub wyraźna anemia, leukopenia, neutropenia lub trombocytopenia spowodowane innymi przyczynami (z wyjątkiem reumatoidalnego zapalenia stawów lub zapalenia stawów w przebiegu łuszczycy);
• ciężkie infekcje;
• umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne u tej grupy chorych);
• ciężka hipoproteinemie (w tym zespół nerczycowy);
• ciąża;
• okres karmienia piersią;
• stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia i po jego zakończeniu, jeśli poziom aktywnego metabolitu we krwi osocza przekracza 0,02 mg/l.

Należy wykluczyć możliwość zajścia w ciążę przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem!

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie wśród dorosłych pacjentów.

Wzmożone działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku niedawnego lub jednoczesnego stosowania leflunomidu z lekami hepatotoksycznymi lub hematotoksycznymi lub w przypadku terapii leflunomidem bez oczekiwania na wyeliminowanie tych leków z organizmu. W związku z tym na wstępnym etapie stosowania leflunomidu po przejściu zaleca się dokładne monitorowanie poziomu enzymów wątrobowych i wskaźników hematologicznych.

Metotreksat

Podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu (w dawce od 10 do 20 mg na dobę) z metotreksatem (w dawce od 10 do 25 mg na tydzień) obserwowano wzrost poziomu enzymów wątrobowych 2–3-krotnie. Wzrosty te powróciły do normy po kontynuacji przyjmowania obu leków lub po przerwaniu leflunomidu.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (w dawce od 10 do 20 mg na dobę) a metotreksatem (w dawce od 10 do 25 mg na tydzień).

Szczepienia

Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień w czasie stosowania leflunomidu, jednak szczepienia żywymi szczepionkami nie są zalecane. Należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu przy planowaniu podania szczepionki żywej po zakończeniu stosowania leku.

Warfaryna i inne antykoagulancy kumarynowe

Zgłaszano zwiększenie czasu protrombinowego przy jednoczesnym stosowaniu leflunomidu z warfaryną. Stwierdzono farmakodynamiczną interakcję warfaryny z metabolitem A771726. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny lub innego antykoagulanta kumarynowego u pacjentów otrzymujących leflunomid należy dokładnie monitorować INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki).

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (LZNS)/kortykosteroidy

Pacjenci, którzy już przyjmują niesteroidowe leki przeciwzapalne (LZNS) i/lub kortykosteroidy, mogą kontynuować ich stosowanie równocześnie z leflunomidem.

Kolestyramina, węgiel aktywny

Nie zaleca się leczenia kolestyraminą ani proszkowym węglem aktywnym pacjentom przyjmującym leflunomid, ponieważ prowadzi to do szybkiego i znaczącego zmniejszenia stężenia A771726 (aktywnego metabolitu leflunomidu) we krwi osocza. Mechanizm tego zjawiska uważa się za spowodowany zaburzeniem recyrkulacji metabolitu A771726 w wątrobie i jelitach cienkich i/lub zaburzeniem jego dializy przewodu pokarmowego.

Inhibitory i induktory CYP 450

Badania inhibicji in vitro przeprowadzone na mikrosomach wątroby człowieka wskazują, że cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2C19 i 3A4 uczestniczy w metabolizmie leflunomidu. Badanie interakcji między leflunomidem a cymetydyną (niespecyficznym słabym inhibitory cytochromu P450) wykazało brak istotnego wpływu na ekspozycję metabolitu A771726.

Po jednoczesnym podaniu jednorazowej dawki leflunomidu osobom przyjmującym wielokrotne dawki ryfampycyny (niespecyficznego induktora cytochromu P450) obserwowano wzrost o około 40% szczytowych poziomów A771726, podczas gdy wartość AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) nie uległa istotnej zmianie. Mechanizm tego efektu jest nieznany.

Wpływ leflunomidu na inne leki

Środki antykoncepcyjne doustne

U zdrowych kobiet ochotniczek przyjmujących leflunomid jednocześnie z trójfazowymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 30 µg etynilostradiolu nie stwierdzono zmniejszenia efektu antykoncepcyjnego tych ostatnich, a farmakokinetyka metabolitu A771726 była w granicach przewidywanych zakresów. Obserwowano interakcje farmakokinetyczne z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi w przypadku A771726.

Otrzymane wyniki badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych z A771726 (główny metabolit leflunomidu) należy uwzględnić dla leflunomidu, ponieważ podobne interakcje nie mogą być wykluczone u pacjentów otrzymujących leflunomid w zalecanych dawkach.

Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8)

Po podaniu powtarzanych dawek metabolitu A771726 obserwowano wzrost średnich wartości Cmax i AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7 i 2,4-krotnie), co wskazuje, że A771726 jest inhibitory CYP2C8 in vivo. W związku z tym zaleca się obserwację pacjentów, którzy podczas terapii leflunomidem otrzymują leki metabolizowane przez CYP2C8 (repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rosiglitazon), ponieważ może występować ich wyższe stężenie.

Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2)

Po podaniu powtarzanych dawek metabolitu A771726 obserwowano zmniejszenie średnich wartości Cmax i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co potwierdza przypuszczenie, że metabolit A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Należy ostrożnie stosować leki metabolizowane przez CYP1A2 (np. duloksetynę, alosetron, teofilinę i tizanidynę) podczas terapii leflunomidem, ponieważ może występować zmniejszenie ich skuteczności.

Wpływ na substraty transportera organicznych anionów 3 (OAT3)

Po podaniu powtarzanych dawek metabolitu A771726 obserwowano wzrost średnich wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54-krotnie), co potwierdza, że A771726 jest inhibitory OAT3 in vivo. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu substratów OAT3, takich jak cefaklor, benzylpenicylina, cyfrofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cytydyna, metotreksat, zydowudyna, zaleca się zachowanie ostrożności.

Wpływ na substraty białka odporności na raka piersi (BCRP) i/lub substraty polipeptydów B1 i B3 transportujących organiczne aniony (OATP1B1/B3)

Po podaniu powtarzanych dawek metabolitu A771726 obserwowano wzrost średnich wartości Cmax i AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51-krotnie). Nie odnotowano istotnego wpływu zwiększonej ekspozycji osoczowej rosuwastatyny na aktywność HMG-CoA-reduktazy. Przy jednoczesnym stosowaniu z leflunomidem dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz dziennie. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) i rodziny substratów OATP, szczególnie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. simwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampycyny), należy również zachować ostrożność przy ich jednoczesnym stosowaniu z leflunomidem. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów i objawów wskazujących na zwiększoną ekspozycję tych leków, a u takich pacjentów należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki tych leków.

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne (zawierające 0,03 mg etynilostradiolu i 0,15 mg lewonorgestrelu)

Po podaniu powtarzanych dawek metabolitu A771726 obserwowano wzrost średnich wartości Cmax i AUC0–24 etynilostradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54-krotnie) oraz Cmax i AUC0–24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41-krotnie). Chociaż nie oczekuje się niepożądanych skutków tej interakcji na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, zaleca się wziąć pod uwagę rodzaj stosowanego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Wpływ na warfarynę (substrat CYP2C9)

Podawanie powtarzanych dawek metabolitu A771726 nie wpływa na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że metabolit A771726 nie jest inhibitory ani induktorem izoenzymu CYP2C9. Jednak przy jednoczesnym stosowaniu metabolitu A771726 z warfaryną obserwowano 25% zmniejszenie maksymalnych wartości INR w porównaniu z wartościami przyjmowanymi tylko warfaryny. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu z warfaryną należy dokładnie kontrolować INR.

Szczególne środki ostrożności.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania hepatotoksycznych lub hematotoksycznych LZRPR (np. metotreksatu).

Aktywny metabolit leflunomidu A771726 ma długi okres półwylęgu, który zazwyczaj wynosi od 1 do 4 tygodni. Mogą wystąpić poważne niepożądane skutki (np. hepatotoksyczność, hematotoksyczność lub reakcje alergiczne; patrz niżej), nawet jeśli leczenie leflunomidem zostało przerwane. W związku z tym, w przypadku wystąpienia takich toksycznych skutków lub z dowolnego innego powodu, metabolit A771726 należy szybko usunąć z organizmu i przeprowadzić procedurę wypłukania. Procedura ta może być powtarzana w zależności od potrzeb klinicznych. Procedury wypłukania oraz inne zalecane działania w przypadku pożądanej lub nieplanowanej ciąży opisano w sekcji „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”.

Reakcje ze strony wątroby

Zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, w tym zakończone śmiertelnie, podczas leczenia leflunomidem. Większość tych przypadków występowała w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Często stwierdzano jednoczesne leczenie innymi lekami hepatotoksycznymi. Konieczne jest monitorowanie i ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących ich współstosowania.

Poziomy ALT (GPT) należy sprawdzać przed rozpoczęciem stosowania leflunomidu z taką samą częstotliwością jak pełny morfologia krwi (1 raz na 2 tygodnie) przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 8 tygodni.

W przypadku wzrostu poziomu ALT (GPT) 2–3 razy powyżej górnej granicy normy należy rozważyć zmniejszenie dawki leflunomidu z 20 mg do 10 mg. Poziomy ALT (GPT) należy oznaczać co tydzień. Jeśli poziom ALT (GPT) przez dłuższy czas przekracza dwukrotnie górną granicę normy lub jeśli stwierdzono trzykrotny wzrost tego parametru, należy przerwać przyjmowanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wypłukania. Po przerwaniu przyjmowania leflunomidu zaleca się kontynuować monitorowanie poziomu enzymów wątrobowych aż do powrotu do normy.

Z uwagi na możliwość wystąpienia dodatkowych efektów hepatotoksycznych zaleca się unikanie spożycia alkoholu podczas leczenia leflunomidem.

Ponieważ aktywny metabolit leflunomidu A771726 w znacznym stopniu wiąże się z białkami i jest wydalany poprzez metabolizm wątrobowy i wydzielanie żółci, przewiduje się podwyższenie poziomu A771726 we krwi pacjentów z hipoproteinemią. Leflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Reakcje hematologiczne.

Razem z kontrolą poziomów ALT przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, a także 1 raz na 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia i 1 raz na 8 tygodni później należy przeprowadzać pełny morfologia krwi, w tym oznaczenie wzoru leukocytarnego i liczby płytek krwi.

U pacjentów z anemią, leukopenią i/lub trombocytopenią, a także u pacjentów z zaburzeniami funkcji szpiku kostnego lub u pacjentów z ryzykiem supresji funkcji szpiku kostnego istnieje zwiększony ryzyko zaburzeń hematologicznych. W przypadku wystąpienia takich skutków należy rozważyć możliwość usunięcia leku (patrz niżej) w celu zmniejszenia poziomu A771726 we krwi.

W przypadku wystąpienia ciężkich skutków hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać przyjmowanie leflunomidu i wszelkich innych leków mielosupresyjnych oraz rozpocząć procedurę usuwania leflunomidu.

Stosowanie łącznie z innymi metodami leczenia

Stosowanie leflunomidu z lekami przeciwmalaricznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochiną i hydroksychlorochiną), lekami złota do wstrzykiwań domięśniowych lub doustnych, D-penicillaminą, azatiopryną i innymi immunosupresyjnymi lekami, w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF) (z wyjątkiem metotreksatu; patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) nie zostało dotychczas zbadane. Ryzyko związane z terapią kombinowaną, szczególnie przy długotrwałym leczeniu, jest nieznane. Ponieważ taka terapia może prowadzić do dodatkowej lub nawet wzajemnie nasilającej się toksyczności (np. hepatotoksyczność lub hematotoksyczność), nie zaleca się łączenia z innymi LZRPR (np. z metotreksatem).

Nie zaleca się stosowania teriflunomidu z leflunomidem, ponieważ teriflunomid jest jego metabolitem.

Przejście na inne metody leczenia

Ponieważ leflunomid długo pozostaje w organizmie, przejście na inny LZRPR (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wypłukania (patrz niżej) może zwiększyć ryzyko dodatkowych skutków niepożądanych nawet po długim okresie od momentu zmiany (interakcja kinetyczna, toksyczne działanie na narządy).

Podobnie niedawne leczenie lekami hepatotoksycznymi lub hematotoksycznymi (np. metotreksatem) może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych. W związku z tym leczenie leflunomidem należy rozpoczynać po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, a na wczesnym etapie po przejściu zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjenta.

Reakcje ze strony skóry

W przypadku wystąpienia owrzodzenia jamy ustnej należy przerwać przyjmowanie leflunomidu.

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa–Johnsona, toksycznego epidermalnego nekrolizy i zespołu DRESS u pacjentów leczonych leflunomidem. W przypadku wystąpienia reakcji skórnych i/lub błon śluzowych, które mogą być związane z rozwojem powyższych reakcji skórnych, należy przerwać przyjmowanie leflunomidu i wszelkich innych leków, które mogą być przyczyną takich reakcji, oraz natychmiast rozpocząć procedurę wypłukania leflunomidu. W takich przypadkach kluczowe znaczenie ma pełne usunięcie leku. Powtórne stosowanie leflunomidu u takich pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano przypadki pustularnego łuszczycy i nasilenia łuszczycy po stosowaniu leflunomidu. W razie potrzeby może być rozważone przerwanie leczenia z uwzględnieniem choroby pacjenta i wywiadu medycznego.

Podczas stosowania leflunomidu u pacjentów mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli podejrzewa się owrzodzenie skóry związane z leflunomidem lub jeśli owrzodzenia skóry nie ustępują pomimo odpowiedniego leczenia, należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania leflunomidu i zastosowania procedury pełnego wypłukania leku. Decyzja o wznowieniu leczenia leflunomidem po owrzodzeniach skóry powinna opierać się na ocenie klinicznej prawidłowego gojenia się rany.

Choroby zakaźne

Wiadomo, że leki o działaniu immunosupresyjnym podobnym do leflunomidu mogą powodować u pacjentów zwiększoną podatność na choroby zakaźne, w tym infekcje oportunistyczne. Choroby zakaźne mogą być cięższe i dlatego mogą wymagać wcześniejszego i intensywniejszego leczenia. W przypadku ciężkich, niekontrolowanych chorób zakaźnych może być konieczne przerwanie leczenia leflunomidem i przeprowadzenie procedury wypłukania leku, opisanej poniżej. Zgłaszano rzadkie przypadki postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów przyjmujących leflunomid w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem wszyscy pacjenci powinni być przebadani pod kątem aktywnej lub nieaktywnej („uśpionej”) gruźlicy zgodnie z ogólnie przyjętymi zaleceniami. Może to obejmować wywiad medyczny, możliwe wcześniejsze kontakty z nosicielami gruźlicy i/lub, jeśli konieczne, odpowiednie badania (RTG klatki piersiowej, próba tuberkulinowa i/lub oznaczenie interferonu gamma). Lekarze przepisujący leki powinni pamiętać o ryzyku fałszywie negatywnych wyników próby skórnego tuberkulinowego, szczególnie u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z chorobami immunodeficytowymi.

Pacjentów z wywiadem choroby gruźlicy należy starannie obserwować ze względu na ryzyko reaktywacji infekcji.

Reakcje ze strony układu oddechowego

Zgłaszano przypadki choroby śródmiąższowej płuc oraz pojedyncze przypadki nadciśnienia płucnego podczas leczenia leflunomidem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko wystąpienia tych chorób może być większe u pacjentów z wywiadem takich chorób. Choroba śródmiąższowa płuc może mieć zakończenie śmiertelne, które może się rozwinąć nagle podczas terapii. Takie objawy ze strony płuc jak kaszel i duszność mogą być powodem przerwania terapii i, w zależności od sytuacji, przeprowadzenia dalszych badań.

Neuropatie obwodowe

Opisano przypadki neuropatii obwodowych u pacjentów stosujących leflunomid. Większość przypadków kończyła się poprawą stanu pacjentów po przerwaniu przyjmowania leku. Jednak skutki neuropatii obwodowych mogą być różne. W szczególności u niektórych pacjentów objawy neuropatii całkowicie ustępują, a u innych obserwuje się utrzymywanie się objawów powikłania. Ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowych wzrasta u pacjentów powyżej 60. roku życia, przy jednoczesnym stosowaniu innych neurotoksycznych leków oraz u chorych na cukrzycę. Jeśli u pacjenta podczas przyjmowania leflunomidu pojawią się objawy neuropatii obwodowej, należy rozważyć przerwanie terapii i wykonanie procedury wypłukania leku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Utrudnione gojenie ran pooperacyjnych

Zgłaszano przypadki utrudnionego gojenia ran pooperacyjnych u pacjentów przyjmujących leflunomid (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Na podstawie indywidualnej oceny może być rozważane zawieszenie leczenia leflunomidem w okresie pooperacyjnym i przeprowadzenie procedury wypłukania. W przypadku przerwania leczenia decyzja o wznowieniu przyjmowania leflunomidu powinna opierać się na ocenie klinicznej prawidłowego gojenia się rany.

Colitis

Zgłaszano wystąpienie zapalenia jelita, w tym kolitis mikroskopowy, podczas terapii leflunomidem. Pojawienie się chronicznego biegunka nieznanego pochodzenia u pacjentów podczas terapii leflunomidem wymaga przeprowadzenia odpowiednich badań diagnostycznych.

Ciśnienie tętnicze

Ciśnienie tętnicze należy sprawdzać przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem i okresowo po jego rozpoczęciu.

Reprodukcja (zalecenia dla mężczyzn)

Pacjenci mężczyźni powinni być świadomi możliwości toksycznego działania na płód ze swojej strony. Podczas leczenia lekiem należy zapewnić skuteczną antykoncepcję.

Obecnie nie ma danych dowodowych potwierdzających ryzyko toksycznego działania na zarodek/płód ze strony nasienia mężczyzn stosujących leflunomid. Badania na zwierzętach mające na celu ocenę tego konkretnego ryzyka nie były prowadzone. Aby zminimalizować jakiekolwiek ryzyko, mężczyźni, którzy chcą zostać ojcami, powinni rozważyć możliwość przerwania przyjmowania leflunomidu i wykonania procedury wypłukania leku. W każdym przypadku należy dwukrotnie (natychmiast po przerwaniu przyjmowania leku i z odstępem co najmniej 14 dni) określić stężenie A771726 we krwi. Jeśli dwukrotnie stężenie A771726 we krwi jest niższe niż 0,02 mg/l, a także po 3 miesiącach od przerwania terapii leflunomidem, ryzyko toksycznego działania na płód uznaje się za bardzo niskie.

Procedura wypłukania leflunomidu

Przyjmować cholestryminę po 8 g 3 razy dziennie lub 50 g aktywowanego węgla, rozdrobnionego na proszek, 4 razy dziennie. Czas trwania pełnej procedury wypłukania wynosi zazwyczaj 11 dni. Czas trwania może się różnić w zależności od wskazań klinicznych lub laboratoryjnych.

Wpływ na wyniki oznaczania stężenia jonów wapnia w osoczu krwi.

Podczas stosowania leflunomidu i/lub teriflunomidu (aktywny metabolit leflunomidu), w zależności od używanego analizatora (np. analizator gazów krwi), mogą występować fałszywe wyniki oznaczania stężenia jonów wapnia w osoczu krwi w postaci fałszywego obniżenia tego parametru. W związku z tym obniżenie poziomu jonów wapnia u pacjenta leczonego leflunomidem lub teriflunomidem może nie odpowiadać rzeczywistości. W przypadku wątpliwych wyników badania zaleca się oznaczenie stężenia wapnia w osoczu krwi (z korektą do ogólnego albuminu).

Substancje pomocnicze

Laktoza

Skład zawiera laktozę. Jeśli stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Krochmal kukurydziany

Skład zawiera krochmal kukurydziany, dlatego lek ten nie powinien być stosowany u pacjentów z celiakią (enteropatią glutenową).

Sód

Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Istnieją podejrzenia, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 może powodować ciężkie wady rozwojowe płodu podczas stosowania leflunomidu w okresie ciąży. Preparat Lefno® jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia i przez 2 lata po jego zakończeniu (patrz „Okres oczekiwania” poniżej) lub przez 11 dni po zakończeniu leczenia (patrz „Procedura wypłukania leflunomidu” poniżej).

Pacjentkę należy poinformować, że w przypadku opóźnienia menstruacji lub wystąpienia innych objawów wskazujących na zajście w ciążę, powinna natychmiast powiadomić lekarza w celu zdiagnozowania ciąży. Jeśli test okaże się pozytywny, lekarz powinien omówić z pacjentką ryzyko terapii leflunomidem dla płodu. Ryzyko dla płodu związane z przyjmowaniem leflunomidu przez pacjentkę można zmniejszyć poprzez szybkie obniżenie poziomu aktywnego metabolitu we krwi poprzez zastosowanie procedury wypłukania leflunomidu z organizmu w przypadku opóźnienia menstruacji.

W małym badaniu z udziałem kobiet, które nieoczekiwanie zajęły w ciążę podczas przyjmowania leflunomidu przez nie więcej niż trzy tygodnie po zapłodnieniu i po procedurze wypłukania leku, nie zaobserwowano istotnych różnic w ogólnej częstości ciężkich wad rozwojowych płodu w porównaniu z grupami porównawczymi (w odpowiedniej grupie choroby i u zdrowych ciężarnych).

Kobietom, które przyjmują leflunomid i chcą zajść w ciążę, zaleca się wykonanie jednej z procedur wypłukania leflunomidu w celu maksymalnego zmniejszenia możliwego toksycznego wpływu A771726 na płód (docelowy poziom A771726 powinien być niższy niż 0,02 mg/l).

Okres oczekiwania

Można oczekiwać, że stężenie A771726 we krwi będzie wyższe niż 0,02 mg/l przez długi okres czasu. Uważa się, że jego stężenie spada poniżej 0,02 mg/l po 2 latach od przerwania leczenia leflunomidem. Po raz pierwszy stężenie A771726 we krwi oznacza się po zakończeniu dwuletniego okresu oczekiwania. Powtórnie stężenie A771726 we krwi oznacza się co najmniej po 14 dniach. Jeśli przy obu oznaczeniach stężenie A771726 we krwi jest niższe niż 0,02 mg/l, nie przewiduje się ryzyka teratogennego.

Procedura usuwania leflunomidu.

Po przerwaniu leczenia leflunomidem:

• cholestrymina po 8 g doustnie 3 razy dziennie przez 11 dni;
• jako alternatywa, doustnie 50 g aktywowanego węgla, rozdrobnionego na proszek, 4 razy dziennie przez 11 dni.

Niezależnie od wybranej metody eliminacji leku, przed zapłodnieniem należy dwukrotnie, z odstępem co najmniej 14 dni, sprawdzić stężenie A771726 we krwi, a następnie odczekać 45 dni od momentu pierwszego stwierdzenia stężenia A771726 poniżej 0,02 mg/l, zanim dojdzie do zapłodnienia.

Kobietom w wieku rozrodczym należy poinformować, że przed zajściem w ciążę należy odczekać 2 lata po odstawieniu leku. Jeśli okres oczekiwania około 2 lat przy skutecznej antykoncepcji uznaje się za nieakceptowalny, należy zalecić profilaktyczne przeprowadzenie procedury wypłukania leflunomidu.

Zarówno cholestrymina, jak i aktywowany węgiel mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów, dlatego skuteczne doustne środki antykoncepcyjne nie dają 100% gwarancji w okresie procedury wypłukania leflunomidu. Zaleca się stosowanie alternatywnych metod antykoncepcji.

Okres karmienia piersią

Badania na zwierzętach wskazują, że leflunomid i jego metabolity przechodzą do mleka matki. W związku z tym kobietom karmiącym piersią jest przeciwwskazane stosowanie leflunomidu.

Wpływ na płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu leflunomidu na płodność u kobiet i mężczyzn. Jednak w badaniach toksyczności dawek powtarzanych obserwowano niepożądane reakcje ze strony męskiego układu rozrodczego.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

W przypadku wystąpienia takiego działania niepożądanego jak zawroty głowy może być zaburzona zdolność koncentracji uwagi i odpowiedniej reakcji pacjenta. W takich przypadkach pacjent powinien powstrzymać się od prowadzenia samochodu i pracy z złożonymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie leflunomidem powinien przepisać i kontrolować lekarz z doświadczeniem w leczeniu reumatoidalnego i łuszczycowego zapalenia stawów.

W trakcie leczenia leflunomidem należy równocześnie i z taką samą regularnością oznaczać stężenie alaninotransaminazy (ALT) lub glutamopirogronianotransferazy (GPT) w surowicy krwi oraz wykonywać rozwinięty badanie krwi, w tym różnicowy skład białych krwinek i liczbę płytek krwi:

• przed rozpoczęciem stosowania leflunomidu;
• 1 raz na 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia;
• następnie 1 raz na 8 tygodni (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Tabletki należy połykać nie żując i wypić wodą. Stopień wchłaniania leflunomidu nie zależy od przyjmowania posiłków.

Zapalenie stawów reumatoidalne:

• dawka nasycenia wynosi 100 mg 1 raz dziennie przez pierwsze trzy dni;
• dawka utrzymująca wynosi od 10* do 20 mg 1 raz dziennie, w zależności od ciężkości (aktywności) choroby.

* W razie potrzeby stosowania dawki 10 mg należy przyjmować tabletki zawierające odpowiednią ilość substancji czynnej.

Jeśli nie stosuje się dawki nasycenia, zmniejsza się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Łuszczycowe zapalenie stawów:

• dawka nasycenia wynosi 100 mg 1 raz dziennie przez pierwsze trzy dni;
• dawka utrzymująca wynosi 20 mg 1 raz dziennie.

Efekt terapeutyczny zaczyna się pojawiać po 4–6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i może się nasilać przez 4–6 miesięcy od początku terapii.

Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek: nie jest wymagana korekta dawki.

Pacjenci powyżej 65. roku życia: nie jest wymagana korekta dawki.

Dzieci.

Nie stosuje się u dzieci w wieku do 18 lat (skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w młodzieńczym zapaleniu stawów reumatoidalnym nie zostały ustalone).

Przedawkowanie.

Objawy

Zgłaszano przypadki przewlekłego przedawkowania u pacjentów przyjmujących leflunomid w dawkach dobowych wielokrotnie przekraczających zalecaną dawkę dobową, jak również zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania u dorosłych i dzieci. W większości zgłoszonych przypadków przedawkowania nie obserwowano działań niepożądanych. Działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa leflunomidu: ból brzucha, nudności, biegunka, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, anemia, leukopenia, swędzenie i wysypka.

Leczenie przedawkowania

W przypadku przedawkowania lub toksycznego działania w celu przyspieszenia eliminacji zaleca się podanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Cholestyramina podana doustnie w dawce 8 g 3 razy dziennie przez 24 godziny trzem zdrowym ochotnikom zmniejszyła poziom A771726 we krwi o około 40% po 24 godzinach i o 49–65% po 48 godzinach.

Wykazano, że stosowanie węgla aktywowanego (proszek w postaci zawiesiny) doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową (50 g co 6 godzin przez 24 godziny) zmniejsza stężenie aktywnego metabolitu A771726 we krwi o 37% po 24 godzinach i o 48% po 48 godzinach.

Procedurę wypłukiwania leflunomidu można powtarzać w przypadku wskazań klinicznych.

Badania dotyczące hemodializy i przewlekłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej wskazują, że aktywny metabolit leflunomidu A771726 nie ulega dializowaniu.

Efekty uboczne

Kryteria oceny częstości występowania efektów ubocznych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezbyt często (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstość występowania efektów ubocznych podana jest w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Zakażenia i inwazje:

rzadko – ciężkie zakażenia, w tym sepsa (w tym zakończone śmiertelnie).

Jak inne leki immunosupresyjne, leflunomida może zwiększać podatność pacjentów na różnego rodzaju zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). W związku z tym zwiększa się ryzyko wystąpienia zakażeń, w szczególności kataru nosa, zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej postaci (torbiele i polipy):

Przy stosowaniu niektórych leków immunosupresyjnych zwiększa się ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, w szczególności chorób limfoproliferacyjnych.

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego:

często – leukopenia (leukocyty > 2 g/l);

niezbyt często – anemia, nieznaczna trombocytopenia (płytki krwi < 100 g/l);

rzadko – pancytopenia (prawdopodobnie z powodu działania antyproliferacyjnego), leukopenia (leukocyty < 2 g/l), eozynofilia;

bardzo rzadko – agranulocytoza.

Wcześniejsze, współistniejące lub późniejsze stosowanie potencjalnie mielotoksycznych leków może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem efektów hematologicznych.

Zaburzenia układu odpornościowego:

często – reakcje alergiczne o łagodnym nasileniu;

bardzo rzadko – reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne o ciężkim nasileniu, zapalenia naczyń (w tym zapalenie nekrotyczne skóry).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania:

często – podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy;

niezbyt często – hipokaliemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia;

rzadko – podwyższenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej;

nieznane – obniżenie stężenia kwasu moczowego (hipourykemia).

Zaburzenia psychiczne:

niezbyt często – stan lękowy.

Zaburzenia układu nerwowego:

często – mrowienie, ból głowy, zawroty głowy, neuropatie obwodowe.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego:

często – umiarkowane podwyższenie ciśnienia tętniczego;

rzadko – wyraźne podwyższenie ciśnienia tętniczego.

Zaburzenia układu oddechowego:

rzadko – choroba śródmiąższowa płuc (w tym zapalenie śródmiąższowe płuc), w tym przypadki zakończone śmiertelnie;

nieznane – nadciśnienie płucne.

Zaburzenia przewodu pokarmowego:

często – zapalenie okrężnicy (w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy, takie jak limfocytarne zapalenie okrężnicy i zapalenie kolagenozowe), biegunka, nudności, wymioty, uszkodzenia błony śluzowej jamy ustnej (aftowy zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia), ból brzucha;

niezbyt często – zaburzenia smaku;

bardzo rzadko – zapalenie trzustki.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego:

często – podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych (alaninotransaminazy (ALT), gammaglutamiłotransferazy i fosfatazy alkalicznej), hiperbilirubinemia;

rzadko – zapalenie wątroby, żółtaczka, cholestaza;

bardzo rzadko – ciężkie uszkodzenia wątroby (niewydolność wątroby lub ostra martwica wątroby, w tym zakończone śmiertelnie).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

często – wzmocnione wypadanie włosów, egzema, wysypka skórna (w tym wysypka makularna i plamkowo-płatek), świąd, suchość skóry;

niezbyt często – pokrzywka;

bardzo rzadko – toksyczne martwicze zetlanie nabłonka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy;

nieznane – toczeń rumieniowaty układowy skóry, pustulotyczny łuszczycy lub nasilenie łuszczycy, zespół wrażliwości z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS), owrzodzenie skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego:

często – zapalenie pochwy włókien mięśniowych;

niezbyt często – zerwanie ścięgna.

Zaburzenia układu moczowego:

nieznane – niewydolność nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

nieznane – nieznaczne obniżenie stężenia plemników (odwracalne), zmniejszenie całkowitej liczby i ruchliwości plemników.

Zaburzenia ogólne:

często – anoreksja, utrata masy ciała (zazwyczaj nieznaczna), osłabienie.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po dopuszczeniu leku do obrotu ma duże znaczenie. Umożliwia to prowadzenie monitoringu stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, 3 blistry w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Kusum Healthcare Pvt Ltd/

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India/
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.