LEFNO®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Lefno® (Lefno®)

Composizione:

Principio attivo: leflunomide;

1 compressa contiene 20 mg di leflunomide;

Eccipienti: starlac*, povidone, sodio croscarmellosa, laurilsolfato di sodio, biossido di silicio colloidale anidro, talco, colorecoat IR bianco II.

* Starlac: monoidrato di lattosio, amido di mais.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovali biconvesse di colore bianco, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Inibitori della diidroorotato deidrogenasi (DHODH). Leflunomide. Codice ATC L04AK01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Leflunomide è un farmaco antireumatico modificatore della malattia con proprietà antiproliferative.

Leflunomide è efficace nei modelli animali di artrite e di altre malattie autoimmuni e nei trapianti, principalmente quando somministrato durante la fase di sensibilizzazione. Ha proprietà immunomodulanti/immunosoppressive, agisce come agente antiproliferativo e mostra anche proprietà anti-infiammatorie. Leflunomide dimostra il miglior effetto protettivo nei modelli animali di malattie autoimmuni quando viene somministrato nelle fasi iniziali dello sviluppo della malattia.

In vivo, leflunomide si metabolizza rapidamente e quasi completamente in A771726, che è attivo in vitro e ritenuto responsabile dell'effetto terapeutico.

Mecanismo d'azione.

A771726, il metabolita attivo della leflunomide, inibisce l'enzima umano diidroorotato deidrogenasi (DHODH) e mostra attività antiproliferativa.

Farmacocinetica.

La leflunomide si trasforma rapidamente nel metabolita attivo A771726 attraverso il metabolismo al primo passaggio (apertura dell'anello) nelle pareti intestinali e nel fegato. In uno studio con leflunomide marcata con isotopo radioattivo 14C su volontari sani, non è stata rilevata leflunomide inalterata nel plasma, nelle urine o nelle feci. In altri studi, i livelli di leflunomide inalterata nel plasma sono stati raramente osservati. L'unico metabolita rilevato nel plasma è stato A771726. Questo metabolita è responsabile principalmente di tutta l'attività della leflunomide nell'organismo.

Assorbimento

Viene assorbito dall'82 al 95% della dose di leflunomide. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di A771726 nel plasma varia notevolmente: da 1 a 24 ore dopo una singola somministrazione. La leflunomide può essere assunta con il cibo, poiché l'entità dell'assorbimento dopo l'assunzione del farmaco con o a digiuno è simile. A causa del lungo emivita di A771726 (circa 2 settimane), per raggiungere rapidamente uno stato stazionario è stata utilizzata una dose di carico di 100 mg per 3 giorni. È stato dimostrato che senza una dose di carico, potrebbero essere necessari quasi due mesi di trattamento per raggiungere una concentrazione stazionaria nel plasma. Studi che hanno esaminato diverse dosi del farmaco hanno dimostrato che i parametri farmacocinetici di A771726 sono lineari quando il farmaco viene somministrato in un intervallo di dosi da 5 a 25 mg.

In questi studi, l'effetto clinico era strettamente correlato alla concentrazione di A771726 nel plasma e alla dose giornaliera di leflunomide. Con una dose di 20 mg/giorno, la concentrazione media di A771726 nel plasma allo stato stazionario è di circa 35 µg/ml. Allo stato stazionario, la concentrazione di A771726 nel plasma è circa 33–35 volte superiore rispetto a quella dopo una singola somministrazione.

Distribuzione

Nel plasma umano, A771726 è quasi completamente legato alle proteine (albumina). La frazione non legata di A771726 è di circa lo 0,62%. Il legame di A771726 è lineare nell'intervallo delle dosi terapeutiche. Il legame di A771726 si è rivelato leggermente più debole e più variabile nel plasma di pazienti con artrite reumatoide o insufficienza renale cronica. L'elevato legame di A771726 alle proteine può portare allo spiazzamento di altre sostanze che si legano fortemente alle proteine. Tuttavia, i risultati degli studi in vitro sull'interazione del legame alle proteine con warfarin in dosi clinicamente rilevanti non hanno mostrato interazioni. Studi simili hanno dimostrato che ibuprofene e diclofenac non spiazzano A771726, mentre in presenza di tolbutamide la frazione non legata di A771726 aumenta da 2 a 3 volte. A771726 spiazza ibuprofene, diclofenac e tolbutamide, ma la frazione non legata di questi farmaci aumenta solo del 10–50%. Non ci sono evidenze che questi effetti abbiano rilevanza clinica. A causa del forte legame alle proteine, A771726 ha un volume apparente di distribuzione basso (circa 11 litri). Non si osserva un assorbimento preferenziale da parte degli eritrociti.

Metabolismo

La leflunomide si metabolizza in un metabolita principale (A771726) e in numerosi metaboliti secondari, tra cui TFMA (4-trifluorometilanilina). La biotrasformazione metabolica della leflunomide in A771726 e il successivo metabolismo di A771726 non sono controllati da un singolo enzima specifico e avvengono sia nelle frazioni microsomiali che citosoliche delle cellule. I risultati degli studi di interazione con cimetidina (inibitore non specifico del citocromo P450) e rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) indicano che in vivo gli enzimi CYP partecipano al metabolismo della leflunomide solo in misura trascurabile.

Eliminazione

L'eliminazione di A771726 avviene lentamente e si caratterizza per una clearance apparente di 31 ml/ora. Nei pazienti, l'emivita è di circa 2 settimane. Dopo la somministrazione di una dose marcata con radioisotopo di leflunomide, l'attività radioattiva è stata osservata in quantità simile nelle feci, probabilmente a causa dell'eliminazione biliare, e nelle urine. A771726 è stato rilevato nelle urine e nelle feci fino a 36 giorni dopo una singola somministrazione. I principali metaboliti eliminati con le urine sono stati i glucuronidi della leflunomide (principalmente nei campioni raccolti nelle prime 24 ore (0–24 ore) dopo l'assunzione del farmaco) e il derivato dell'acido ossanilico di A771726. Il componente principale eliminato con le feci è A771726.

È stato dimostrato che l'assunzione orale da parte dell'uomo di una sospensione di carbone attivo in polvere o di colestiramina determina un rapido e significativo aumento della velocità di eliminazione di A771726 e una riduzione della sua concentrazione nel plasma (vedi sezione «Sovradosaggio»). Si ritiene che ciò avvenga grazie a un meccanismo di dialisi gastrointestinale e/o all'interruzione del ciclo metabolico entericopatico.

Farmacocinetica nell'insufficienza renale

La farmacocinetica di A771726 in soggetti sottoposti a dialisi peritoneale prolungata (DPP) si è rivelata simile a quella nei volontari sani. Un'eliminazione più rapida di A771726 è stata osservata in soggetti sottoposti a emodialisi, senza tuttavia alcuna associazione con l'estrazione del farmaco dal dializzato.

Farmacocinetica nell'insufficienza epatica

Non sono disponibili dati riguardo al trattamento di pazienti con insufficienza epatica. Il metabolita attivo A771726 si lega in gran parte alle proteine ed è eliminato principalmente attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare. Questi processi possono essere alterati in caso di disfunzione epatica.

Farmacocinetica nei pazienti pediatrici

I pazienti con un peso corporeo ≤40 kg mostrano un'esposizione sistemica minore (definita come Css) di A771726 rispetto ai pazienti adulti con artrite reumatoide.

Farmacocinetica negli anziani

I dati sulla farmacocinetica negli anziani (>65 anni) sono limitati, ma corrispondono ai dati sulla farmacocinetica nei soggetti adulti più giovani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento con farmaco antireumatico modificante la malattia (FAMM) nell'adulto con artrite reumatoide in fase attiva.

Trattamento con FAMM nell'adulto con artrite psoriasica in fase attiva.

La terapia contemporanea o recente con FAMM epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può aumentare il rischio di reazioni avverse gravi; pertanto, l'inizio della terapia con leflunomide deve essere attentamente valutato in rapporto al rapporto beneficio/rischio.

Inoltre, la transizione da leflunomide a un altro FAMM senza eseguire la procedura di eliminazione (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso») può anch'essa aumentare il rischio di reazioni avverse gravi, anche dopo un lungo periodo dal passaggio.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al leflunomide (in particolare in caso di anamnesi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme), al suo metabolita attivo principale teriflunamide o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• alterazioni della funzionalità epatica;
• gravi stati di immunodeficienza (inclusa l'infezione da HIV);
• gravi alterazioni della funzione del midollo osseo o grave anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia dovute ad altre cause (escluse l'artrite reumatoide o psoriasica);
• infezioni di gravità elevata;
• insufficienza renale moderata o grave (a causa della limitata esperienza clinica in questo gruppo di pazienti);
• grave ipoproteinemia (incluso il sindrome nefrosica);
• gravidanza;
• allattamento al seno;
• utilizzo in donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo affidabile durante e dopo il trattamento, qualora il livello del metabolita attivo nel plasma sia superiore a 0,02 mg/l.

È necessario escludere la possibilità di gravidanza prima di iniziare il trattamento con leflunomide!

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Un aumento delle reazioni avverse è possibile in caso di terapia recente o contemporanea con leflunomide e farmaci epatotossici o ematotossici, oppure se la terapia con leflunomide viene iniziata senza attendere l'eliminazione di tali farmaci dall'organismo. Pertanto, all'inizio del trattamento con leflunomide dopo un passaggio da un altro FAMM, si raccomanda un rigoroso monitoraggio degli enzimi epatici e degli esami ematologici.

Metotrexato

Quando leflunomide (in dosi da 10 a 20 mg al giorno) è stato somministrato contemporaneamente a metotrexato (in dosi da 10 a 25 mg alla settimana), si è osservato un aumento degli enzimi epatici da 2 a 3 volte. I livelli elevati degli enzimi sono tornati alla normalità proseguendo la terapia con entrambi i farmaci o dopo l'interruzione della leflunomide.

In pazienti con artrite reumatoide non è stata osservata interazione farmacocinetica tra leflunomide (dosi da 10 a 20 mg al giorno) e metotrexato (dosi da 10 a 25 mg alla settimana).

Vaccinazione

Non esistono dati clinici sull'efficacia e sulla sicurezza della vaccinazione durante il trattamento con leflunomide; tuttavia, non è raccomandata la vaccinazione con vaccini vivi. È necessario considerare il lungo periodo di emivita della leflunomide quando si pianifica la somministrazione di un vaccino vivo dopo l'interruzione del medicinale.

Warfarin e altri anticoagulanti cumarinici

È stato riportato un aumento del tempo di protrombina con l'uso concomitante di leflunomide e warfarin. È stata osservata un'interazione farmacodinamica tra warfarin e il metabolita A771726. Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin o con un altro anticoagulante cumarinico che ricevono leflunomide, è necessario un rigoroso monitoraggio dell'INR (Rapporto Normalizzato Internazionale).

FANS/corticosteroidi

I pazienti che già assumono farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/o corticosteroidi possono continuare a utilizzarli contemporaneamente alla leflunomide.

Colestiramina, carbone attivo

Ai pazienti che assumono leflunomide non è raccomandato il trattamento con colestiramina o carbone attivo in polvere, poiché ciò determina una rapida e significativa riduzione della concentrazione di A771726 (metabolita attivo della leflunomide) nel plasma. Si ritiene che il meccanismo di questo fenomeno sia dovuto all'interruzione del circolo enteroepatico del metabolita A771726 nel fegato e nell'intestino tenue e/o all'interferenza con il suo dialisi intestinale.

Inibitori e induttori del CYP 450

Gli studi di inibizione in vitro condotti su microsomi epatici umani indicano che il citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 sono coinvolti nel metabolismo della leflunomide. Uno studio sull'interazione tra leflunomide e cimetidina (inibitore debole e non specifico del citocromo P450) ha dimostrato l'assenza di un effetto significativo sull'esposizione al metabolita A771726.

Dopo la somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi ripetute di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450), si è osservato un aumento di circa il 40% dei livelli massimi di A771726, mentre l'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) non è significativamente cambiata. Il meccanismo di questo effetto non è noto.

Effetto della leflunomide su altri farmaci

Contraccettivi orali

In donne sane volontarie che assumevano leflunomide contemporaneamente a contraccettivi orali tri-fasici contenenti 30 µg di etinilestradiolo, non è stato osservato un calo dell'effetto contraccettivo e la farmacocinetica del metabolita A771726 è risultata entro i limiti previsti. Sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra A771726 e contraccettivi orali.

I risultati degli studi sulle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche con A771726 (metabolita principale della leflunomide) devono essere considerati anche per la leflunomide, poiché interazioni simili non possono essere escluse nei pazienti che ricevono leflunomide alle dosi raccomandate.

Effetto sul repaglinide (substrato del CYP2C8)

Dopo la somministrazione di dosi ripetute del metabolita A771726, si è osservato un aumento dei valori medi di Cmax e AUC del repaglinide (rispettivamente 1,7 e 2,4 volte), indicando che A771726 è un inibitore del CYP2C8 in vivo. Pertanto, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che, durante la terapia con leflunomide, assumono farmaci metabolizzati dal CYP2C8 (repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone), poiché potrebbe verificarsi un aumento della loro concentrazione.

Effetto sulla caffeina (substrato del CYP1A2)

Dopo la somministrazione di dosi ripetute del metabolita A771726, si è osservata una riduzione dei valori medi di Cmax e AUC della caffeina (substrato del CYP1A2) rispettivamente del 18% e del 55%, confermando l'ipotesi che il metabolita A771726 possa essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. I farmaci metabolizzati dal CYP1A2 (ad esempio duloxetina, alosetrone, teofillina e tizanidina) devono essere usati con cautela durante la terapia con leflunomide, poiché potrebbe verificarsi una riduzione della loro efficacia.

Effetto sui substrati del trasportatore di anioni organici 3 (OAT3)

Dopo la somministrazione di dosi ripetute del metabolita A771726, si è osservato un aumento dei valori medi di Cmax e AUC della cefaclor (rispettivamente 1,43 e 1,54 volte), confermando che A771726 è un inibitore dell'OAT3 in vivo. Pertanto, quando si somministrano contemporaneamente substrati dell'OAT3, come cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato, zidovudina, si raccomanda cautela.

Effetto sui substrati della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) e/o sui substrati dei polipeptidi B1 e B3 che trasportano anioni organici (OATP1B1/B3)

Dopo la somministrazione di dosi ripetute del metabolita A771726, si è osservato un aumento dei valori medi di Cmax e AUC della rosuvastatina (rispettivamente 2,65 e 2,51 volte). Tuttavia, non è stato osservato un effetto significativo dell'aumentata esposizione plasmatica alla rosuvastatina sull'attività della HMG-CoA reduttasi. Quando la rosuvastatina viene somministrata contemporaneamente alla leflunomide, la dose non deve superare i 10 mg una volta al giorno. Anche per altri substrati del BCRP (ad esempio metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e per la famiglia dei substrati dell'OATP, in particolare gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinide, repaglinide, rifampicina), si raccomanda cautela nella loro somministrazione concomitante con leflunomide. I pazienti devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio per rilevare segni e sintomi di aumento dell'esposizione a questi farmaci, e in tali pazienti si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di questi medicinali.

Effetto sui contraccettivi orali (contenenti 0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel)

Dopo la somministrazione di dosi ripetute del metabolita A771726, si è osservato un aumento dei valori medi di Cmax e AUC0–24 dell'etinilestradiolo (rispettivamente 1,58 e 1,54 volte) e di Cmax e AUC0–24 del levonorgestrel (rispettivamente 1,33 e 1,41 volte). Sebbene non si preveda un effetto indesiderato di questa interazione sull'efficacia dei contraccettivi orali, si raccomanda di considerare il tipo di contraccettivo orale utilizzato.

Effetto sul warfarin (substrato del CYP2C9)

La somministrazione ripetuta del metabolita A771726 non influenza la farmacocinetica dell'S-warfarin, indicando che il metabolita A771726 non è un inibitore né un induttore dell'isoenzima CYP2C9. Tuttavia, con l'uso concomitante del metabolita A771726 e warfarin, si è osservata una riduzione del 25% dei valori massimi dell'INR rispetto a quelli ottenuti con il solo warfarin. Pertanto, quando si somministra contemporaneamente warfarin, è necessario un rigoroso controllo dell'INR.

Caratteristiche particolari di impiego.

Non è raccomandato l'uso concomitante di FANS epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato).

Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha un'emivita prolungata, generalmente compresa tra 1 e 4 settimane. Effetti indesiderati gravi (ad esempio epatotossicità, ematotossicità o reazioni allergiche; vedere sotto) possono manifestarsi anche dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide. Pertanto, in caso di comparsa di tali effetti tossici o per qualsiasi altro motivo, il metabolita A771726 deve essere rapidamente eliminato dall'organismo mediante una procedura di lavaggio. Tale procedura può essere ripetuta in base alle necessità cliniche. Le procedure di lavaggio e le raccomandazioni in caso di gravidanza pianificata o non pianificata sono descritte nella sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento».

Reazioni epatiche

Sono stati riportati casi rari di gravi danni epatici, anche con esito fatale, durante il trattamento con leflunomide. La maggior parte di questi casi si è verificata entro i primi 6 mesi di terapia, spesso in concomitanza con l'uso di altri farmaci epatotossici. È pertanto necessario monitorare attentamente e rispettare scrupolosamente le raccomandazioni relative all'uso concomitante.

I livelli di ALAT (GPT) devono essere misurati prima dell'inizio della terapia con leflunomide e con la stessa frequenza del controllo ematologico completo (una volta ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di trattamento, e successivamente ogni 8 settimane.

In caso di aumento dei livelli di ALAT (GPT) da 2 a 3 volte rispetto al limite superiore della norma, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di leflunomide da 20 mg a 10 mg. I livelli di ALAT (GPT) devono essere misurati settimanalmente. Se i livelli di ALAT (GPT) rimangono superiori al doppio del limite normale per un periodo prolungato o se si osserva un aumento triplo del valore, il trattamento con leflunomide deve essere interrotto e deve essere avviata la procedura di lavaggio. Dopo l'interruzione della leflunomide, si raccomanda di continuare a monitorare gli enzimi epatici fino al loro ritorno ai valori normali.

A causa del possibile potenziamento degli effetti epatotossici, si raccomanda di evitare l'assunzione di alcol durante il trattamento con leflunomide.

Poiché il metabolita attivo della leflunomide A771726 si lega in gran parte alle proteine plasmatiche ed è eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, si prevede un aumento dei livelli plasmatici di A771726 nei pazienti con ipoproteinemia. La leflunomide è controindicata nei pazienti con ipoproteinemia grave o con alterata funzionalità epatica (vedere sezione «Controindicazioni»).

Reazioni ematologiche.

Contemporaneamente al controllo dei livelli di ALAT, prima dell'inizio del trattamento con leflunomide e successivamente ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di terapia e ogni 8 settimane in seguito, deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo, comprensivo di formula leucocitaria e conta delle piastrine.

Nei pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia, nonché in quelli con alterata funzionalità del midollo osseo o con rischio di soppressione midollare, il rischio di disturbi ematologici è aumentato. In caso di comparsa di tali effetti, si deve considerare l'eliminazione del farmaco (vedere sotto) al fine di ridurre i livelli plasmatici di A771726.

In caso di effetti ematologici gravi, inclusa la pancitopenia, il trattamento con leflunomide e con qualsiasi altro farmaco mielosoppressivo deve essere interrotto e deve essere avviata la procedura di eliminazione della leflunomide.

Associazione con altre terapie

L'uso concomitante di leflunomide con farmaci antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (ad esempio clorochina e idrossiclorochina), con farmaci a base di oro per somministrazione intramuscolare o orale, D-penicillamina, azatioprina e altri agenti immunosoppressivi, inclusi gli inibitori alfa del fattore di necrosi tumorale (TNF) (ad eccezione del metotrexato; vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») non è stato finora studiato. Il rischio associato alla terapia combinata, specialmente in caso di trattamento prolungato, non è noto. Poiché tale terapia può indurre tossicità additiva o addirittura sinergica (ad esempio epato- o ematotossicità), l'associazione con altri FANS (ad esempio metotrexato) non è raccomandata.

L'uso concomitante di teriflunomide con leflunomide non è raccomandato, poiché il teriflunomide è un metabolita della leflunomide.

Passaggio ad altre terapie

Poiché la leflunomide permane a lungo nell'organismo, il passaggio ad un altro FANS (ad esempio metotrexato) senza aver effettuato la procedura di lavaggio (vedere sotto) può aumentare il rischio di effetti indesiderati additivi anche dopo un lungo periodo dal passaggio (interazione cinetica, tossicità d'organo).

Analogamente, un trattamento recente con farmaci epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può aumentare il rischio di reazioni avverse. Pertanto, l'inizio del trattamento con leflunomide deve essere preceduto da una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio e, nella fase iniziale successiva al passaggio, si raccomanda un monitoraggio attento del paziente.

Reazioni cutanee

In caso di comparsa di stomatite ulcerosa, il trattamento con leflunomide deve essere interrotto.

Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e sindrome DRESS in pazienti trattati con leflunomide. In caso di reazioni cutanee e/o mucose che possano essere associate allo sviluppo delle suddette reazioni, il trattamento con leflunomide e con qualsiasi altro farmaco potenzialmente coinvolto deve essere interrotto immediatamente e deve essere avviata la procedura di lavaggio della leflunomide. In tali casi, l'eliminazione completa del farmaco è fondamentale. L'uso ripetuto della leflunomide in questi pazienti è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati casi di psoriasi pustolosa e di peggioramento della psoriasi dopo l'uso di leflunomide. Se necessario, si può considerare l'interruzione del trattamento, tenendo conto della patologia e dell'anamnesi del paziente.

Durante il trattamento con leflunomide, nei pazienti possono svilupparsi ulcere cutanee. In caso di sospetta ulcera cutanea correlata alla leflunomide o se le ulcere cutanee non guariscono nonostante un'adeguata terapia, si deve considerare l'interruzione del trattamento con leflunomide e l'applicazione della procedura di lavaggio completo del farmaco. La decisione di riprendere il trattamento con leflunomide dopo la comparsa di ulcere cutanee deve basarsi sulla valutazione clinica della completa guarigione della ferita.

Malattie infettive

È noto che farmaci con proprietà immunosoppressive simili a quelle della leflunomide possono aumentare la suscettibilità dei pazienti a malattie infettive, comprese infezioni opportunistiche. Le infezioni possono essere più gravi e richiedere pertanto un trattamento precoce e intensivo. In caso di infezioni gravi e non controllate, può rendersi necessaria l'interruzione del trattamento con leflunomide e l'attuazione della procedura di lavaggio descritta più avanti. Sono stati riportati casi rari di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti trattati con leflunomide in associazione ad altri agenti immunosoppressivi.

Prima dell'inizio del trattamento con leflunomide, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per la ricerca di tubercolosi attiva o inattiva («latente»), secondo le raccomandazioni standard. Tale screening può includere anamnesi, eventuali contatti precedenti con portatori di tubercolosi e/o, se necessario, esami appropriati (radiografia toracica, prova tubercolinica e/o test interferone-gamma). I medici prescrittori devono essere consapevoli del rischio di risultati falsi negativi nel test cutaneo alla tubercolina, specialmente nei pazienti gravemente malati o con patologie da immunodeficienza.

I pazienti con anamnesi positiva per tubercolosi e in trattamento con leflunomide devono essere attentamente monitorati per il rischio di riattivazione dell'infezione.

Reazioni respiratorie

Sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare e singoli casi di ipertensione polmonare durante il trattamento con leflunomide (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare queste patologie può essere maggiore nei pazienti con anamnesi positiva. La malattia interstiziale polmonare può avere esito fatale e svilupparsi rapidamente durante la terapia. Sintomi respiratori come tosse e dispnea possono richiedere l'interruzione del trattamento e, a seconda del caso, ulteriori indagini diagnostiche.

Neuropatie periferiche

Sono stati descritti casi di neuropatie periferiche in pazienti trattati con leflunomide. La maggior parte dei casi si è risolta con il miglioramento dello stato del paziente dopo l'interruzione del farmaco. Tuttavia, le conseguenze delle neuropatie periferiche possono variare: in alcuni pazienti i sintomi regrediscono completamente, mentre in altri persistono. Il rischio di neuropatie periferiche aumenta nei pazienti di età superiore a 60 anni, in quelli che assumono contemporaneamente altri farmaci neurotossici e nei pazienti con diabete mellito. Se un paziente sviluppa segni di neuropatia periferica durante il trattamento con leflunomide, si deve considerare l'interruzione della terapia e l'esecuzione della procedura di lavaggio del farmaco (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Peggioramento della guarigione delle ferite postoperatorie

Sono stati riportati casi di ritardo nella guarigione delle ferite postoperatorie in pazienti trattati con leflunomide (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In base a una valutazione individuale, si può considerare l'interruzione temporanea del trattamento con leflunomide nel periodo postoperatorio e l'esecuzione della procedura di lavaggio. In caso di interruzione del trattamento, la decisione di riprendere la leflunomide deve basarsi sulla valutazione clinica della completa guarigione della ferita.

Coliti

Sono stati riportati casi di colite, inclusa la colite microscopica, durante la terapia con leflunomide. L'insorgenza di diarrea cronica di origine sconosciuta in pazienti in trattamento con leflunomide richiede l'esecuzione di appropriate procedure diagnostiche.

Pressione arteriosa

La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento con leflunomide e periodicamente durante la terapia.

Riproduzione (raccomandazioni per gli uomini)

Gli uomini devono essere consapevoli della possibile tossicità fetale derivante dal loro uso del farmaco. Durante il trattamento, deve essere garantita una contraccezione efficace.

Attualmente non esistono dati dimostrativi che evidenzino un rischio di tossicità fetale derivante dallo sperma di uomini che assumono leflunomide. Studi sugli animali mirati a valutare questo rischio specifico non sono stati condotti. Per minimizzare qualsiasi rischio, agli uomini che desiderano diventare padri si raccomanda di considerare l'interruzione della leflunomide e l'esecuzione della procedura di lavaggio del farmaco. In ogni caso, la concentrazione di A771726 nel plasma deve essere misurata due volte (subito dopo l'interruzione del farmaco e con un intervallo di almeno 14 giorni). Se in entrambe le misurazioni la concentrazione di A771726 nel plasma è inferiore a 0,02 mg/l, e anche dopo 3 mesi dall'interruzione della terapia con leflunomide, il rischio di tossicità fetale è considerato molto basso.

Procedura di lavaggio della leflunomide

Assumere colestiramina 8 g tre volte al giorno oppure 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno. La durata della procedura di lavaggio completo è generalmente di 11 giorni. La durata può variare in base a parametri clinici o di laboratorio.

Effetto sui risultati della determinazione del calcio ionizzato nel plasma.

Durante l'uso di leflunomide e/o teriflunomide (metabolita attivo della leflunomide), a seconda dell'analizzatore utilizzato (ad esempio analizzatore di gas ematici), possono verificarsi risultati falsi nella determinazione del calcio ionizzato nel plasma, con un'apparente riduzione del valore. Pertanto, una riduzione del calcio ionizzato in un paziente in trattamento con leflunomide o teriflunomide potrebbe non corrispondere alla realtà. In caso di risultati dubbi, si raccomanda di determinare la concentrazione di calcio nel plasma (con correzione per l'albumina totale).

Componenti ausiliari

Lattosio

Il medicinale contiene lattosio. Se è stata diagnosticata un'intolleranza a certi zuccheri, si consiglia di consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Ammido di mais

Il medicinale contiene amido di mais; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con celiachia (enteropatia da glutine).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Si sospetta che il metabolita attivo della leflunomide A771726 possa causare gravi malformazioni fetali se la leflunomide viene assunta durante la gravidanza. Il medicinale Lefno® è controindicato durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 2 anni dopo la sua interruzione (vedere «Periodo di attesa» sotto) oppure per 11 giorni dopo la fine del trattamento (vedere «Procedura di lavaggio della leflunomide» sotto).

La paziente deve essere informata che, in caso di ritardo mestruale o di altri segni di possibile gravidanza, deve immediatamente informare il medico per una diagnosi di gravidanza. Se il test risulta positivo, il medico deve discutere con la paziente i rischi della terapia con leflunomide per il feto. Il rischio per il feto derivante dall'assunzione di leflunomide da parte della paziente può essere ridotto con una rapida riduzione del livello del metabolita attivo nel sangue mediante la procedura di lavaggio della leflunomide in caso di ritardo mestruale.

In uno studio limitato su donne che sono rimaste incinte inaspettatamente durante l'assunzione di leflunomide per non più di tre settimane dopo il concepimento e dopo la procedura di lavaggio del farmaco, non sono state osservate differenze significative nella frequenza complessiva di gravi malformazioni fetali rispetto a qualsiasi gruppo di confronto (gruppo con malattia corrispondente e donne sane in gravidanza).

Alle donne in trattamento con leflunomide che desiderano rimanere incinte si raccomanda di eseguire una delle procedure di lavaggio della leflunomide per ridurre al minimo l'eventuale effetto tossico di A771726 sul feto (il livello obiettivo di A771726 deve essere inferiore a 0,02 mg/l).

Periodo di attesa

Si prevede che la concentrazione di A771726 nel plasma rimanga superiore a 0,02 mg/l per un periodo prolungato. Si ritiene che la concentrazione si riduca a livelli inferiori a 0,02 mg/l entro 2 anni dall'interruzione del trattamento con leflunomide. La concentrazione di A771726 nel plasma viene misurata per la prima volta dopo il periodo di attesa di due anni. Una seconda misurazione deve essere effettuata almeno 14 giorni dopo. Se in entrambe le misurazioni la concentrazione di A771726 nel plasma è inferiore a 0,02 mg/l, non si prevede rischio teratogenico.

Procedura di eliminazione della leflunomide.

Dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide:

• colestiramina 8 g per via orale 3 volte al giorno per 11 giorni;
• in alternativa, carbone attivo in polvere 50 g per via orale 4 volte al giorno per 11 giorni.

Indipendentemente dal metodo di eliminazione scelto, prima del concepimento la concentrazione di A771726 nel plasma deve essere misurata due volte, con un intervallo di almeno 14 giorni. Successivamente, si deve attendere 45 giorni a partire dal momento in cui nella prima analisi è stata rilevata una concentrazione di A771726 inferiore a 0,02 mg/l prima di tentare il concepimento.

Alle donne in età fertile deve essere comunicato che prima della gravidanza è necessario attendere 2 anni dopo l'interruzione del farmaco. Se un periodo di attesa di circa 2 anni con contraccezione efficace è considerato inaccettabile, si deve raccomandare la procedura profilattica di lavaggio della leflunomide.

Sia la colestiramina che il carbone attivo possono influenzare l'assorbimento di estrogeni e progestinici; pertanto, i contraccettivi orali non offrono una garanzia del 100% durante la procedura di lavaggio della leflunomide. Si raccomandano metodi contraccettivi alternativi.

Allattamento

Studi sugli animali indicano che la leflunomide e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Per questo motivo, l'assunzione di leflunomide è controindicata nelle donne che allattano.

Effetto sulla fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti della leflunomide sulla fertilità negli individui di sesso maschile e femminile. Tuttavia, negli studi di tossicità da dosi ripetute sono state osservate reazioni avverse sul sistema riproduttivo maschile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

In caso di comparsa di effetti indesiderati come vertigini, la capacità del paziente di concentrarsi e di reagire adeguatamente può essere compromessa. In tali casi, il paziente deve astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari complessi.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con leflunomide deve essere prescritto e monitorato da un medico esperto nella terapia dell'artrite reumatoide e psoriasica.

Durante tutto il trattamento con leflunomide, la concentrazione di alanina aminotransferasi (ALT) o glutammato piruvato transaminasi (GPT) nel siero, nonché un emocromo completo, compreso l'analisi differenziale dei leucociti e il conteggio delle piastrine, devono essere determinati con regolarità e alla stessa frequenza:

• prima dell'inizio della terapia con leflunomide;
• una volta ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di trattamento;
• successivamente una volta ogni 8 settimane (vedere la sezione «Speciali avvertenze per l'uso»).

Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticarle, e accompagnate da acqua. Il grado di assorbimento della leflunomide non dipende dall'assunzione di cibo.

Artrite reumatoide:

• dose di carico: 100 mg una volta al giorno per i primi tre giorni;
• dose di mantenimento: da 10* a 20 mg una volta al giorno, in base alla gravità (attività) della malattia.

* Se necessario, per assumere la dose da 10 mg si devono utilizzare compresse con il corrispondente contenuto di principio attivo.

Se non si utilizza la dose di carico, si riduce il rischio di reazioni avverse (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Artrite psoriasica:

• dose di carico: 100 mg una volta al giorno per i primi tre giorni;
• dose di mantenimento: 20 mg una volta al giorno.

L'effetto terapeutico inizia a manifestarsi dopo 4-6 settimane dall'inizio del trattamento e può intensificarsi ulteriormente nei successivi 4-6 mesi.

Pazienti con insufficienza renale moderata: non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti di età superiore a 65 anni: non è necessaria alcuna correzione della dose.

Bambini

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni (l'efficacia e la sicurezza nell'artrite reumatoide giovanile non sono state stabilite).

Sovradosaggio

Sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio cronico in pazienti che assumevano leflunomide a dosi giornaliere fino a cinque volte superiori alla dose giornaliera raccomandata, così come casi di sovradosaggio acuto in adulti e bambini. Nella maggior parte dei casi riportati, non sono state osservate reazioni avverse. Le reazioni avverse osservate corrispondevano al profilo di sicurezza della leflunomide: dolore addominale, nausea, diarrea, aumento dei livelli degli enzimi epatici, anemia, leucopenia, prurito ed eruzioni cutanee.

Trattamento del sovradosaggio

In caso di sovradosaggio o tossicità, per accelerare l'eliminazione si raccomanda l'assunzione di colestiramina o carbone attivo. La colestiramina, somministrata per via orale a una dose di 8 g tre volte al giorno per 24 ore a tre volontari sani, ha ridotto i livelli plasmatici di A771726 di circa il 40% dopo 24 ore e del 49-65% dopo 48 ore.

È stato dimostrato che l'assunzione di carbone attivo (in polvere sotto forma di sospensione) per via orale o tramite sonda nasogastrica (50 g ogni 6 ore per 24 ore) riduce la concentrazione del metabolita attivo A771726 nel plasma del 37% dopo 24 ore e del 48% dopo 48 ore.

La procedura di eliminazione della leflunomide può essere ripetuta se clinicamente indicato.

Gli studi effettuati con emodialisi e dialisi peritoneale ambulatoriale cronica indicano che il metabolita attivo della leflunomide A771726 non è dializzabile.

Effetti indesiderati.

Criteri di valutazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non comuni (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (<1/10000); non noti (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, la frequenza degli effetti indesiderati è riportata in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni:

rari – infezioni gravi, compreso sepsi (anche con esito fatale).

Come altri agenti immunosoppressori, il leflunomide può aumentare la suscettibilità dei pazienti a vari tipi di infezioni, comprese infezioni opportunistiche (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Di conseguenza, aumenta il rischio di sviluppare infezioni, in particolare rinite, bronchite e polmonite.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (cisti e polipi):

con l'uso di alcuni farmaci immunosoppressori aumenta il rischio di sviluppare neoplasie maligne, in particolare malattie linfoproliferative.

Dal sistema ematico e linfatico:

frequenti – leucopenia (leucociti > 2 g/l);

non comuni – anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 g/l);

rari – pancitopenia (probabilmente dovuta all'effetto antiproliferativo), leucopenia (leucociti < 2 g/l), eosinofilia;

molto rari – agranulocitosi.

L'uso precedente, concomitante o successivo di farmaci potenzialmente mielotossici può essere associato a un rischio aumentato di effetti ematologici.

Dal sistema immunitario:

frequenti – reazioni allergiche di lieve entità;

molto rari – reazioni anafilattiche/anafilattoidi di grave entità, vasculiti (compresa vasculite necrotizzante cutanea).

Dal metabolismo e nutrizione:

frequenti – aumento del livello di creatinfosfochinasi;

non comuni – ipokaliemia, iperlipidemia, ipofosfatemia;

rari – aumento del livello di lattato deidrogenasi;

non noto – riduzione del contenuto di acido urico (ipouricemia).

Disturbi psichici:

non comuni – stato ansioso.

Dal sistema nervoso:

frequenti – parestesie, cefalea, vertigini, neuropatie periferiche.

Dal sistema cardiocircolatorio:

frequenti – lieve aumento della pressione arteriosa;

rari – marcato aumento della pressione arteriosa.

Dal sistema respiratorio:

rari – malattia interstiziale polmonare (compreso pneumonite interstiziale), inclusi casi con esito fatale;

non noto – ipertensione polmonare.

Dal tratto gastrointestinale:

frequenti – coliti (compresa colite microscopica, come colite linfocitaria e colite collagena), diarrea, nausea, vomito, lesioni della mucosa orale (stomatite aftosa, ulcere), dolore addominale;

non comuni – alterazione del gusto;

molto rari – pancreatite.

Dal sistema epatobiliare:

frequenti – aumento dei livelli degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi (ALT), gamma-glutamil transferasi e fosfatasi alcalina), iperbilirubinemia;

rari – epatite, ittero, colestasi;

molto rari – gravi lesioni epatiche (insufficienza epatica o necrosi epatica acuta, anche con esito fatale).

Da cute e tessuto sottocutaneo:

frequenti – aumento della caduta dei capelli, eczema, eruzioni cutanee (inclusa eruzione maculopapulare), prurito, secchezza della pelle;

non comuni – orticaria;

molto rari – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme;

non noto – lupus eritematoso cutaneo, psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi, sindrome di ipersensibilità con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), ulcera cutanea.

Dal sistema muscoloscheletrico:

frequenti – tendosinoviti;

non comuni – rottura dei tendini.

Dal sistema urinario:

non noto – insufficienza renale.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie:

non noto – lieve riduzione della concentrazione degli spermatozoi (reversibile), riduzione del numero totale e della mobilità degli spermatozoi.

Disturbi generali:

frequenti – anoressia, perdita di peso (di solito lieve), astenia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister, 3 blister in confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.