ETOPOZYD-MILI

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Etopozyd-Mili (ETOPOSIDE-MILI)

Sk³ad:

substancja czynna: etopozyd;

1 ml roztworu zawiera 20 mg etopozydu;

substancje pomocnicze: alkohol benzylowy*, polietylenoglikol 300, kwas cytrynowy bezwodny; polisorbat 80, etanol 96%**.

*zawartoϾ alkoholu benzylowego w leku wynosi 30 mg.

**zawartoœæ etanolu w leku wynosi 30,5 % objêtoœci.

Postaæ leku. Stê¿ony roztwór do sporz±dzania roztworu do wstrzykiwañ do¿ylnych.

G³ówne cechy fizyko-chemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub nieco ¿ó³tawy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. œrodki przeciwnowotworowe. Pochodne podofillotoksyny.

Kod ATC L01C B01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Etopozyd-Mili jest półsyntetyczną pochodną podofillotoksyny. Wykazuje wyraźne działanie cytotoksyczne, które w znacznym stopniu zależy od dawki i schematu leczenia. Etopozyd wpływa na funkcję topoizomerazy II (enzymu rozcinającego DNA) i hamuje syntezę DNA w fazie terminalnej. W wyniku tego powstają jednoniciowe i dwuniciowe przerwania w DNA. Działanie cytotoksyczne zależy od stężenia i czasu ekspozycji na etopozyd. Lek blokuje mitozę, powodując śmierć komórek w fazie S i wczesnej fazie G2 cyklu komórkowego. W przeciwieństwie do innych znanych podofillotoksyn, nie powoduje on gromadzenia się komórek w fazie metafazy.

Farmakokinetyka.

Obserwuje się znaczną międzysubiektywną zmienność parametrów farmakokinetycznych. Etopozyd szybko rozkłada się w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 94%. Farmakokinetyka etopozydu po podaniu dożylnej odpowiada dwukomorowemu modelowi dwueksponencjalnemu. Okres półtrwania w pierwszej fazie wynosi około 1,5 godziny, a okres półwyprowadzenia w fazie terminalnej – od 4 do 11 godzin. Etopozyd stosunkowo słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. około 45% dawki wydala się z moczem, z czego dwie trzecie tej ilości wydala się w ciągu 72 godzin w postaci niezmienionej substancji pierwotnej. Fenylbutazon, sodyum salicylasu i kwas salicylowy mogą wypierać etopozyd związany z białkami osocza krwi.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Małokomórkowy rak płuca.
• Niemiejakowy rak jądra.
• Ostra mielomonocytarna i mielocytarna białaczka (AML, podtypy M4 lub M5 wg klasyfikacji FAB) w ramach terapii skojarzonej w przypadku braku skuteczności terapii indukcyjnej.
• Leczenie paliatywne nie-małokomórkowego raka płuca, terapia reindykcyjna choroby Hodgkina, terapia indukcyjna chłoniaka nieziarniczego i ostrej białaczki mieloidalnej, a także terapia indukcyjna i reindykcyjna trofoblastoma.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na etopozyd lub inne składniki leku.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min).
• Silne zahamowanie funkcji szpiku kostnego.
• Etopozydu nie należy podawać wewnątrzarterialnie ani do jam (np. do jamy opłucnowej, brzusznej lub innych).
• Oste infekcje.
• Szczepienie przeciw żółtej gorączce lub innymi szczepionkami żywymi w trakcie leczenia lekiem u pacjentów z immunosupresją.

Specjalne środki ostrożności.

Podczas pracy z lekiem należy przestrzegać ogólnych zasad bezpieczeństwa przy obchodzeniu się z substancjami cytotoksycznymi.

Roztwory do wlewania należy przygotowywać w izolowanym boksie lub szafce wyciągowej przeznaczonej do pracy z lekami cytostatycznymi. Należy używać odzieży ochronnej (jednorazowych rękawic, masek, okularów, kitli i czapek lub kombinezonów). Należy podjąć środki zapobiegające przedostaniu się roztworów etopozydu na skórę i błony śluzowe. W przypadku przedostania się leku na skórę lub błony śluzowe, napotkaną powierzchnię należy natychmiast przemyć dużą ilością wody.

Personel medyczny w ciąży nie powinien pracować z lekiem.

Nieużywane resztki leku oraz wszystkie narzędzia i materiały używane przy przygotowywaniu roztworów do wlewania i ich podawaniu należy niszczyć zgodnie z zatwierdzoną procedurą utylizacji odpadów cytotoksycznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Etopozyd może nasilać działanie cytotoksyczne i mielosupresyjne innych leków (w szczególności cyklosporyny). W przypadku terapii wspomaganej wysokimi dawkami cyklosporyny obserwuje się zwiększenie ekspozycji i obniżenie klirensu etopozydu.

Łączna terapia napromienianiem lub chemioterapią lekami o działaniu mielosupresyjnym może nasilać zahamowanie funkcji szpiku kostnego wywołane przez etopozyd.

Etopozyd może nasilać działanie doustnych leków przeciwwątrobowych.

Fenylobutazon, salicylan sodu i kwas salicylowy mogą zmniejszać wiązanie etopozydu z białkami osocza krwi.

Eksperymentalnie stwierdzono występowanie oporności krzyżowej między antybiotykami antracyklinowymi a etopozydem.

Brak informacji dotyczących stosowania etopozydu w połączeniu z lekami, które hamują aktywność fosfatazy (np. z lewamizolem hydrochlorowym).

Terapia skojarzona z cisplatyną wiąże się ze zmniejszeniem całkowitego klirensu etopozydu. Zastosowanie w połączeniu z fenytoiną, przeciwnie, wiąże się ze zwiększeniem całkowitego klirensu etopozydu i zmniejszeniem jego skuteczności.

Terapia wspomagana warfaryną może powodować zwiększenie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Zaleca się staranne monitorowanie czasu protrombinowego.

Szczepienie żywymi szczepionkami pacjentów z osłabionym układem odpornościowym po chemioterapii może prowadzić do rozwoju ciężkich i śmiertelnych infekcji.

Potencjalnie korzystne interakcje

Podczas stosowania etopozydu w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (w szczególności metotreksatem i cisplatyną) obserwuje się efekt terapeutyczny synergiczny.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Stężony roztwór do wstrzykiwań dożylnych Etopozyd-Mili nie może być podawany w formie niesklepytowanej.

Etopozyd-Mili może być rozcieńczany wyłącznie 5 % roztworem glukozy lub 0,9 % roztworem chlorku sodu. Stężenie etopozidu w roztworze do wstrzykiwań dożylnych nie powinno przekraczać 0,4 mg/ml ze względu na ryzyko wytrącania się osadu.

Do podania nadaje się wyłącznie klarowne roztwory do wstrzykiwań dożylnych, które praktycznie nie zawierają zanieczyszczeń mechanicznych.

Leczenie etopozidem należy prowadzić pod nadzorem lekarza onkologa.

Jeśli przed leczeniem etopozidem stosowano radioterapię i/lub chemioterapię, leczenie etopozidem nie może być rozpoczynane przed przywróceniem normalnej funkcji szpiku kostnego.

Podczas stosowania mogą wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Gdy etopozid stosuje się dożylnie, należy zachować ostrożność, aby uniknąć ekstrawazacji. Zaleca się dokładne obserwowanie miejsca wstrzyknięcia pod kątem możliwego wycieku podczas podawania leku. Obecnie nie znane jest specyficzne leczenie reakcji ekstrawazacyjnych.

Nie zaleca się stosowania leku etopozid u pacjentów z liczbą neutrofili < 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) lub liczbą płytek krwi < 100 000/mm³ (100 × 10⁹/l), chyba że obniżenie to nie jest spowodowane nowotworem złośliwym. Należy dostosować dawkowanie po podaniu dawki początkowej, jeśli liczba neutrofili jest mniejsza niż 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) przez 5 lub więcej dni lub jeśli obniżenie wiąże się z gorączką lub infekcją, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/mm³ (25 × 10⁹/l), jeśli wystąpią inne objawy toksyczności stopnia 3 lub 4, a także jeśli klirens nerkowy jest mniejszy niż 50 ml/min.

Zarejestrowano przypadki wystąpienia ostrej białaczki, która może towarzyszyć zespołowi mielodysplastycznemu, u pacjentów poddawanych chemioterapii z użyciem leków zawierających etopozid.

Może wystąpić ciężkie zahamowanie szpiku kostnego, prowadzące do rozwoju infekcji lub krwawień. Zarejestrowano przypadki rozwoju mielosupresji zakończonej śmiercią po podaniu leku etopozid. Pacjentów poddawanych terapii lekiem etopozid należy regularnie i dokładnie badać pod kątem wystąpienia mielosupresji zarówno podczas, jak i po zakończeniu terapii.

Należy kontrolować liczbę elementów morfotycznych we krwi obwodowej oraz wykonywać testy funkcji wątroby. W przypadku spadku liczby leukocytów poniżej 2000/mm³ oraz liczby płytek krwi poniżej 50000/mm³ leczenie należy wstrzymać do normalizacji parametrów hematologicznych (liczba leukocytów > 4000/mm³, liczba płytek krwi > 100000/mm³). Czas potrzebny do przywrócenia funkcji szpiku kostnego zależy od tego, czy etopozid stosowany jest jako monoterapia czy w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Zazwyczaj parametry hematologiczne normalizują się w ciągu 21 dni.

Bakteryjne infekcje należy wyleczyć przed rozpoczęciem terapii etopozidem.

Podczas podawania etopozidu możliwe są reakcje anafilaktyczne (rumień, tachykardia, skurcz oskrzeli, hipotensja tętnicza).

Nudności i wymioty występują u 30–40 % pacjentów. Stosowanie leków przeciw wymiotnym pozwala zmniejszyć nasilenie tych działań niepożądanych.

Etopozid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z arytmiami serca, zawałem mięśnia sercowym w wywiadzie, zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, neuropatią obwodową, zaburzeniami oddawania moczu, padaczką lub uszkodzeniami mózgu, zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej, a także u chorych, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię lub chemioterapię.

W pojedynczych przypadkach u pacjentów leczonych etopozidem w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi może rozwinąć się ostra białaczka (z fazą przedbiałaczkową lub bez niej). Ryzyko rozwoju wtórnej ostrej białaczki nielimitycznej wzrasta przy skumulowanej dawce etopozidu > 2000 mg/m² powierzchni ciała.

Skumulowane ryzyko lub czynniki sprzyjające rozwojowi wtórnej białaczki są obecnie nieznane. Wskazano na rolę zarówno schematów leczenia, jak i akumulacji leku etopozid, ale nie opisano jej dokładnie. W niektórych przypadkach wtórnej białaczki u pacjentów poddawanych terapii epipodofilotoksynami obserwowano anomalie chromosomu 11q23. Anomalie te obserwowano również u pacjentów z wtórną białaczką po chemioterapii z wykorzystaniem schematów leczenia niezawierających epipodofilotoksyn, a także u pacjentów z białaczką rozwijającą się de novo. Innym czynnikiem związanym z wtórną białaczką u pacjentów poddawanych terapii epipodofilotoksynami był krótki okres wyczekiwania – medianowy czas rozwoju białaczki wynosił około 32 miesięcy.

Lekarze powinni brać pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji anafilaktycznych na lek etopozid, których objawami są dreszcze, gorączka, tachykardia, zatrzymanie oddechu i obniżenie ciśnienia, które mogą prowadzić do śmiertelnego skutku. Leczenie jest objawowe. Należy natychmiast przerwać wlewanie leku, podać leki wazopresyjne, kortykosteroidy, antyhistaminiki lub substytuty osocza, według uznania lekarza. Zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości związanych z wlewaniem obserwowano przy stosowaniu wbudowanych w układ wlewowo-kroplowy filtrów (in-line filters) podczas podawania etopozidu. Nie należy stosować wbudowanych filtrów (in-line filters). Podawanie leku etopozid powinno odbywać się wyłącznie drogą powolnych wlewów dożylnych (zazwyczaj w ciągu 30–60 minut), ponieważ hipotensja może być możliwym działaniem niepożądanym szybkich wstrzyknięć dożylnych. We wszystkich przypadkach, gdy lek etopozid został wybrany do chemioterapii, lekarz powinien ocenić potrzebę i korzyści z jego stosowania w porównaniu z ryzykiem działań niepożądanych. Większość takich reakcji można skorygować, jeśli zostaną wczesnie wykryte. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji należy zmniejszyć dawkę leku lub przerwać jego stosowanie, a także podjąć działania korygujące zgodnie z oceną kliniczną lekarza. Ponowne przepisywanie leku należy przeprowadzać ostrożnie, z odpowiednią oceną dalszej potrzeby przyjmowania leku oraz z uwzględnieniem ryzyka ponownego wystąpienia toksyczności. Pacjenci z niskim poziomem albuminy surowicy mają zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności związanej z przyjmowaniem leku etopozid. U pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek należy regularnie diagnozować funkcje tych narządów ze względu na ryzyko akumulacji.

W 1 ml leku Etopozyd-Mili znajduje się 260,6 mg etanolu. Przy dawce 120 mg/m² pacjent o powierzchni ciała 1,6 m² otrzymuje 2,5 g etanolu. Należy to uwzględnić przy przepisywaniu leku pacjentom z uzależnieniem od alkoholu w wywiadzie lub tym, którzy przyjmują disulfiram. Ten fakt należy również brać pod uwagę podczas leczenia kobiet w ciąży i karmiących piersią, dzieci, pacjentów z wysokim ryzykiem, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Wstrzykiwane formy leku etopozid zawierają polisorbat 80. U grupy noworodków przedwczesnych stosowanie wstrzykiwalnego produktu witaminy E, który również zawiera polisorbat 80, wywołało zjawiska zagrożone dla życia, takie jak zespół niewydolności wątroby i nerek, zaburzenia funkcji płuc, trombocytopenia i wodobrzusze.

Ponieważ skład leku zawiera alkohol benzylowy, nie należy go przepisywać dzieciom poniżej 6 miesięcy życia ze względu na ryzyko rozwoju kwasicy metabolicznej. Alkohol benzylowy może również wywoływać reakcje toksyczne i alergiczne u dzieci poniżej 3 roku życia.

Etopozid jest mutagenny i kancerogenny. Należy to uwzględnić przy długotrwałym leczeniu.

Ponieważ etopozid może wywierać działanie genotoksyczne, mężczyźni nie powinni zapładniać dzieci w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii etopozidem.

Z uwagi na możliwość rozwoju nieodwracalnego bezpłodzia mężczyznom zaleca się skryokonserwację nasienia przed rozpoczęciem terapii etopozidem.

Ostra niewydolność nerek

Zgłaszano przypadki odwracalnej ostrej niewydolności nerek, głównie u dzieci, którym w celu transplantacji komórek macierzystych stosowano wysokie dawki etopozidu (2220 mg/m² lub 60 mg/kg) w połączeniu z całkowitym napromienianiem. Funkcję nerek należy ocenić przed i po podaniu etopozidu do pełnego jej przywrócenia.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 15 do 50 ml/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny <15 ml/min) zaburzeniami funkcji nerek, poddawanym hemodializie, etopozid należy stosować w niższej dawce (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Należy określić parametry hematologiczne i dostosować dawkę w kolejnych cyklach, biorąc pod uwagę toksyczność hematologiczną i efekt kliniczny u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Istnieją podstawy do przypuszczeń, że stosowanie etopozidu w okresie ciąży może powodować poważne wady rozwojowe płodu, dlatego lek nie powinien być przepisywany w okresie ciąży, z wyjątkiem wskazań życiowych.

Podczas leczenia pacjentkom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciążom. Jeśli stwierdzono ciążę, należy dokładnie ocenić celowość kontynuowania terapii, biorąc pod uwagę potencjalną korzyść dla matki i możliwe ryzyko dla płodu.

Nie wiadomo, czy etopozid wydzielany jest w mleku matki, dlatego nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Podczas leczenia etopozidem karmienie piersią należy przerwać.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu etopozidu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Ponieważ etopozid może powodować zwiększoną senność i przejściową ślepotę, pacjentom nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługi mechanizmów po podaniu leku.

Sposób stosowania i dawki.

Etopozyd-Mili należy podawać wyłącznie w sposób powolnej dożylnej infuzji (zazwyczaj przez 30–60 minut), ponieważ przy szybkich wstrzyknięciach dożylnych może wystąpić hipotensja.

Bezpośrednio przed podaniem należy rozcieńczyć odpowiednią ilość leku 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu do stężenia etopozidu 0,2–0,4 mg/ml (zazwyczaj nie więcej niż 0,25 mg/ml). Następnie rozcieńczony roztwór podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej nie krócej niż 30 minut.

Należy podjąć środki zapobiegające ekstrawazacji.

Etopozyd-Mili zaleca się podawać w dawce 60–120 mg/m2 powierzchni ciała na dobę przez 5 kolejnych dni. Ponieważ etopozid hamuje funkcję szpiku kostnego, cykle leczenia należy powtarzać z odstępami co najmniej 10–20 dni.

W leczeniu niehematologicznych chorób onkologicznych odstępy między cyklami powinny wynosić co najmniej 21 dni. Kolejny cykl terapii etopozidem można rozpocząć dopiero po normalizacji liczby elementów morfotycznych krwi.

Dawkę etopozidu należy dostosować w zależności od mielosupresyjnych skutków innych leków stosowanych w połączeniu lub wyników poprzedniej radioterapii czy chemioterapii, które mogą zmniejszać rezerwę szpiku kostnego.

Kolejny cykl terapii etopozidem należy rozpoczynać wyłącznie wtedy, gdy liczba neutrofili nie jest mniejsza niż 1500/mm3 (1,5 × 109/l), a liczba płytek krwi – nie mniejsza niż 100 000/mm3 (100 × 109/l), z wyjątkiem przypadków, gdy spadek tych wartości jest spowodowany nowotworem.

Dawkę należy modyfikować po podaniu dawki początkowej, jeśli liczba neutrofili jest mniejsza niż 500/mm3 (0,5 × 109/l) przez 5 lub więcej dni lub jeśli spadek ten wiąże się z gorączką lub infekcją, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/mm3 (25 × 109/l), jeśli występują inne objawy toksyczności o ciężkości stopnia 3 lub 4, a także jeśli szybkość klirensu nerkowego jest mniejsza niż 50 ml/min.

Leczenie pacjentów w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, ale prawidłową funkcją wątroby, należy przepisać niższe dawki i dokładnie monitorować główne parametry hematologiczne oraz funkcje nerek. Korektę dawki etopozidu w zależności od klirensu kreatyniny należy przeprowadzić zgodnie z poniższymi zaleceniami.

Dalsza dawkowanie powinno opierać się na tolerancji leku przez pacjenta oraz efekcie klinicznym. Obecnie brakuje danych dotyczących optymalnego dawkowania w grupie pacjentów z klirem kreatyniny <15 ml/min, dlatego zaleca się dalsze zmniejszenie dawki u tej grupy pacjentów.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały wystarczająco przebadane.

Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci, należy starannie ocenić celowość stosowania etopozydu, biorąc pod uwagę potencjalną korzyść i możliwy ryzyko.

Przedawkowanie.

Wprowadzenie etopozydu dożylnego w dawce całkowitej 2,4–3,5 g/m² powierzchni ciała w ciągu trzech dni spowodowało ciężki mucozit oraz nacisk na funkcję szpiku kostnego. Opisano ciężkie efekty hepatotoksyczne i rozwój kwasicy metabolicznej u pacjentów otrzymujących etopozyd w dawkach wyższych niż zalecane. Nieznany jest specyficzny antydot na etopozyd. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe i wspomagające.

Efekty uboczne.

Częstość i ciężkość niepożądanych reakcji zależą od dawki etopozydu oraz odstępu między podaniami. Dawkowanie ograniczające niepożądane reakcje to leukopenia i trombocytopenia.

W przypadku kombinowanej chemioterapii częstość i ciężkość działań niepożądanych wzrasta.

Zakażenia * i inwazje: osłabienie, sepsa, katar.

*w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc Pneumocystis

Zgłaszano przypadki postępującej multifokalnej leukoenkefalopatii oraz innych zakażeń oportunistycznych.

Nowotwory łagodne i złowrogie (w tym torbiele i polipy): wtórny białaczka ostra (z fazą przedbiegającą białaczkę lub bez niej) u pacjentów leczonych etopozydem w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

U niektórych pacjentów z wtórną białaczką po terapii epipodofilotoksynami stwierdzono anomalie chromosomu 11q23. Okres wczesny wtórnej białaczki u pacjentów, którzy otrzymywali epipodofilotoksyny, był krótki (średnio 32 miesiące).

Zmiany ze strony układu krwi i limfatycznego: mielosupresja (z ciężkim skutkiem), leukopenia i trombocytopenia, neutropenia, anemia. Liczba leukocytów zwykle spada do minimum w ciągu 5–15 dni po podaniu leku (granulocyty – w ciągu 7–14 dni). Leukopenia (w tym stopnia III lub IV według klasyfikacji WHO) występuje częściej niż trombocytopenia. Normalizacja parametrów hematologicznych zwykle następuje w ciągu 24–28 dni po podaniu ostatniej dawki. Kumulatywna toksyczność przy monoterapii etopozydem nie występuje. Obniżenie poziomu hemoglobiny (około 40%), anemia, infekcje i krwawienia w wyniku ciężkiej mielosupresji.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje anafilaktyczne (z objawami takimi jak niedowład, dreszcze, gorączka, zaczerwienienie twarzy, tachykardia, duszność, apneę, skurcz oskrzeli, hipotensja tętnicza), obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego), szok anafilaktyczny. Reakcje anafilaktyczne częściej występowały u dzieci, którym podawano roztwory do infuzji o stężeniu etopozydu wyższym niż zalecane. Zależność reakcji anafilaktycznych od stężenia roztworów do infuzji lub szybkości podania leku nie została ustalona. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych lek należy odstawić i rozpocząć leczenie objawowe lekami wazopresyjnymi (np. adrenalina), kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz, w razie potrzeby, substytutami osocza.

W pojedynczych przypadkach reakcje nadwrażliwości mogą być wywołane przez alkohol benzylowy, który wchodzi w skład leku.

Zaburzenia metaboliczne: hiperurykemia, kwasica metaboliczna, zespół lizy guza (często z ciężkim skutkiem).

Zaburzenia neurologiczne: neuropatia obwodowa, drgawki (epizodycznie związane z reakcjami alergicznymi), objawy neurotoksyczności (w tym senność, zwiększona zmęczalność), dezorientacja, hiperkinezja, akinezja, zawroty głowy, zmiany w smaku, przejściowa ślepota korowa, mrowienie kończyn, ból głowy.

Zmiany ze strony narządu wzroku: zapalenie nerwu wzrokowego, łzawienie.

Zaburzenia serca: zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, ból w okolicy serca, zmiany patologiczne w zapisie EKG.

Zaburzenia naczyniowe: niestabilna hipotensja skurczowa towarzysząca szybkiemu wstrzyknięciu dożylnemu (przy zmniejszeniu szybkości infuzji ciśnienie krwi normalizuje się); nadciśnienie tętnicze i zaczerwienienie twarzy (ciśnienie krwi zwykle normalizuje się w ciągu kilku godzin po zakończeniu podania leku); zapalenie żył.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: apneę z samoczynnym powrotem do oddychania po zakończeniu leczenia etopozydem; kaszel, laryngospazm, sinica; zapalenie śródmiąższowe płuc/fibroza płuc, zapalenie płuc, duszność, nagłe reakcje śmiertelne związane ze skurczem oskrzeli, zatkany nos.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka, anoreksja; zapalenie błon śluzowych jamy ustnej (w tym stan zapalny jamy ustnej i przełyku); ból brzucha, zaparcia, dysfagia, dysgeuzja.

Zaburzenia hepatobiliopankreatyczne: ponieważ w wątrobie osiąga się wysokie stężenia etopozydu, może on zaburzać funkcję wątroby w wyniku kumulacji, podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, podwyższenia poziomu asparaginianotransaminazy, alaninotransaminazy, fosfatazy zasadowej, hiperbilirubinemia.

Zmiany ze strony skóry i tkanek podskórnych: odwracalna łysienie (czasem całkowite wypadanie włosów), obrzęk twarzy i języka, zwiększone pocenie się, wysypka skórna, pokrzywka, zmiany pigmentacji skóry, swędzenie, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, łysienie, swędzenie, zapalenie skóry, zaczerwienienie, w tym zaczerwienienie twarzy, nawrót objawów promieniowego zapalenia skóry.

Zmiany ze strony nerek i układu moczowego: ponieważ w nerkach osiąga się wysokie stężenia etopozydu, może on zaburzać funkcję nerek w wyniku kumulacji, podwyższenia poziomu mocznika i kreatyniny, ostra niewydolność nerek.

Zaburzenia rozrodcze: amenorhea, cykle anowulacyjne, zmniejszenie płodności, hipomenorhea, azoospermia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe: osłabienie, ogólna niedyspozycja, ekstrawazacja (z toksycznością przyległych tkanek miękkich, obrzękiem, bólem, zapaleniem tkanki łącznej i martwicą skóry), zapalenie żył.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Etopozyd-Mili nie należy rozpuszczać w buforowych roztworach o pH > 8, ponieważ może dojść do wytrącenia osadu.

Etopozyd-Mili nie można mieszać z innymi lekami w jednym worku do infuzji lub fiolce.

Zgłaszano pęknięcia elementów strzykawek i systemów infuzyjnych wykonanych z polimerów akrylowych lub akrylonitrylo-butadieno-styrenu (ABS) w kontakcie z nierozcieńczonym stężonym roztworem do infuzji Etopozyd-Mili, 20 mg/ml. Ten efekt nie występuje z rozcieńczonymi roztworami do infuzji.

Opakowanie.

Stężony roztwór do infuzji w fiolkach szklanych o zawartości 50 mg/2,5 ml; 100 mg/5 ml; 200 mg/10 ml w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Venus Remedies Limited.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, EPIP Phase-I (Ext.), Batoli Kalan, Baddi, district Solan, Himachal Pradesh 173205, Indie.

Wnioskodawca. Mili Healthcare Limited.

Miejsce wnioskodawcy. Piętro 2, pomieszczenie biurowe, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Anglia, TA1 4AS, Wielka Brytania.