ETOPOSIDE-MILI

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ETOPOSIDE-MILI (ETOPOSIDE-MILI)

Composizione:

Principio attivo: etoposide;

1 ml di soluzione contiene 20 mg di etoposide;

Eccipienti: alcol benzilico*, polietilenglicole 300, acido citrico anidro; polisorbato 80, etanolo 96%**.

*Il contenuto di alcol benzilico nel preparato è di 30 mg.

**Il contenuto di etanolo nel preparato è del 30,5% in volume.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Derivati del podofillotossina.

Codice ATC L01C B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Etoposide-Mili è un derivato semisintetico del podofillotossina. Esso esercita un marcato effetto citotossico, che dipende in larga misura dalla dose e dal regime di trattamento. L'etoposide agisce sull'attività della topoisomerasi II (un enzima che taglia il DNA) e inibisce la sintesi del DNA nella fase terminale. Di conseguenza si formano rotture a singolo e a doppio filamento nel DNA. L'effetto citotossico dipende dalla concentrazione e dalla durata dell'esposizione all'etoposide. Il farmaco blocca la mitosi, causando la morte cellulare nella fase S e nella fase G2 precoce del ciclo cellulare. A differenza di altri noti podofillotossine, non induce l'accumulo delle cellule nella fase di metafase.

Farmacocinetica.

Si osserva una notevole variabilità intersoggettiva dei parametri farmacocinetici. L'etoposide si distribuisce rapidamente nell'organismo. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 94%. La farmacocinetica dell'etoposide dopo somministrazione endovenosa segue un modello biesponenziale a due compartimenti. Il tempo di dimezzamento nella prima fase è di circa 1,5 ore, mentre il tempo di emivita nella fase terminale va da 4 a 11 ore. L'etoposide penetra relativamente male nel liquido cerebrospinale. Circa il 45% della dose somministrata viene escreto con le urine, due terzi di questa quantità vengono eliminati entro 72 ore sotto forma di composto invariato. Il fenilbutazone, il salicilato di sodio e l'acido salicilico possono dislocare l'etoposide legato alle proteine plasmatiche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Carcinoma polmonare a piccole cellule.
• Carcinoma non seminomatoso del testicolo.
• Leucemia mielomonocitica acuta e leucemia mielocitica acuta (LMA, sottotipi M4 o M5 secondo la classificazione FAB) nel regime di terapia combinata in caso di inefficacia della terapia di induzione.
• Terapia palliativa del carcinoma polmonare non a piccole cellule, terapia di reinduzione della malattia di Hodgkin, terapia di induzione di linfoma non-Hodgkin e leucemia mieloblastica acuta, nonché terapia di induzione e reinduzione della coriocarcinoma.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'etoposide o ad altri componenti del medicinale.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 15 ml/min).
• Marcata soppressione della funzione del midollo osseo.
• L'etoposide non deve essere somministrato per via intraarteriosa o intracavitaria (nella cavità pleurica, peritoneale o altre cavità).
• Infezioni acute.
• Somministrazione del vaccino contro la febbre gialla o di altri vaccini vivi durante il trattamento con il medicinale in pazienti con immunosoppressione.

Misure precauzionali particolari.

Nella manipolazione del medicinale è necessario seguire le norme generali di sicurezza previste per le sostanze citotossiche.

La preparazione delle soluzioni per infusione deve essere effettuata in un box isolato o in una cappa aspirante per lavorare con agenti citostatici. Durante l'operazione è necessario utilizzare dispositivi di protezione individuale (guanti monouso, maschere, occhiali, camici, cuffie o tute intere). È necessario adottare misure per evitare il contatto delle soluzioni di etoposide con la pelle e le mucose. Se il medicinale dovesse comunque entrare in contatto con la pelle o le mucose, la zona interessata deve essere immediatamente lavata abbondantemente con acqua.

Al personale medico in stato di gravidanza è vietato lavorare con il medicinale.

I residui non utilizzati del medicinale, nonché tutti gli strumenti e materiali impiegati nella preparazione delle soluzioni per infusione e nella loro somministrazione, devono essere smaltiti secondo la procedura approvata per lo smaltimento dei rifiuti citotossici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'etoposide può potenziare l'azione citotossica e mielosoppressiva di altri farmaci (in particolare la ciclosporina). Durante la terapia concomitante con alte dosi di ciclosporina si osserva un aumento dell'esposizione e una riduzione del clearancio dell'etoposide.

La radioterapia concomitante o la chemioterapia con farmaci mielosoppressori può accentuare il grado di soppressione della funzione del midollo osseo indotta dall'etoposide.

L'etoposide può potenziare l'effetto degli anticoagulanti orali.

Il fenilbutazone, il salicilato di sodio e l'acido salicilico possono ridurre il legame dell'etoposide alle proteine plasmatiche.

Sperimentalmente è stata dimostrata la presenza di resistenza crociata tra antracicline ed etoposide.

Non sono disponibili informazioni sull'uso dell'etoposide in associazione con farmaci che inibiscono l'attività della fosfatasi (ad esempio cloridrato di levamisolo).

La terapia combinata con cisplatino è associata a una riduzione del clearancio totale dell'etoposide. Al contrario, l'associazione con fenitoina è correlata a un aumento del clearancio totale dell'etoposide e a una riduzione della sua efficacia.

La terapia concomitante con warfarin può causare un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). Si raccomanda un accurato monitoraggio del tempo di protrombina.

La vaccinazione con vaccini vivi in pazienti con immunodeficienza indotta dalla chemioterapia può causare lo sviluppo di infezioni gravi e letali.

Interazioni potenzialmente favorevoli

L'uso dell'etoposide in combinazione con altri farmaci citotossici (in particolare metotrexato e cisplatino) determina un effetto terapeutico sinergico.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Il concentrato per soluzione per infusione Etoposide-Mili non deve essere somministrato non diluito.

Etoposide-Mili può essere diluito solo con soluzione di glucosio al 5% o con soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. La concentrazione di etoposide nella soluzione per infusione non deve superare 0,4 mg/ml a causa del rischio di formazione di un precipitato.

Devono essere somministrate esclusivamente soluzioni per infusione limpide e praticamente prive di inclusioni meccaniche.

Il trattamento con etoposide deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo.

Se la terapia con etoposide è preceduta da radioterapia e/o chemioterapia, il trattamento con etoposide non deve essere iniziato prima del ripristino della normale funzione del midollo osseo.

Durante l'utilizzo possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Quando l'etoposide viene somministrato per via endovenosa, è necessario prestare attenzione per evitare l'estroflessione. Si raccomanda un'osservazione attenta del sito di somministrazione per rilevare eventuali infiltrazioni durante l'uso del medicinale. Al momento attuale non è noto un trattamento specifico per le reazioni da extravasazione.

L'etoposide non è raccomandato nei pazienti con numero di neutrofili < 1.500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) o numero di piastrine < 100.000/mm³ (100 × 10⁹/l), se questa riduzione non è dovuta a una neoplasia maligna. È necessario effettuare una modifica della dose dopo la somministrazione della dose iniziale se il numero di neutrofili è inferiore a 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) per 5 giorni o più, o se la riduzione è associata a febbre o infezione, se il numero di piastrine è inferiore a 25.000/mm³ (25 × 10⁹/l), se si verificano altri segni di tossicità di grado 3 o 4, oppure se la clearance renale è inferiore a 50 ml/min.

È stato segnalato lo sviluppo di leucemia acuta, talvolta associata a sindrome mielodisplastica, in pazienti sottoposti a chemioterapia con farmaci contenenti etoposide.

Può verificarsi una grave mielosoppressione con conseguente sviluppo di infezioni o emorragie. Sono stati riportati casi di mielosoppressione con esito fatale dopo somministrazione di etoposide. I pazienti in trattamento con etoposide devono essere monitorati regolarmente e attentamente per la presenza di mielosoppressione, sia durante che dopo il trattamento.

È necessario monitorare il numero di elementi figurati nel sangue periferico e effettuare test funzionali epatici. Se il numero di leucociti diminuisce a livelli inferiori a 2.000/mm³ e quello delle piastrine a meno di 50.000/mm³, il trattamento deve essere sospeso fino al ripristino dei parametri ematologici (numero di leucociti > 4.000/mm³, piastrine > 100.000/mm³). Il tempo necessario per il recupero della funzione del midollo osseo dipende dal fatto che l'etoposide venga utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. Generalmente, i parametri ematologici si normalizzano entro 21 giorni.

Le infezioni batteriche devono essere trattate prima dell'inizio della terapia con etoposide.

Durante la somministrazione di etoposide possono verificarsi reazioni anafilattiche (flushing, tachicardia, broncospasmo, ipotensione arteriosa).

Nausea e vomito si verificano nel 30-40% dei pazienti. L'uso di antiemetici può ridurre l'intensità di queste reazioni avverse.

L'etoposide deve essere somministrato con cautela nei pazienti con aritmie cardiache, infarto miocardico in anamnesi, disfunzione epatica o renale, neuropatia periferica, disturbi della minzione, epilessia o lesioni cerebrali, infiammazione della mucosa orale, nonché in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia o chemioterapia.

In rari casi, nei pazienti trattati con etoposide in combinazione con altri agenti antineoplastici, può svilupparsi leucemia acuta (con o senza fase pre-leucemica). Il rischio di sviluppare leucemia acuta secondaria aumenta con una dose cumulativa di etoposide > 2.000 mg/m² di superficie corporea.

Il rischio cumulativo o i fattori predisponenti allo sviluppo di leucemia secondaria non sono attualmente noti. Sono stati indicati sia il regime terapeutico sia l'accumulo di etoposide, ma non sono stati chiaramente descritti. In alcuni casi di leucemia secondaria in pazienti trattati con epi-podofillotossine è stata osservata un'anomalia del cromosoma 11q23. Questa anomalia è stata osservata anche in pazienti con leucemia secondaria dopo chemioterapia con regimi che non includevano epi-podofillotossine, e in pazienti con leucemia de novo. Un altro fattore associato alla leucemia secondaria nei pazienti trattati con epi-podofillotossine è stato un breve periodo latente — il tempo mediano di sviluppo della leucemia era di circa 32 mesi.

I medici devono considerare la possibile insorgenza di reazioni anafilattiche all'etoposide, i cui sintomi includono brividi, febbre, tachicardia, arresto respiratorio e ipotensione, che possono portare a esito fatale. Il trattamento è sintomatico. È necessario interrompere immediatamente l'infusione, somministrare farmaci vasopressori, corticosteroidi, antistaminici o sostituti del plasma, a discrezione del medico. Un rischio aumentato di reazioni di ipersensibilità legate all'infusione è stato osservato con l'uso di filtri in linea (in-line filters) durante la somministrazione di etoposide. Non si devono utilizzare filtri in linea (in-line filters). La somministrazione di etoposide deve avvenire esclusivamente mediante infusione endovenosa lenta (generalmente per 30-60 minuti), poiché l'ipotensione è un possibile effetto indesiderato delle iniezioni endovenose rapide. In tutti i casi in cui l'etoposide è stato scelto per la chemioterapia, il medico deve valutare il bisogno e il beneficio del farmaco rispetto al rischio di reazioni avverse. La maggior parte di queste reazioni è correggibile se riconosciuta tempestivamente. In caso di reazioni gravi, è necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento e adottare misure correttive in base alla valutazione clinica del medico. La ri-somministrazione del farmaco deve essere effettuata con cautela, con un'adeguata valutazione della necessità futura e considerando il possibile ripetersi della tossicità. I pazienti con livelli sierici bassi di albumina hanno un rischio aumentato di tossicità legata all'etoposide. Nei pazienti con insufficienza epatica o renale è necessario effettuare regolarmente diagnosi funzionale degli organi coinvolti a causa del rischio di accumulo.

Ogni ml del medicinale Etoposide-Mili contiene 260,6 mg di etanolo. Con una dose di 120 mg/m², un paziente con una superficie corporea di 1,6 m² riceve 2,5 g di etanolo. Questo deve essere considerato quando si prescrive il medicinale a pazienti con storia di dipendenza da alcol o che assumono disulfiram. Tale aspetto deve essere preso in considerazione anche nel trattamento di donne in gravidanza e in allattamento, bambini, e pazienti a rischio particolare, come pazienti con malattia epatica o epilessia. Le iniezioni di etoposide contengono polisorbato 80. Nella popolazione di neonati pretermine, l'uso di un prodotto iniettabile di vitamina E, che contiene anche polisorbato 80, ha causato fenomeni potenzialmente letali come sindrome di insufficienza epatica e renale, disfunzione polmonare, trombocitopenia e ascite.

Poiché il medicinale contiene alcol benzilico, non deve essere somministrato a bambini di età inferiore a 6 mesi a causa del rischio di acidosi metabolica. Inoltre, l'alcol benzilico può causare reazioni tossiche e allergiche nei bambini di età inferiore a 3 anni.

L'etoposide è mutageno e cancerogeno. Questo deve essere considerato durante una terapia prolungata.

Poiché l'etoposide può esercitare un effetto genotossico, agli uomini non è raccomandato procreare durante il trattamento e nei 6 mesi successivi alla fine della terapia con etoposide.

A causa della possibile insorgenza di sterilità irreversibile, agli uomini in trattamento con etoposide è raccomandata la crioconservazione dello sperma prima dell'inizio della terapia.

Insufficienza renale acuta

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta reversibile, prevalentemente in bambini, ai quali era stato somministrato etoposide ad alte dosi (2.220 mg/m² o 60 mg/kg) in combinazione con irradiazione corporea totale per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. La funzione renale deve essere valutata prima e dopo la somministrazione di etoposide fino al completo ripristino.

Disfunzione renale

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 15 a 50 ml/min) o grave (clearance della creatinina <15 ml/min) sottoposti a emodialisi, l'etoposide deve essere somministrato a dose ridotta (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). È necessario determinare i parametri ematologici e adattare la dose nei cicli successivi in base alla tossicità ematologica e all'effetto clinico nei pazienti con compromissione renale moderata o grave.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Esistono motivi per ritenere che l'etoposide possa causare gravi malformazioni fetali se somministrato durante la gravidanza; pertanto il medicinale non deve essere prescritto durante la gravidanza, salvo che per motivi di assoluta necessità.

Durante il trattamento, le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza. Se si verifica una gravidanza, è necessario valutare attentamente la convenienza di proseguire il trattamento, considerando il beneficio potenziale per la madre e il rischio possibile per il feto.

Non è noto se l'etoposide sia escreto nel latte materno; pertanto non si può escludere lo sviluppo di effetti indesiderati nei neonati allattati. Durante il trattamento con etoposide, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto dell'etoposide sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Poiché l'etoposide può causare stanchezza eccessiva e cecità transitoria, ai pazienti non è raccomandato guidare veicoli a motore o usare macchinari dopo la somministrazione del medicinale.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Etoposide-Mili deve essere somministrato solo per infusione endovenosa lenta (di solito per 30-60 minuti), poiché con infusi endovenosi rapidi può insorgere ipotensione.

Immediatamente prima dell'uso, la quantità necessaria di medicinale deve essere diluita con soluzione glucosata al 5% o con soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro, fino a ottenere una concentrazione di etoposide compresa tra 0,2 e 0,4 mg/ml (di solito non superiore a 0,25 mg/ml). La soluzione diluita viene quindi somministrata per infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti.

È necessario adottare misure per prevenire l'estroflessione.

Etoposide-Mili è raccomandato alla dose di 60-120 mg/m² di superficie corporea al giorno per 5 giorni consecutivi. Poiché l'etoposide sopprime la funzione del midollo osseo, i cicli di trattamento devono essere ripetuti con intervalli di almeno 10-20 giorni.

Nel trattamento delle neoplasie non ematologiche, gli intervalli tra i cicli devono essere di almeno 21 giorni. Il successivo ciclo di terapia con etoposide può essere iniziato solo dopo la normalizzazione del conteggio delle cellule ematiche formate.

Il dosaggio di etoposide deve essere modificato in base agli effetti mielosoppressivi di altri farmaci somministrati in combinazione o ai risultati di precedenti trattamenti radianti o chemioterapici, che possono ridurre la riserva midollare.

Un nuovo ciclo di terapia con etoposide deve essere iniziato solo se il conteggio dei neutrofili non è inferiore a 1500/mm³ (1,5 × 10⁹/l) e il conteggio delle piastrine non è inferiore a 100 000/mm³ (100 × 10⁹/l), salvo nei casi in cui la riduzione sia causata dalla malattia neoplastica.

La modifica del dosaggio dopo la somministrazione della dose iniziale deve essere effettuata se il conteggio dei neutrofili è inferiore a 500/mm³ (0,5 × 10⁹/l) per 5 giorni o più, o se la riduzione è associata a febbre o infezione, se il conteggio delle piastrine è inferiore a 25 000/mm³ (25 × 10⁹/l), se compaiono altri segni di tossicità di grado 3 o 4, oppure se la clearance renale è inferiore a 50 ml/min.

Trattamento di pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale ma con normale funzionalità epatica devono essere somministrate dosi inferiori e devono essere attentamente monitorati i principali parametri ematologici e la funzionalità renale. La correzione del dosaggio di etoposide in base alla clearance della creatinina deve essere effettuata secondo le raccomandazioni riportate di seguito.

La dose successiva deve essere basata sulla tollerabilità del paziente e sull'effetto clinico. Attualmente non ci sono dati riguardo alla dose ottimale nel gruppo di pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min; pertanto, si raccomanda una ulteriore riduzione della dose in questo gruppo.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini non sono state adeguatamente studiate.

Considerata l'esperienza limitata nell'uso del medicinale nei bambini, si raccomanda di valutare attentamente l'opportunità dell'uso di etoposide-Mili in relazione al beneficio potenziale e al rischio possibile.

Sovradosaggio.

L'amministrazione endovenosa di etoposide in dosi totali di 2,4–3,5 g/m² di superficie corporea somministrate nell'arco di tre giorni ha causato grave mucosite e soppressione della funzione del midollo osseo. Sono stati riportati gravi effetti epatotossici e lo sviluppo di acidosi metabolica in pazienti che avevano ricevuto etoposide in dosi superiori a quelle raccomandate. Non esiste un antidoto specifico per l'etoposide. In caso di sovradosaggio, si deve adottare un trattamento sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati.

La frequenza e la gravità delle reazioni avverse dipendono dalla dose di etoposide e dagli intervalli tra le somministrazioni. Le reazioni avverse limitanti il dosaggio sono leucopenia e trombocitopenia.

Nella chemioterapia combinata, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati aumentano.

Infezioni * e infestazioni: febbre, sepsi, rinite.

*compresi infezioni opportuniste, come la polmonite da Pneumocystis

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva e di altre infezioni opportuniste.

Neoplasie benigne e maligne (inclusi cisti e polipi): leucemia acuta secondaria (con o senza fase pre-leucemica) in pazienti trattati con etoposide in combinazione con altri agenti antineoplastici.

In alcuni pazienti con leucemia secondaria dopo terapia con epipodofillotossine è stata osservata un’anomalia del cromosoma 11q23. La durata del periodo di latenza della leucemia secondaria nei pazienti che hanno ricevuto epipodofillotossine è stata breve (in media 32 mesi).

Alterazioni del sistema emolinfopoietico: mielosoppressione (con esito fatale), leucopenia e trombocitopenia, neutropenia, anemia. Il numero dei leucociti di solito diminuisce al minimo entro 5-15 giorni dopo la somministrazione del farmaco (i granulociti entro 7-14 giorni). La leucopenia (inclusi gradi III o IV secondo la classificazione OMS) si verifica più frequentemente rispetto alla trombocitopenia. La normalizzazione degli esami ematologici avviene di solito entro 24-28 giorni dopo l’ultima dose. Non si osserva tossicità cumulativa con la monoterapia con etoposide. Diminuzione dei livelli di emoglobina (circa del 40%), anemia, infezioni e sanguinamenti dovuti a grave mielosoppressione.

Alterazioni del sistema immunitario: reazioni anafilattiche (con manifestazioni come malessere, brividi, febbre, vampate di calore, tachicardia, dispnea, apnea, broncospasmo, ipotensione arteriosa), angioedema (edema di Quincke), shock anafilattico. Le reazioni anafilattiche si sono verificate più frequentemente nei bambini ai quali sono stati somministrati soluzioni per infusione con concentrazione di etoposide superiore a quella raccomandata. Non è stata stabilita una relazione di dipendenza tra le reazioni anafilattiche e la concentrazione delle soluzioni per infusione o la velocità di somministrazione del farmaco. In caso di sviluppo di reazioni anafilattiche, il farmaco deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento sintomatico con agenti vasopressori (ad esempio adrenalina), corticosteroidi, antistaminici e, se necessario, con sostituti del plasma.

In singoli casi, le reazioni di ipersensibilità possono essere causate dall’alcool benzilico presente nella formulazione del farmaco.

Disturbi metabolici: iperuricemia, acidosi metabolica, sindrome da lisi tumorale (spesso con esito fatale).

Disturbi del sistema nervoso: neuropatia periferica, convulsioni (episodiche, associate occasionalmente a reazioni allergiche), sintomi di neurotossicità (inclusi sonnolenza, facile affaticabilità), confusione mentale, ipercinesia, akinèsia, vertigini, alterazioni del gusto, cecità corticale transitoria, intorpidimento degli arti, cefalea.

Alterazioni della vista: neurite ottica, lacrimazione.

Disturbi cardiaci: infarto del miocardio, aritmie cardiache, dolore toracico, alterazioni patologiche all’elettrocardiogramma.

Disturbi vascolari: ipotensione sistolica transitoria associata a somministrazione endovenosa rapida (la pressione sanguigna si normalizza riducendo la velocità di infusione); ipertensione arteriosa e vampate di calore (la pressione arteriosa di solito si normalizza entro poche ore dalla fine dell’infusione); flebite.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: apnea con ripresa spontanea della respirazione dopo la fine del trattamento con etoposide; tosse, laringospasmo, cianosi; pneumonite interstiziale/fibrosi polmonare, polmonite, dispnea, reazioni letali improvvise correlate a broncospasmo, congestione nasale.

Disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, anoressia; infiammazione delle mucose orali (inclusi stomatite ed esofagite); dolore addominale, stitichezza, disfagia, disgeusia.

Disturbi epatobiliari: poiché nel fegato si raggiungono alte concentrazioni di etoposide, questo può alterare la funzionalità epatica a causa di accumulo, aumento dei livelli degli enzimi epatici, aumento delle transaminasi (AST e ALT), fosfatasi alcalina, iperbilirubinemia.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia reversibile (talvolta con perdita totale dei capelli), edema del viso e della lingua, aumento della sudorazione, eruzioni cutanee, orticaria, alterazioni della pigmentazione cutanea, prurito, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, alopecia, prurito, dermatite, iperemia, inclusa iperemia del viso, riattivazione dei sintomi di dermatite da radiazioni.

Alterazioni renali e del sistema urinario: poiché nei reni si raggiungono alte concentrazioni di etoposide, questo può alterare la funzionalità renale a causa di accumulo, aumento dell’urea e della creatinina, insufficienza renale acuta.

Disturbi riproduttivi: amenorrea, cicli anovulatori, riduzione della fertilità, ipomenorrea, azoospermia.

Disturbi sistemici e reazioni locali: astenia, malessere generale, extravasazione (con tossicità dei tessuti molli adiacenti, edema, dolore, flogosi del tessuto connettivo e necrosi cutanea), flebiti.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC, nella confezione originale, in un luogo non accessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Etoposide-Mili non deve essere diluito con soluzioni tampone con pH > 8, poiché potrebbe formarsi un precipitato.

Etoposide-Mili non deve essere miscelato con altri medicinali nello stesso sacca o flacone per infusione.

Sono stati riportati casi di crettatura di componenti di siringhe e sistemi per infusione realizzati con polimeri acrilici o acrilonitrile-butadiene-stirene (ABS) a contatto con il concentrato non diluito per soluzione per infusione Etoposide-Mili, 20 mg/ml. Tale effetto non si osserva con le soluzioni per infusione diluite.

Confezione.

Concentrato per soluzione per infusione in flaconi di vetro da 50 mg/2,5 ml; 100 mg/5 ml; 200 mg/10 ml, in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura. Con ricetta medica.

Produttore. Venus Remedies Limited.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Hill Top Industrial Estate, Jarmandjri, EPIP Phase-I (Ext.), Batoli Kalan, Baddi, distretto di Solan, Himachal Pradesh 173205, India.

Titolare dell’autorizzazione. Mili Healthcare Limited.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione. 2° piano, ufficio, 4 Charterfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inghilterra, TA1 4AS, Regno Unito.