DUFASTON®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Dufaston® (DUPHASTON®)

Skład:

substancja czynna: dydrogesteron;

1 tabletka zawiera 10 mg dydrogesteronu;

substancje pomocnicze:jądro tabletu – laktoza monohydrat; hydroksypropylo mleczan (hipromeloza); skrobia kukurydziana; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearynian magnezu;

otoczka: makrogol 400, hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe, pokryte powłoką filmową, białe tabletki z ściętym brzegiem, z ryflowaniem i oznaczeniem „155” po jednej stronie po obu stronach ryflowania. Średnica – 7 mm.

Ryflowanie służy wyłącznie ułatwieniu połknięcia i nie dzieli tabletu na równe dawki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony gruczołów płciowych i leki stosowane w chorobach układu rozrodczego. Gestageny. Pochodne pregnadienu. Kod ATC G03D B01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Dydrogesteron to syntetyczny progestagen o dostępności biologicznej po podaniu doustnym, który powoduje przekształcenie wydzielnicze endometrium w macicy stymulowanej przez estrogeny. Zapobiega on zwiększonym ryzyku hiperplazji i/lub raka endometrium spowodowanym działaniem estrogenów. Dydrogesteron nie wykazuje właściwości estrogenowych, androgenowych, anabolicznych ani kortykosteroidalnych.

Dydrogesteron nie hamuje owulacji. Oznacza to, że u kobiet w wieku rozrodczym przyjmujących dydrogesteron możliwość zapłodnienia komórki jajowej pozostaje zachowana.

U kobiet w okresie menopauzy z zachowanym macicą terapia zastępcza estrogenami prowadzi do zwiększonego ryzyka rozwoju hiperplazji endometrium i raka endometrium. Dodanie progestagenu zapobiega temu dodatkowemu ryzyku.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Przeprowadzono podwójne ślepe, z podwójnym zaslepianiem, randomizowane, wieloośrodkowe badanie z udziałem dwóch równoległych grup, mające na celu porównanie skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji doustnego dydrogesteronu w dawce 30 mg na dobę oraz mikronizowanego progesteronu do stosowania dopochwowego w postaci kapsułek w dawce 600 mg na dobę w celu wspierania fazy lutealnej podczas stosowania technik zapłodnienia in vitro (LOTUS I).

Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z udziałem dwóch równoległych grup, mające na celu porównanie skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji doustnego dydrogesteronu w dawce 30 mg na dobę oraz progesteronu do stosowania dopochwowego w postaci 8 % żelu (Krynon) w dawce 90 mg na dobę w celu wspierania fazy lutealnej podczas stosowania technik zapłodnienia in vitro (LOTUS II).

Badania kliniczne LOTUS I i LOTUS II potwierdziły poniższe.

Główny cel badań – wykazanie nieprzewyższania skuteczności doustnego dydrogesteronu w porównaniu z dopochwowym mikronizowanym progesteronem pod względem występowania akcji serca u płodu w 12. tygodniu ciąży (10. tydzień ciąży) – został osiągnięty.

W badanej populacji pacjentek częstość zajścia w ciążę potwierdzonego w 12. tygodniu ciąży (10. tydzień ciąży) wynosiła 37,6 % i 33,1 % (LOTUS I) oraz 36,7 % i 34,7 % (LOTUS II). Różnica w częstości zajścia w ciążę między dwiema grupami wynosiła 4,7 (95 % CI, -1,2; 10,6) (LOTUS I) oraz 2,0 (95 % CI, -4,0; 8,0) (LOTUS II).

W populacji badawczej do oceny bezpieczeństwa (1029 podmiotów (LOTUS I) i 1030 podmiotów (LOTUS II), którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę badanego leku) najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane występujące podczas terapii (TEAE) były identyczne w obu badanych grupach.

Ze względu na charakter badanego wskazania oraz badaną populację pacjentek pewna liczba poronień wczesnych/spontanicznych jest oczekiwana, szczególnie przed 12. tygodniem ciąży (10. tydzień ciąży), ponieważ przewidywany wskaźnik częstości zajścia w ciążę w tym okresie wynosi około 35 %.

Profil bezpieczeństwa obserwowany w obu badaniach LOTUS odpowiadał oczekiwanemu, biorąc pod uwagę ustalony profil bezpieczeństwa dydrogesteronu, a także badaną populację pacjentek i badane wskazanie.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu dydrogesteronu w postaci tabletek o powłoce filmowej szybko jest wchłaniany. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) wynoszą około 3,2 ng/ml dla substancji czynnej dydrogesteronu i 57 ng/ml dla jego aktywnego metabolitu 20-alfa-dihydrodydrogesteronu (DHD), osiągane w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu. Całkowite narażenie w czasie (AUC) wynosi około 9,1 i 220 ng·godz/ml odpowiednio dla dydrogesteronu i DHD.

Po podaniu dawki jednorazowej jedzenie opóźnia osiągnięcie szczytowego stężenia dydrogesteronu w osoczu o około 1 godzinę, co prowadzi do obniżenia szczytowego stężenia dydrogesteronu w osoczu o około 20 %, bez wpływu na stopień narażenia dydrogesteronu i DHD.

Obserwowany wpływ jednoczesnego spożycia posiłku na szczytowe stężenie dydrogesteronu w osoczu uznaje się za klinicznie nieistotny. Dlatego Dufaston®, tabletki o powłoce filmowej, można przyjmować niezależnie od posiłku.

Rozkład

Po doustnym przyjęciu dydrogesteronu widoczny objętość rozkładu jest znaczna i wynosi około 22 000 l. Ponad 90 % dydrogesteronu i DHD wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

Po doustnym podaniu dydrogesteron szybko metabolizuje się do DHD. Stężenie głównego aktywnego metabolitu DHD osiąga szczyt w tym samym czasie co dydrogesteron. Stężenie DHD w osoczu jest znacznie wyższe niż substancji wyjściowej. Stosunek AUC i Cmax DHD do AUC i Cmax dydrogesteronu wynosi odpowiednio około 25 i 20. Średni okres półtrwania zarówno dydrogesteronu, jak i DHD wynosi około 15 godzin. Wspólną cechą wszystkich charakterystycznych metabolitów jest zachowanie struktury 4,6-dien-3-onu substancji wyjściowej i brak 17-alfa-hydroksylacji, co wyjaśnia brak efektów estrogenowych i androgenowych dydrogesteronu.

Wydalanie

Po doustnym podaniu średnio 63 % dawki wydala się z moczem. Widoczny całkowity klirens dydrogesteronu z osocza w organizmie jest wysoki i wynosi około 20 l/min. Pełne wydalenie następuje w ciągu 72 godzin. DHD wydala się z moczem głównie w postaci koniugatu kwasu glukuronowego.

Zależność od dawki i czasu

Farmakokinetyka dawki jednorazowej i wielokrotnych dawek jest liniowa przy doustnym podawaniu dawek w zakresie 2,5–20 mg. Porównanie kinetyki dawki jednorazowej i wielokrotnych dawek pokazuje, że farmakokinetyka dydrogesteronu i DHD nie zmienia się przy powtarzanych podaniach. Stan równowagi osiąga się zwykle po 3 dniach leczenia.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Nieregularne cykle menstruacyjne;
• endometrioza;
• algomenorrhoea;
• niepłodność spowodowana niewystarczającością fazy ciałka żółtego;
• wspomaganie fazy ciałka żółtego w terapii z wykorzystaniem technik rozrodu wspomaganego (ART);
• zagrożenie poronieniem lub nawykowe poronienia związane z niedoborem progesteronu.

Dufaston® można stosować jako cykliczne uzupełnienie terapii estrogenami u kobiet z zachowanym macicą:

• w celu zapobiegania hiperplazji endometrium w okresie menopauzy;
• w przypadku krwawień matczynych nieprawidłowych;
• w przypadku amenorree wtórnej.

Przeciwwskazania.

• Niezdiagnozowane krwawienie z pochwy;
• obecne poważne choroby wątroby lub wywiad chorób wątroby, jeśli parametry funkcji wątroby nie uległy normalizacji;
• należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące estrogenów, jeśli stosowane są one w połączeniu z progestagenami, takimi jak dydrogesteron;
• stwierdzona nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku;
• stwierdzone lub podejrzewane nowotwory zależne od progestagenu;
• meningioma lub wywiad meningiom.

Leczenie mające na celu wspomaganie fazy ciałka żółtego w terapii z wykorzystaniem technik rozrodu wspomaganego (ART) należy przerwać, jeśli stwierdzono poronienie.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Dane badań in vitro wskazują, że główną drogę metabolizmu, w wyniku której powstaje główny farmakologicznie aktywny metabolit 20α-dihydrodydrogesteron (DHD), katalizuje aldo-keto-reduktaza 1C (AKR 1C) w cytozolu człowieka. Oprócz metabolizmu cytozolowego przemiany metaboliczne są również wykonywane przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP), niemal wyłącznie izoenzymem CYP3A4, co prowadzi do powstawania kilku nieistotnych metabolitów. Główny aktywny metabolit DHD jest substratem przemiany metabolicznej za pomocą CYP3A4. W związku z tym metabolizm dydrogesteronu i DHD może być przyśpieszony przy jednoczesnym stosowaniu substancji indukujących enzymy cytochromu P450, takich jak leki przeciwpadaczkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina), leki przeciwbakteryjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, nevirapina, efawirenz) oraz leki fitoterapeutyczne zawierające dziurawiec (Hypericum perforatum), szałwię lub ginkgo biloba.

Rytonawir i nelfinawir są znane jako silne inhibitory enzymów cytochromu, jednak wykazują właściwości indukujące enzymy przy jednoczesnym stosowaniu ze steroidowymi hormonami. Klinicznie zwiększone tempo metabolizmu dydrogesteronu może prowadzić do zmniejszenia efektu terapeutycznego.

Badania in vitro wykazały, że dydrogesteron i DHD w klinicznie istotnych stężeniach nie hamują ani nie indukują enzymów cytochromu P450 biorących udział w metabolizmie leków.

Szczególne środki ostrożności.

Przed rozpoczęciem stosowania dydrogesteronu w celu leczenia krwawienia patologicznego należy wykluczyć organiczne przyczyny krwawienia.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą występować krwawienia przebijające się lub wydzieliny krwawe. Jeśli krwawienia przebijające się lub wydzieliny krwawe nadal występują po pewnym czasie leczenia lub trwają po jego zakończeniu, należy ustalić przyczynę, w tym w razie potrzeby wykluczyć złośliwe nowotworzenie endometrium poprzez wykonanie biopsji endometrium.

Jeśli którekolwiek z poniższych zaburzeń wystąpi po raz pierwszy lub pogorszy się podczas stosowania leku, należy rozważyć przerwanie leczenia:

• nadzwyczaj silny ból głowy, migrena lub objawy mogące wskazywać na niedokrwienie mózgu;
• znaczny wzrost ciśnienia tętniczego;
• pojawienie się żylnej tromboembolii.

W przypadku nawykowego lub zagrożonego poronienia należy określić i kontrolować podczas leczenia żywotność płodu, aby upewnić się, że ciąża trwa i embrion żyje.

Stany wymagające nadzoru

Wiadomo, że następujące rzadkie stany mogą być wpływowane przez hormony płciowe i dlatego mogą się pojawić lub nasilić podczas ciąży lub stosowania hormonów płciowych: żółtaczka cholestazyczna, opryszczka ciężarnych, silny świąd, otoskleroza, porfiria, depresja oraz nieprawidłowe wyniki badań funkcji wątroby spowodowane ostrym lub przewlekłym schorzeniem wątroby. Jeśli którykolwiek z tych stanów występuje lub występował wcześniej i/lub nasilał się w czasie ciąży lub poprzedniego leczenia hormonami, pacjentka powinna być pod ścisłym nadzorem. Należy wziąć pod uwagę, że stany te mogą nawracać lub nasilać się podczas terapii dydrogesteronem, dlatego należy rozważyć przerwanie terapii w takich przypadkach.

Pacjentki z historią depresji powinny być pod ścisłym nadzorem. Jeśli ciężka depresja nawraca, leczenie dydrogesteronem należy przerwać.

Następujące ostrzeżenia dotyczą stosowania leku Dufaston® wskazanego „do zapobiegania hiperplazji endometrium w okresie menopauzy”

Zobacz również ostrzeżenia w instrukcjach do leków estrogenowych.

W celu leczenia objawów menopauzy terapię hormonalną zastępczą należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy objawy negatywnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka terapii hormonalnej zastępczej co najmniej raz w roku. Terapię hormonalną zastępczą należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego z terapią hormonalną zastępczą w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Ze względu na niski poziom ryzyka absolutnego u młodszych kobiet stosunek korzyści do ryzyka w tej grupie może być bardziej korzystny niż u kobiet starszych.

Badań medyczne / dalsze obserwacje lekarskie

Przed rozpoczęciem terapii hormonalnej zastępczej lub jej wznowieniem po przerwie należy zebrać pełny wywiad osobisty i rodzinny. Biorąc pod uwagę wywiad, przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące przyjmowania leku, należy przeprowadzić badanie przedmiotowe pacjentki (w tym badanie narządów miednicy i badanie piersi). Podczas leczenia zaleca się przeprowadzanie regularnych badań, których częstotliwość i charakter zależą od indywidualnych cech pacjentki. Kobiety należy poinformować, o jakie zmiany w piersiach należy powiadomić lekarza lub pielęgniarkę (patrz poniżej Rak piersi). Badania piersi, w tym odpowiednie metody wizualizacji, np. mammografia, należy przeprowadzać zgodnie z obowiązującą praktyką przesiewową, uwzględniając indywidualne potrzeby kliniczne pacjentki.

Hiperplazja i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji i raka endometrium wzrasta przy długotrwałej monoterapii estrogenami. W zależności od długości leczenia i dawki estrogenów ryzyko może być od 2 do 12 razy wyższe niż u kobiet niebiorących estrogenów. Po zakończeniu terapii estrogenami to ryzyko utrzymuje się co najmniej przez 10 lat. Dodanie progestagenów, takich jak dydrogesteron, cyklicznie przez co najmniej 12 dni na miesiąc/28-dniowy cykl lub w postaci ciągłej skojarzonej terapii estrogen-progestagenowej u kobiet z zachowaną macicą może zapobiegać nadmiernemu ryzyku związanemu z terapią zastępczą estrogenami.

Krwawienia przebijające się i wydzieliny krwawe mogą występować w pierwszych miesiącach leczenia. Jeśli krwawienia przebijające się lub wydzieliny krwawe pojawiają się po pewnym czasie leczenia lub trwają po jego zakończeniu, wskazane są dalsze badania. Może to oznaczać konieczność wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia złośliwości.

Rak piersi

Wszystkie dostępne dane wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną terapię estrogen-progestagenową lub terapię zastępczą estrogenami. To ryzyko zależy od czasu trwania terapii hormonalnej zastępczej.

Skojarzona terapia estrogen-progestagenowa: randomizowane, placebo-kontrolowane badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych wykazały zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną terapię estrogen-progestagenową, które pojawia się po około 3 (od 1 do 4) latach. Wyniki szerokiej metaanalizy wykazały, że po zakończeniu leczenia zwiększone ryzyko maleje z czasem i że czas potrzebny do powrotu do poziomu podstawowego zależy od czasu trwania poprzedniej terapii hormonalnej zastępczej. Jeśli terapia trwała ponad 5 lat, zwiększone ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat lub dłużej.

Terapia hormonalna zastępcza, w szczególności skojarzona terapia estrogen-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może negatywnie wpłynąć na radiologiczne wykrywanie raka piersi.

Rak jajników

Rak jajników występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z szerokiej metaanalizy wykazały nieco zwiększone ryzyko u kobiet stosujących monoterapię estrogenową lub kombinację estrogenu z progestagenem jako terapię hormonalną zastępczą; to ryzyko pojawia się w ciągu 5 lat stosowania i maleje z czasem po zakończeniu terapii. Niektóre inne badania, w tym WHI, wykazały, że stosowanie skojarzonej terapii hormonalnej zastępczej może być związane z takim samym lub nieco niższym ryzykiem (patrz „Efekty niepożądane”).

Żylne tromboembolie

Terapia hormonalna zastępcza wiąże się ze 1,3–3-krotnym zwiększeniem ryzyka żylnej tromboembolii, tj. zakrzepicy żył głębokich lub zakrzembu płucnego. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku terapii hormonalnej zastępczej niż później.

Pacjenci z znanymi stanami trombofilicznymi mają zwiększone ryzyko rozwoju żylnej tromboembolii, a terapia hormonalna zastępcza może jeszcze bardziej zwiększyć to ryzyko. Dlatego terapia hormonalna zastępcza jest przeciwwskazana tej grupie pacjentek.

Ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka żylnej tromboembolii są stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwała immobilizacja, otyłość (BMI > 30 kg/m²), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i rak. Nie ma jednomyślnej opinii na temat możliwej roli żylaków w rozwoju żylnej tromboembolii.

Tak jak u wszystkich pacjentów pooperacyjnych, należy rozważyć środki zapobiegawcze w celu zapobiegania żylnej tromboembolii po zabiegu chirurgicznym. Jeśli planowane zabiegi operacyjne wymagają dalszej długotrwałej immobilizacji, zaleca się tymczasowe przerwanie terapii hormonalnej zastępczej 4–6 tygodni przed operacją. Leczenia nie należy wznawiać, dopóki kobieta nie odzyska pełnej ruchomości.

Kobietom bez historii żylnej tromboembolii, ale z rodziną pierwszego stopnia z historią zakrzepicy w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe po dokładnej dyskusji na temat ich ograniczeń (tylko część wad trombofilicznych może być wykrywana podczas badań przesiewowych). Jeśli wykryto wadę trombofiliczną związaną z zakrzepicą u członków rodziny lub wadę związaną z poważną anomalii (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C, lub kombinacja wad), terapia hormonalna zastępcza jest przeciwwskazana.

U kobiet, które już otrzymują stałą terapię przeciwkrzepną, należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka terapii hormonalnej zastępczej.

Jeśli żylne tromboembolie rozwijają się po rozpoczęciu terapii, należy przerwać przyjmowanie leku. Pacjentki należy poinformować, że w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów tromboembolii (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Choroba niedokrwienna serca

W randomizowanych kontrolowanych badaniach nie stwierdzono dowodów na ochronę przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub bez niej, które otrzymują skojarzoną terapię estrogen-progestagenową lub terapię zastępczą estrogenami.

Skojarzona terapia estrogen-progestagenowa: względne ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca podczas terapii hormonalnej zastępczej jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ ryzyko absolutne choroby niedokrwiennej serca w dużej mierze zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków choroby niedokrwiennej serca spowodowanych stosowaniem estrogenów-progestagenów jest bardzo mała u zdrowych kobiet w momencie menopauzy, ale będzie wzrastać z wiekiem.

Udar niedokrwienny

Skojarzona terapia estrogen-progestagenowa i monoterapia estrogenami są związane z 1–1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego. Względne ryzyko nie zmienia się z wiekiem ani czasem od wystąpienia menopauzy. Jednak ponieważ ryzyko podstawowe udaru w dużej mierze zależy od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących terapię hormonalną zastępczą wzrasta z wiekiem.

Meningiomy

Zgłaszano występowanie meningiom (pojedynczych i wielokrotnych) podczas stosowania skojarzonej terapii estradiolem/dydrogesteronem. Pacjenci powinni być poddawani nadzorowi w celu wykrycia objawów i objawów meningiom zgodnie z praktyką kliniczną. Jeśli u pacjenta zdiagnozowano meningiomę, wszelkie leczenie dydrogesteronem należy przerwać (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Po przerwaniu leczenia obserwowano zmniejszenie się guza.

Składniki pomocnicze

Ten lek zawiera monohydrat laktozy. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem niemogącego wchłaniać glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Według szacunków ponad 9 milionów ciężarnych kobiet przyjmowało dydrogesteron. Do tej pory nie stwierdzono dowodów szkodliwego wpływu dydrogesteronu przy stosowaniu w czasie ciąży.

W literaturze opisano badanie, które wykazało, że stosowanie niektórych progestagenów może być związane ze zwiększonym ryzykiem hipospadii. Ponieważ do tej pory nie potwierdzono tego w innych badaniach, nie można jednoznacznie określić roli progestagenów w rozwoju hipospadii. Badania kliniczne, w których ograniczona liczba kobiet była leczona dydrogesteronem we wczesnych stadiach ciąży, nie wykazały zwiększonego ryzyka. Nie ma innych danych epidemiologicznych.

W badaniach przedklinicznych dotyczących rozwoju zarodka, płodu i po urodzeniu efekty odpowiadały profilowi farmakologicznemu. Niepożądane efekty pojawiały się tylko wtedy, gdy wpływ leku znacznie przekraczał maksymalne narażenie u ludzi.

Dydrogesteron można stosować w czasie ciąży przy wyraźnych wskazaniach.

Okres karmienia piersią

Nie ma danych na temat przenikania dydrogesteronu do mleka matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania dydrogesteronu do mleka matki.

Doświadczenie z zastosowania innych progestagenów wskazuje, że progestageny i ich metabolity przenikają do mleka matki w małych ilościach. Nie wiadomo, czy istnieje ryzyko dla dziecka, dlatego dydrogesteronu nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Plodność

Nie ma dowodów, że dydrogesteron w dawkach terapeutycznych obniża płodność.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Dufaston® ma nieistotny wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Rzadko dydrogesteron może powodować niewielką senność i/lub zawroty głowy, szczególnie w pierwszych kilku godzinach po przyjęciu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas kierowania pojazdami lub pracy z maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Poniższe schematy dawkowania zaleca się stosować podczas leczenia lekiem Dufaston®. Dawkę, schemat i długość leczenia można dostosować w zależności od nasilenia zaburzeń oraz indywidualnej odpowiedzi klinicznej pacjentki.

Nieregularne cykle menstruacyjne

Cykl 28-dniowy można osiągnąć poprzez podawanie 1 tabletki Dufaston® na dobę w dniach 11–25 cyklu.

Endometrioza

Od 1 do 3 tabletek Dufaston® na dobę w dniach 5–25 cyklu lub przez cały cykl. Dawki wielokrotne 10 mg na dobę należy równomiernie rozłożyć w ciągu doby. Zaleca się podanie najwyższej dawki na wstępnym etapie leczenia.

Dysmenoreia

Od 1 do 2 tabletek Dufaston® na dobę w dniach 5–25 cyklu. Dawki wielokrotne 10 mg na dobę należy równomiernie rozłożyć w ciągu doby. Zaleca się podanie najwyższej dawki na wstępnym etapie leczenia.

Niepłodność spowodowana niedostatecznością fazy ciałka żółtego

1 tabletka Dufaston® na dobę w dniach 14–25 cyklu.

Leczenie to należy kontynuować przez co najmniej 6 kolejnych cykli. Zaleca się kontynuację leczenia przez pierwsze miesiące ciąży w tych samych dawkach, co w przypadku nawykowego poronienia.

Wsparcie fazy ciałka żółtego podczas stosowania technik wspomaganego rozrodu (ART)

1 tabletka Dufaston® 3 razy na dobę (30 mg na dobę). Leczenie rozpoczyna się w dniu pobiórki oocytów i kontynuuje przez 10 tygodni, jeśli potwierdzono ciążę.

Zagrożenie poronieniem

Dawka początkowa: 4 tabletki Dufaston® natychmiast, następnie 1 tabletka Dufaston® co 8 godzin. Dawki wielokrotne 10 mg na dobę należy równomiernie rozłożyć w ciągu doby. Zaleca się podanie najwyższej dawki na wstępnym etapie leczenia.

Jeśli objawy nie ustępują lub ponownie się pojawiają w trakcie leczenia, dawkę należy zwiększyć o 1 tabletę Dufaston® co 8 godzin.

Po ustąpieniu objawów skuteczną dawkę należy zachować przez jeden tydzień, po czym można ją stopniowo zmniejszać. Jeśli objawy ponownie się pojawiają, leczenie należy natychmiast wznowić w dawce, która okazała się skuteczna.

Nawykowe poronienie

Leczenie należy rozpocząć przed zajściem w ciążę. 1 tabletka Dufaston® na dobę do 20. tygodnia ciąży, po czym dawkę można stopniowo zmniejszać.

Jeśli w trakcie leczenia pojawiają się objawy zagrożenia przerwaniem ciąży, leczenie należy kontynuować zgodnie z opisem dla przypadku zagrożenia poronieniem.

Dysfunkcyjne krwawienie macicy

W celu zatrzymania krwawienia podaje się 2 tabletki leku Dufaston® na dobę przez 5–7 dni. Utrata krwi znacznie się zmniejsza w ciągu kilku dni. Kilka dni po zakończeniu tego leczenia wystąpi krwawienie odstawienie, o którym pacjentka powinna być poinformowana.

W celu zapobiegania dalszym przypadkom obfitych krwawień macicy Dufaston® podaje się po 1 tabletce na dobę w dniach 11–25 cyklu, w razie potrzeby w połączeniu z estrogenem przez 2–3 cykle. Po tym czasie leczenie można przerwać w celu sprawdzenia normalizacji cyklu u pacjentki.

Wtórna amenoreja

Od 1 do 2 tabletek leku Dufaston® dziennie w dniach 11–25 cyklu w celu zapewnienia optymalnej transformacji sekrecyjnej endometrium, odpowiednio stymulowanego estrogenem endogennym lub egzogennym.

W celu zapobiegania hiperplazji endometrium w okresie menopauzy

W każdym 28-dniowym cyklu terapii estrogenami należy stosować jedynie estrogen przez pierwsze 14 dni, a następnie przez kolejne 14 dni dodatkowo 1 lub 2 tabletki zawierające 10 mg dydrogesteronu do terapii estrogenami. W przypadku dawkowania 10 mg dydrogesteronu 2 razy na dobę przyjmowanie tabletek należy rozłożyć w ciągu doby. Krwawienie odstawienie zwykle pojawia się podczas stosowania dydrogesteronu.

Stosowanie terapii skojarzonej estrogenem i progestagenem u kobiet w okresie postmenopauzalnym należy ograniczyć do minimalnej skutecznej dawki i najkrótszego czasu, zgodnego z celami terapeutycznymi i ryzykiem dla każdej kobiety, a ponadto należy okresowo przeglądać celowość takiego leczenia (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

W przypadku stosowania wyższych dawek tabletki należy równomiernie rozłożyć do przyjmowania w ciągu doby.

Dzieci.

Dydrogesteronu nie stosuje się przed rozpoczęciem miesiączkowania. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dydrogesteronu u nastolatków w wieku od 12 do 18 lat nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy.

Dydrogesteron jest lekiem o bardzo niskiej toksyczności. Objawy, które teoretycznie mogą wystąpić w przypadku przedawkowania – nudności, wymioty, senność i zawroty głowy. Nie znane są przypadki, w których przedawkowanie dydrogesteronu prowadziło do szkodliwych skutków (maksymalna dawka dzienna podana człowiekowi wynosiła 360 mg).

Leczenie.

Nie jest wymagane leczenie specyficzne. W przypadku przedawkowania można rozważyć leczenie objawowe.

Efekty uboczne.

Podczas stosowania dydrogesteronu w badaniach klinicznych w wskazaniach bez leczenia estrogenami najczęściej zgłaszane były następujące efekty uboczne: krwawienie pochwy, migreny/bóle głowy, nudności, wymioty, ból brzucha, zaburzenia menstruacyjne oraz ból/wrażliwość gruczołów mlekowych.

Poniżej wymienione efekty uboczne obserwowano z poniższą częstością w badaniach klinicznych stosowania dydrogesteronu (n=3483) w wskazaniach bez leczenia estrogenami, w dwóch sponsorowanych przez firmę interwencyjnych badaniach klinicznych dotyczących wsparcia fazy ciałka żółtego w ramach technik wspomaganego rozrodu (ART) z zastosowaniem dydrogesteronu (n=1036) oraz w oparciu o zgłoszenia spontaniczne. Określenie częstości występowania działań niepożądanych oparto na najbardziej konserwatywnym podejściu: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); niezwykle rzadko (≥1/10000, <1/1000).

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbie i polipy):

Rzadko: zwiększenie rozmiarów nowotworów zależnych od progestagenu (np. meningiomy)*.

Układ krwiotwórczy i chłonny

Rzadko: anemia hemolityczna*.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: zaburzenia depresyjne.

Układ odpornościowy

Rzadko: reakcje nadwrażliwościowe.

Układ nerwowy

Często: ból głowy i migreny.

Rzadko: zawroty głowy.

Niezwykle rzadko: senność.

Układ pokarmowy

Często: nudności, wymioty, ból brzucha.

Układ wątrobowo-pęcherzowy

Rzadko: zaburzenia funkcji wątroby, towarzyszone osłabieniem lub dolegliwościami ogólnymi, żółtaczką oraz bólem brzucha.

Skóra i tkanki podskórne

Rzadko: zapalenie alergiczne skóry (np. wysypka, świąd, pokrzywka).

Niezwykle rzadko: obrzęk naczynioruchowy*.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe

Bardzo często: krwawienie pochwy.

Często: zaburzenia menstruacyjne (w tym metroragia, menorygia, oligo-/ameno­reja, dysmenoreja oraz nieregularne miesiączkowania), ból gruczołów mlekowych/wrażliwość gruczołów mlekowych.

Rzadko: obrzęk gruczołów mlekowych.

Stan ogólny i reakcje miejscowe

Rzadko: obrzęki.

Badania

Rzadko: przyrost masy ciała.

*Efekty uboczne zgłoszone spontanicznie, nie obserwowane w badaniach klinicznych, zaklasyfikowano do częstości „rzadko” na podstawie założenia, że górna granica 95% przedziału ufności oczekiwanej częstości nie przekracza 3/x, gdzie x=3483 (łączna liczba pacjentów w badaniach klinicznych).

Efekty uboczne związane z leczeniem estrogenem-progestagenem (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz instrukcje dotyczące leków estrogenowych):

• raka piersi, hiperplazji i raka endometrium, raka jajników**;
• zatorowość żylna;
• zawał mięśnia sercowego, choroba niedokrwienna serca, niedokrwienny udar mózgu.

** Stosowanie monoterapii estrogenem lub kombinowanej terapii zastępczej hormonalnej estrogen-progestagen (HRT) wiązało się z nieco zwiększone ryzyko rozpoznania raka jajników (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajników u kobiet stosujących HRT w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HRT (RR 1,43; 95% CI 1,31–1,56). U kobiet w wieku 50–54 lat stosujących HRT przez 5 lat, wynik wskazywał na jeden dodatkowy przypadek na 2000 pacjentek. U około 2 na 2000 kobiet w wieku 50–54 lat, które nie stosowały HRT, zdiagnozowano raka jajników w ciągu 5-letniego okresu.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 14, 20 lub 28 tabletek w blistrze; 1 blister w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Abbott Biologicals B.V., Holandia / Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.

Miejsce produkcji i adres działalności. Veerweg 12, 8121 AA Olst, Holandia / Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.