DEPAKINE®

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Depakine®

Sk³ad:

substancja czynna: walerianian sodu;

1 ml syropu zawiera walerianianu sodu 57,64 mg;

substancje pomocnicze: metylobenzoan (E 218), propylobenzoan (E 216), sacharoza, roztwór sorbitolu krystalizuj¹cy (E 420), gliceryna, sztuczna substancja smakowo-zapachowa wiœniowa, kwas chlorowodorowy stê¿ony lub sodu wodorotlenek, woda oczyszczona.

Postaæ farmaceutyczna. Syrop.

G³ówne cechy fizyko-chemiczne: przezroczywa, syropowata ciecz blado¿ó³tego koloru o zapachu wiœni.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdzia³aj¹ce padaczce. Kod ATC N03A G01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Działanie farmakologiczne kwasu walproinowego skierowane jest głównie na ośrodkowy układ nerwowy. Wykazuje on właściwości przeciwdrgawkowe wobec szerokiego spektrum drgawek u zwierząt oraz padaczki u ludzi.

W badaniach doświadczalnych i klinicznych wykazano dwa mechanizmy działania przeciwdrgawkowego kwasu walproinowego.

Pierwszy – bezpośredni efekt farmakologiczny, zależny od stężenia kwasu walproinowego w osoczu krwi i tkankach mózgu.

Drugi – pośredni – może być związany z metabolitami kwasu walproinowego pozostającymi w mózgu, lub z modyfikacjami neuroprzekaźników, lub z bezpośrednim działaniem na błonę.

Najbardziej prawdopodobną hipotezą jest ta, że po podaniu kwasu walproinowego wzrasta poziom kwasu gamma-aminomasłowego (GABA).

Kwas walproinowy skraca czas trwania fazy pośredniej snu i jednocześnie wydłuża fazę snu powolnego.

Farmakokinetyka.

W różnych badaniach farmakokinetycznych wykazano, że biodostępność kwasu walproinowego we krwi po podaniu doustnym wynosi około 100%. Objętość rozdziału ograniczona jest głównie do krwi i płynów pozakomórkowych ulegających szybkiej wymianie. Kwas walproinowy przenika do płynu mózgowo- rdzeniowego i tkanek mózgu. Przenika przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi (patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”); u zwierząt przenika przez barierę łożyskową w takiej samej ilości, jak u ludzi. W kilku publikacjach oceniano stężenie kwasu walproinowego we krwi pępowinowej noworodków podczas porodu u kobiet: stężenie kwasu walproinowego w surowicy krwi pępowinowej było takie samo lub nieco wyższe niż w surowicy krwi matki. Okres półwydalenia wynosi 15–17 godzin. Minimalne stężenie kwasu walproinowego w surowicy krwi konieczne do uzyskania efektu terapeutycznego wynosi zazwyczaj 40–50 mg/l; efektywność terapeutyczna występuje w szerokim zakresie stężeń – od 40 do 100 mg/l. W razie potrzeby osiągnięcia wyższego stężenia należy rozważyć oczekiwaną korzyść i prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie zależnych od dawki. Stężenia kwasu walproinowego powyżej 150 mg/l wymagają jednak zmniejszenia dawki. Stężenie równowagowe w osoczu krwi osiągane jest po 3–4 dniach. Kwas walproinowy w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi. Wiązanie z białkami osocza zależy od dawki i jest nasycalne. Główną drogą metabolizmu kwasu walproinowego jest glukuronidacja (około 40%), która zachodzi głównie przy udziale enzymów UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Kwas walproinowy wydalany jest głównie z moczem, po metabolizmie drogą koniugacji z kwasem glukuronowym i beta-oksydacji. Cząsteczka kwasu walproinowego podlega dializie, ale hemodializa jest skuteczna jedynie dla wolnej frakcji kwasu walproinowego we krwi (około 10%). Kwas walproinowy nie indukuje enzymów układu metabolicznego cytochromu P450; w związku z tym, w przeciwieństwie do większości innych leków przeciwpadaczkowych, nie przyspiesza ani własnej degradacji, ani degradacji innych substancji, takich jak estrogen-progesteronowe środki antykoncepcyjne czy antagoniści witaminy K.

Dzieci

U dzieci od 10. roku życia klirens kwasu walproinowego jest podobny do klirensu u dorosłych. U pacjentów poniżej 10. roku życia systemowy klirens kwasu walproinowego zmienia się w zależności od wieku. U noworodków i niemowląt do 2. miesiąca życia klirens kwasu walproinowego jest obniżony w porównaniu z klirensiem u dorosłych i jest najniższy bezpośrednio po urodzeniu. Według danych literaturowych okres półwydalenia kwasu walproinowego u niemowląt do 2. miesiąca życia wykazuje znaczne wahania w granicach od 1 do 67 godzin.

U dzieci w wieku od 2 do 10 lat klirens kwasu walproinowego jest o 50% wyższy niż u dorosłych.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania na zwierzętach wykazały, że działanie kwasu walproinowego in utero prowadzi do zaburzeń morfologicznych i funkcjonalnych w układzie słuchowym szczurów i myszy.

In vitro kwas walproinowy nie wywierał wpływu mutagennego na bakterie ani próbki limfom myszy i nie wywoływał aktywności naprawy DNA w pierwotnej kulturze hepatocytów szczurów. Jednakże in vivo uzyskano sprzeczne wyniki przy dawkach teratogennych, w zależności od drogi podania. Po podaniu doustnym, powszechnie stosowanym u ludzi, kwas walproinowy nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani poważnych efektów zakończonych śmiercią u myszy w trakcie badań przedklinicznych. Wstrzyknięcie do jamy brzusznej kwasu walproinowego zwiększało pęknięcia łańcuchów DNA i aberracje chromosomowe u gryzoni.

Ponadto w opublikowanych badaniach zgłaszano zwiększenie wymiany chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką leczonych kwasem walproinowym w porównaniu z zdrowymi osobami nie poddawanymi leczeniu. Jednak wyniki były sprzeczne przy porównaniu danych uzyskanych u pacjentów z padaczką leczonych kwasem walproinowym z danymi pacjentów z padaczką nie poddawanych leczeniu. Kliniczne znaczenie tych obserwacji dotyczących DNA/chromosomów jest nieznane.

Dane przedkliniczne tradycyjnych badań kancerogennych nie wskazują na szczególne ryzyko dla człowieka.

Toksykologia rozrodcza

Kwas walproinowy wywoływał efekty teratogenne (wady rozwojowe wielu układów narządów) u myszy, szczurów i królików.

Zgłaszano zaburzenia zachowania u potomstwa myszy i szczurów w pierwszym pokoleniu po działaniu in utero. U myszy zaobserwowano również pewne zmiany behawioralne w 2. pokoleniu, w 3. pokoleniu – słabsze, po ostrym działaniu in utero na pierwsze pokolenie teratogennymi dawkami kwasu walproinowego. Główne mechanizmy i znaczenie kliniczne tych wyników są nieznane.

W badaniach toksyczności przy wielokrotnym podawaniu zgłaszano zwyrodnienie/atrofię jąder lub nieprawidłowości spermatogenezy oraz zmniejszenie masy jąder u dorosłych szczurów i psów po doustnym przyjmowaniu w dawkach 400 mg/kg/dzień i 150 mg/kg/dzień odpowiednio. Podanie dawki kwasu walproinowego 270 mg/kg/dzień dorosłym szczurom i 90 mg/kg/dzień dorosłym psom nie powodowało istotnych działań niepożądanych ze strony jąder. Nie można ekstrapolować wyników AUC (pola pod krzywą stężenie-czas), uzyskanych w badaniach na szczurach i psach, na poziom bezpieczeństwa u człowieka.

U młodych szczurów zmniejszenie masy jąder obserwowano tylko przy dawkach przekraczających maksymalną dawkę tolerowaną (od 240 mg/kg/dzień do wewnątrzbrzusznego lub do wewnątrzżylnego podania), bez związanych zmian histopatologicznych. Po podaniu dawek tolerowanych (do 90 mg/kg/dzień) nie zaobserwowano wpływu na męskie narządy rozrodcze. Ze względu na te dane wpływ na jądra u młodych zwierząt nie był uważany za bardziej wyrażony niż u dorosłych. Skutek wrażliwości jąder na działanie kwasu walproinowego w pediatrycznej populacji jest nieznany.

W badaniu płodności na szczurach kwas walproinowy w dawkach do 350 mg/kg/dzień nie wpływał na funkcję rozrodczą samców. Jednak bezpłodnie męskie zostało określone jako reakcja niepożądana u ludzi (patrz rozdziały „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Ciąża. Okres karmienia piersią. Płodność” oraz „Działania niepożądane”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dorośli i dzieci. W formie monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi do

• leczenia padaczki uogólnionej w przypadku następujących typów napadów: klonicznych, tonicznych, toniczno-klonicznych, absansów, mioklonicznych, atonicznych oraz zespołu Lennoxa–Gastauta;
• leczenia padaczki ogniskowej: napadów ogniskowych z wtórną uogólnieniem lub bez niego.

Dzieci. Zapobieganie nawrotom napadów po jednym lub więcej napadach skomplikowanych drgawkach gorączkowych, gdy przerywana profilaktyka benzodiazepinami jest nieskuteczna.

Przeciwwskazania.

Ciąża, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Waleproat jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, dla których nie spełnione są warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Podwyższona wrażliwość na waleproat, diewaleproat, walepromid lub którykolwiek składnik leku w wywiadzie.

Ostre zapalenie wątroby i przewlekłe zapalenie wątroby. Ciężkie zapalenie wątroby w wywiadzie u pacjenta lub jego krewnych, szczególnie jeśli spowodowane lekami.

Porfiria wątrobową.

Waleproat jest przeciwwskazany u pacjentów z znanymi zaburzeniami mitochondrialnymi spowodowanymi mutacjami jądrowego genu kodującego mitochondrialną polimerazę gamma (POLG), np. z zespołem Alpersa–Guttenlochera, u dzieci poniżej dwóch lat, u których podejrzewa się zaburzenie związane z polimerazą gamma (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność enzymów cyklu mocznikowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Waleproat jest przeciwwskazany u pacjentów z znanym pierwotnym deficytem karnityny systemowej z niekorygowaną hipokarnitynemią (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Połączenia ze ziołem św. Jana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane kombinacje

Ziele św. Jana. Ryzyko obniżenia stężenia w osoczu i zmniejszenia skuteczności leku przeciwpadaczkowego.

Niezalecane kombinacje

Lamotrydżyna. Zwiększony ryzyko ciężkich reakcji skórnych (zespół Lyella).

Ponadto możliwe jest zwiększenie stężenia lamotrydżyny w osoczu (obniżenie jej wątrobowego metabolizmu przez waleproat sodowy).

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, należy prowadzić staranne monitorowanie stanu pacjenta.

Penemy (karbapenemy). Ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych z powodu szybkiego obniżenia stężenia kwasu waleproinowego w osoczu, które może osiągnąć poziomy poniżej granicy wykrywalności.

Jednoczesne stosowanie kwasu waleproinowego i karbapenemów w ciągu około dwóch dni prowadzi do obniżenia stężenia kwasu waleproinowego w osoczu o 60–100 %. Ze względu na szybki początek i stopień obniżenia stężenia w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania karbapenemów u pacjentów, których stan jest ustabilizowany leczeniem kwasem waleproinowym i u których nie można zapewnić nadzoru (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kombinacje wymagające szczególnych środków ostrożności

Acetazolamid. Wzmożenie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka rozwoju encefalopatii. Wskazane jest regularne monitorowanie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych.

Aztreonam. Ryzyko wystąpienia napadów z powodu obniżenia stężenia kwasu waleproinowego w osoczu. Wskazane jest kliniczne obserwowanie pacjenta, oznaczanie stężenia leków w osoczu oraz ewentualna korekta dawki leku przeciwpadaczkowego podczas leczenia lekiem przeciwbakteryjnym i po jego odstawieniu.

Karbamazepina. Zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu karbamazepiny z objawami przedawkowania. Ponadto obniżenie stężenia kwasu waleproinowego w osoczu z powodu zwiększonego wątrobowego metabolizmu przez karbamazepinę. Wskazane jest kliniczne monitorowanie, oznaczanie stężenia leków w osoczu i korekta dawki obu leków przeciwpadaczkowych.

Felbamid. Zwiększenie stężenia kwasu waleproinowego w surowicy krwi z ryzykiem przedawkowania.

Podczas terapii felbamidem i po jego odstawieniu wskazane jest kliniczne monitorowanie, kontrola badań laboratoryjnych oraz ewentualna korekta dawki waleproatu.

Leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny. Estrogeny są induktorami izoform UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), które uczestniczą w glukuronidacji waleproatu i mogą zwiększać klirens waleproatu, co może prowadzić do obniżenia stężenia waleproatu w surowicy krwi i potencjalnie zmniejszyć jego skuteczność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy rozważyć możliwość monitorowania stężenia waleproatu w surowicy krwi. Z drugiej strony, waleproat nie indukuje enzymów; w konsekwencji, waleproat nie obniża skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych estrogen-progesteronowych u kobiet.

Metamizol. Metamizol może obniżać stężenia waleproatu w surowicy krwi przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami, co może prowadzić do potencjalnego zmniejszenia skuteczności klinicznej waleproatu.

Należy monitorować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów lub stanu nastroju) i w razie potrzeby rozważyć możliwość monitorowania stężenia waleproatu w surowicy krwi.

Metotreksat. W niektórych raportach opisano znaczne obniżenie stężenia waleproatu w surowicy krwi po podaniu metotreksatu z pojawieniem się napadów. Lekarze przepisujący lek powinni monitorować reakcję kliniczną (kontrola napadów lub stanu nastroju) i rozważyć możliwość monitorowania stężenia waleproatu w surowicy krwi, jeśli jest to konieczne.

Nimodypina (doustnie oraz, jako ekstrapolacja, dożylne). Ryzyko zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu o 50 %. Z tego względu należy zmniejszyć dawkę nimodypiny u pacjentów z hipotensją tętniczą.

Klozapina. Jednoczesne leczenie waleproatem i klozapiną może zwiększyć ryzyko rozwoju neutropenii i zapalenia mięśnia serca spowodowanego klozapiną. Jeśli jednoczesne stosowanie waleproatu z klozapiną jest konieczne, wymagane jest staranne monitorowanie obu reakcji.

Fenobarbital i, jako ekstrapolacja, primidon. Wzmożenie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka encefalopatii. Wskazane jest regularne monitorowanie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych.

Fenytoina i, jako ekstrapolacja, fosfenoitoina. Wzmożenie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka encefalopatii. Wskazane jest regularne monitorowanie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych.

Propofol. Możliwe zwiększenie stężenia propofolu we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z waleproatem należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki propofolu.

Ryfampicyna. Ryzyko wystąpienia napadów z powodu zwiększonego wątrobowego metabolizmu waleproatu. Podczas terapii ryfampicyną i po jej odstawieniu wskazane jest kliniczne monitorowanie, kontrola badań laboratoryjnych oraz ewentualna korekta dawki leku przeciwpadaczkowego.

Rufinamid. Możliwe zwiększenie stężenia rufinamidu, szczególnie u dzieci o masie ciała mniejszej niż 30 kg. Dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 30 kg, po dokończeniu dozowania, całkowita dawka nie powinna przekraczać 600 mg/dobę.

Topiramata. Zwiększenie hiperamonemii i zwiększenie ryzyka rozwoju encefalopatii. Wskazane jest regularne monitorowanie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych.

Zydowudyna. Ryzyko nasilenia działań niepożądanych zydowudyny, szczególnie hematologicznych, z powodu obniżenia jej metabolizmu przez kwas waleproinowy. Wskazane jest regularne monitorowanie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych. W pierwszych dwóch miesiącach leczenia kombinowanego należy wykonywać morfologię krwi w celu wykrycia anemii.

Zonisamid. Wzmożenie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka rozwoju encefalopatii. Wskazane jest regularne monitorowanie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych.

Inne formy interakcji

Leki sprzężone z pivalanem. Należy unikać jednoczesnego stosowania waleproatu i leków sprzężonych z pivalanem (np. cefditoren pivoksylo, adefovir dipiwoksylo, pivmecylina i pivampicylina) ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju hipokarnitynemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”: Pacjenci z ryzykiem rozwoju hipokarnitynemii). Pacjentów, u których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania powyższych leków, należy starannie monitorować pod kątem objawów i objawów hipokarnitynemii.

Lit. Depakine® nie wpływa na stężenie litu w surowicy krwi.

Ryzyko uszkodzenia wątroby

Należy unikać jednoczesnego stosowania z salicylanami u dzieci poniżej 3 roku życia ze względu na ryzyko toksycznego uszkodzenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie waleproatu i innych leków przeciwpadaczkowych zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u najmłodszych dzieci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie w połączeniu z kanabidiolem zwiększa częstość wzrostu aktywności transaminaz. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów różnego wieku, którzy otrzymywali jednocześnie kanabidiol w dawkach od 10 do 25 mg/kg oraz waleproat, u 19 % pacjentów zaobserwowano wzrost aktywności ALAT powyżej 3-krotnej górnej granicy normy. Wskazane jest odpowiednie monitorowanie stanu wątroby przy jednoczesnym stosowaniu waleproatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi o potencjalnej hepatotoksyczności, w tym z kanabidiolem, oraz należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub odstawienia leku w przypadku istotnych odchyleń wyników badań wątrobowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Wzmożenie napadów padaczkowych. Jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, stosowanie walproinianu może zamiast poprawy stanu prowadzić do odwracalnego nasilenia częstotliwości i ciężkości napadów (w tym stanu padaczkowego) lub do pojawienia się nowego typu napadów. Pacjentom należy zalecić natychmiastową konsultację lekarską w przypadku nasilenia napadów (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Napady te należy odróżnić od tych, które mogą występować w wyniku interakcji farmakokinetycznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), toksyczności (uszkodzenia wątroby lub encefalopatia, patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty niepożądane”) lub przedawkowania.

Ponieważ ten lek metabolizuje się do kwasu walproinowego, nie należy go łączyć z innymi lekami podlegającymi tej samej transformacji, aby uniknąć przedawkowania kwasu walproinowego (np. z divalproatem, walpromidem).

Ciężkie uszkodzenie wątroby

Warunki wystąpienia. Zarejestrowano pojedyncze przypadki uszkodzenia wątroby z ciężkimi, a czasem śmiertelnymi skutkami klinicznymi. Najwyższe ryzyko występuje u niemowląt i dzieci do 3. roku życia z ciężką padaczką, w tym u dzieci z padaczką związaną z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym i/lub wrodzoną chorobą metaboliczną, w tym zaburzeniami mitochondrialnymi, takimi jak niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznikowego, mutacje POLG (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) lub chorobami zwyrodnieniowymi o podłożu genetycznym.

U dzieci powyżej 3. roku życia ryzyko to znacznie maleje i stopniowo zmniejsza się z wiekiem.

W większości przypadków uszkodzenie wątroby występowało w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, najczęściej między 2. a 12. tygodniem, zazwyczaj podczas leczenia kombinowanego przeciwpadaczkowego.

Objawy, na które należy zwrócić uwagę. Wczesna diagnoza opiera się na obrazie klinicznym. Należy szczególnie zwrócić uwagę na objawy poprzedzające żółtaczkę, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka (patrz wyżej „Warunki wystąpienia”):

• niespecyficzne objawy, które zazwyczaj pojawiają się nagle, takie jak osłabienie, anoreksja, depresja, senność, które czasem towarzyszą nawrotom wymiotów i bólu brzucha;
• nawrót napadów padaczkowych mimo odpowiedniego przestrzegania zaleceń terapeutycznych.

Pacjenta (lub jego opiekunów, jeśli pacjent jest dzieckiem) należy poinformować o konieczności natychmiastowego skorzystania z pomocy medycznej w przypadku pojawienia się takich objawów. Pacjent powinien zostać natychmiast przebadany, w tym poddany badaniom klinicznym i laboratoryjnym oceny funkcji wątroby.

Wykrywanie. Badania funkcji wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie w pierwszych 6 miesiącach leczenia, szczególnie u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka. W przypadku zmiany (zwiększenia dawki lub nowego leczenia) współistniejącej terapii znanej z hepatotoksyczności należy ponownie wykonać badania funkcji wątroby (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” w odniesieniu do ryzyka uszkodzenia wątroby salicylanami, innymi lekami przeciwpadaczkowymi, w tym kanabidiolem). Oprócz standardowych badań najbardziej informacyjne są badania odzwierciedlające syntezę białka, szczególnie oznaczenie czasu protrombinowego. W przypadku potwierdzenia patologicznie niskiego poziomu czasu protrombinowego, szczególnie w połączeniu z innymi nieprawidłowymi wynikami badań biologicznych (znaczne obniżenie poziomu fibrynogenu i czynników krzepnięcia, podwyższenie poziomu bilirubiny i enzymów wątrobowych), należy natychmiast przerwać leczenie lekiem Depakine®. Jako środek zapobiegawczy należy również przerwać stosowanie salicylanów podczas jednoczesnej terapii, ponieważ mają one ten sam szlak metaboliczny.

Zapalenie trzustki. Bardzo rzadko obserwowano przypadki zapalenia trzustki, czasem zakończone śmiercią. Może ono wystąpić niezależnie od wieku pacjenta i czasu trwania leczenia, szczególnie wysokie ryzyko występuje u najmłodszych dzieci. Zapalenie trzustki z niekorzystnym skutkiem klinicznym występuje zazwyczaj u najmłodszych dzieci lub u pacjentów z ciężką padaczką, uszkodzeniem mózgu lub u tych, którzy otrzymują kombinowaną terapię przeciwpadaczkową.

Jeśli zapalenie trzustki rozwija się na tle niewydolności wątroby, ryzyko śmiertelnych przypadków znacznie wzrasta.

W przypadku wystąpienia ostrego bólu brzucha lub takich objawów ze strony przewodu pokarmowego, jak nudności, wymioty i/lub brak apetytu, należy rozważyć rozpoznanie zapalenia trzustki i należy odstawić lek pacjentom z podwyższonymi poziomami enzymów trzustkowych oraz podjąć niezbędne działania terapeutyczne alternatywne.

Dzieci. Lek Depakine® u dzieci do 3. roku życia należy stosować wyłącznie jako monoterapię. U pacjentów z tej grupy wiekowej leczenie należy rozpoczynać dopiero po porównaniu korzyści klinicznych i ryzyka uszkodzenia wątroby lub rozwoju zapalenia trzustki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Ciężkie uszkodzenie wątroby” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

U dzieci do 3. roku życia należy unikać jednoczesnego przepisywania pochodnych salicylanów ze względu na ryzyko hepatotoksyczności i krwawienia (patrz podsekcja „Ciężkie uszkodzenie wątroby”).

U dzieci z wywiadem zaburzeń wątroby i przewodu pokarmowego o nieustalonej etiologii (brak apetytu, wymioty, ostre epizody cytolizy), epizodami letargii lub śpiączki, upośledzeniem umysłowym lub wywiadem przypadków śmierci noworodka lub niemowlęcia przed rozpoczęciem jakiejkolwiek terapii walproinianem należy wykonać badania do oceny wskaźników metabolicznych, w szczególności oznaczyć poziom amoniaku we krwi na czczo i po posiłku.

Mysli i zachowania samobójcze. Zgłaszano przypadki pojawienia się myśli i zachowań samobójczych u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi z powodu różnych wskazań. Metaanaliza danych z randomizowanych badań kontrolowanych placebo z lekami przeciwpadaczkowymi wykazała również niewielki wzrost ryzyka pojawienia się myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego efektu jest nieznany, a dostępne dane nie pozwalają wykluczyć zwiększenia tego ryzyka w wyniku stosowania walproinianu.

Z tego powodu należy obserwować stan pacjentów w celu wczesnego wykrycia myśli i zachowań samobójczych oraz stosować odpowiednią terapię. Pacjentów (oraz osoby opiekujące się nimi) należy ostrzec, że w przypadku pojawienia się objawów myśli lub zachowań samobójczych należy natychmiast skorzystać z pomocy medycznej.

Ciężkie reakcje skórne i obrzęk naczynioruchowy. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne (CRS), takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie naskórka, lekowe zapalenie z limfadenopatią i objawami ogólnymi (DRESS), wielopostaciową erupcję czerwoną oraz obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania walproinianów. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach ciężkich reakcji skórnych i dokładnie je monitorować. W przypadku pojawienia się objawów CRS lub obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast przeprowadzić badanie i przerwać leczenie, jeśli potwierdzono rozpoznanie CRS lub obrzęku naczynioruchowego.

Pacjenci z znaną lub podejrzaną chorobą mitochondrialną. Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy istniejących chorób mitochondrialnych spowodowanych mutacjami mitochondrialnego DNA lub jądrowego genu kodującego mitochondrialną polimerazę gamma (POLG).

W szczególności u pacjentów z dziedzicznymi syndromami neurologicznymi spowodowanymi mutacjami w genie POLG (np. z zespołem Alpersa-Guttenlochera) zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby spowodowanej przez walproinian i powiązane z nią przypadki śmiertelne. Zaburzenia związane z POLG należy podejrzewać u pacjentów z wywiadem zaburzeń związanych z POLG w rodzinie lub u których występują objawy wskazujące na zaburzenia związane z POLG, w szczególności encefalopatię o nieustalonej etiologii, padaczkę oporną (ośrodkową, miokloniczną), stan padaczkowy w momencie badania, opóźnienie w rozwoju, regresję psychomotoryczną, sensoryczno-ruchową neuropatię osiową, miopatię, ataksję móżdżkową, oftalmoplegię lub skomplikowaną migrenę z aurą potyliczną. W celu oceny diagnostycznej takich zaburzeń należy przeprowadzić testowanie mutacji POLG zgodnie z obecną praktyką kliniczną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko rozwoju hiperamoniemii. Ten lek jest przeciwwskazany u pacjentów z niedoborem enzymów cyklu mocznikowego. Ze względu na ryzyko hiperamoniemii przy stosowaniu walproinianu należy przed rozpoczęciem leczenia przeprowadzić badania metaboliczne w przypadku podejrzenia niedoboru enzymu cyklu mocznikowego.

U takich pacjentów opisano kilka przypadków hiperamoniemii związanej z osłabieniem świadomości lub śpiączką (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz podsekcje „Ciężkie uszkodzenie wątroby”, „Ryzyko rozwoju hipokarnitynemii”).

Ryzyko rozwoju hipokarnitynemii

Podanie walproinianu może spowodować wystąpienie lub nasilenie hipokarnitynemii, co może prowadzić do hiperamoniemii (może to doprowadzić do encefalopatii hiperamoniemicznej). Inne objawy, takie jak hepatotoksyczność, hipoglikemia hipoketonemiczna, miopatia, w tym kardiomiopatia, rabdomioliza, zespół Fanconiego, obserwowano głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka hipokarnitynemii lub już istniejącą hipokarnitynemią. Do grupy pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia objawowej hipokarnitynemii podczas leczenia walproinianem należą pacjenci z zaburzeniami metabolicznymi, w szczególności zaburzeniami mitochondrialnymi związanymi z karnityną (patrz „Pacjenci z znaną lub podejrzaną chorobą mitochondrialną”, „Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko rozwoju hiperamoniemii”), zaburzeniami spożycia karnityny w diecie, pacjenci do 10. roku życia oraz pacjenci stosujący jednocześnie leki koniugowane z pivalinem lub inne leki przeciwpadaczkowe.

Pacjentów należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów hiperamoniemii, takich jak ataksja, zaburzenia świadomości, wymioty. W przypadku pojawienia się objawów hipokarnitynemii należy rozważyć możliwość stosowania karnityny.

Walproinian należy stosować u pacjentów z pierwotnym systemowym niedoborem karnityny i korekcją hipokarnitynemii tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia walproinianem przewyższają ryzyko i nie ma odpowiedniej alternatywy terapeutycznej. U tych pacjentów należy dokładnie monitorować poziom karnityny.

Pacjentów z pierwotnym niedoborem karnityno-palmitoilotransferazy (KPT) typu II należy uprzedzić o zwiększonym ryzyku rozwoju rabdomiolizy podczas stosowania walproinianu. U tych pacjentów należy rozważyć możliwość stosowania suplementów karnityny. Patrz również sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Efekty niepożądane”, „Przedawkowanie”.

Interakcje z innymi lekami. Ten lek nie powinien być stosowany jednocześnie z lamotrydżyną i penemami (karbapenemami) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Informacja dotycząca zawartości sodu. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 100 mg sodu walproinianu, można więc powiedzieć, że nie zawiera sodu.

Informacja o substancjach pomocniczych o znanym działaniu

Ten lek nie powinien być stosowany u pacjentów z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomalatazy (rzadkie choroby dziedziczne).

Ponieważ ten lek zawiera 105 mg sorbitolu w 1 ml, nie należy go stosować u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Ten lek zawiera parahydroksybenzany i może powodować reakcje alergiczne (możliwie opóźnione).

Ten lek zawiera 0,00014 mg etanolu na dawkę 30 mg, co odpowiada 0,00027 mg etanolu na 1 ml syropu (0,000027% masy/objętości). Ilość etanolu na 1 ml tego leku odpowiada mniej niż 1 ml piwa lub mniej niż 1 ml wina. Mało prawdopodobne, aby niewielka ilość etanolu w tym leku spowodowała jakiekolwiek zauważalne efekty.

Zaburzenia poznawcze lub pozapiramidowe. Zaburzenia poznawcze lub pozapiramidowe mogą towarzyszyć objawom atrofii mózgu w badaniach obrazowych. Z tego powodu ten typ obrazu klinicznego może być błędnie interpretowany jako demencja lub choroba Parkinsona. Zaburzenia te są odwracalne po odstawieniu leku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Alkohol. Podczas leczenia walproinianem nie należy spożywać napojów alkoholowych.

Wpływ na metody diagnostyczne. Walproinian jest wydalany głównie z moczem, częściowo w formie ciał ketonowych. Badanie moczu na ciała ketonowe może dać fałszywie dodatni wynik u pacjentów z cukrzycą.

Środki ostrożności podczas stosowania

Kontrola laboratoryjna funkcji wątroby powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) oraz następnie okresowo w pierwszych 6 miesiącach, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (patrz sekcja „Ciężkie uszkodzenie wątroby. Wykrywanie”).

Jak przy stosowaniu większości leków przeciwpadaczkowych, możliwe jest umiarkowane, izolowane i przejściowe podwyższenie poziomu transaminaz, szczególnie na początku leczenia, bez jakichkolwiek objawów klinicznych. W takim przypadku zaleca się przeprowadzenie bardziej kompletnego badania (w szczególności czas protrombinowy); w razie potrzeby należy rozważyć zmianę dawki i ponownie przeprowadzić badanie zgodnie ze zmianą parametrów.

Zaleca się wykonanie badań krwi (rozwinięty ogólny przegląd krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi, ocena czasu krwawienia i wskaźników krzepnięcia krwi) przed podaniem leku, następnie po 15 dniach i po zakończeniu leczenia, a także przed wszelkimi zabiegami chirurgicznymi i w przypadku wystąpienia siniaków lub samoistnych krwawień (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

U pacjentów z niewydolnością nerek należy wziąć pod uwagę podwyższone stężenia kwasu walproinowego we krwi i odpowiednio zmniejszyć dawkę leku.

Chociaż wiadomo, że ten lek powoduje zaburzenia immunologiczne tylko w wyjątkowych przypadkach, pacjenci z toczeniem układowym powinni rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Na początku leczenia należy poinformować pacjenta o ryzyku przyrostu masy ciała i podjąć odpowiednie działania minimalizujące ten efekt, które powinny dotyczyć głównie diety.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w ciąży i kobiety w wieku rozrodczym

Teratogenność i wpływ na rozwój nerwowo-psychiczny po narażeniu wewnątrzmacicznym

• Wrodzone wady rozwojowe po wewnątrzmacicznym działaniu

Metaanaliza obejmująca badania rejestracyjne i badania kohortowe wykazała, że u około 11 % dzieci urodzonych przez kobiety z epilepsją, które podczas ciąży otrzymywały monoterapię walproatem, występowały ciężkie wady wrodzone. Takie ryzyko najczęstszych wad wrodzonych jest wyższe niż w populacji ogólnej, gdzie ryzyko wynosi około 2–3 %.

Ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych u dzieci narażonych na wewnątrzmaciczne działanie kombinowanej terapii przeciwpadaczkowej, w tym z udziałem walproatu, jest wyższe niż przy terapii kombinowanej przeciwpadaczkową bez walproatu. To ryzyko jest zależne od dawki przy monoterapii walproatem, a istniejące dane wskazują, że jest ono również zależne od dawki przy terapii kombinowanej z walproatem. Nie udało się jednak ustalić progowej wartości dawki, poniżej której ryzyko nie występuje.

Istniejące dane wskazują na zwiększoną częstość małych i znaczących wad rozwojowych. Najczęstsze wady rozwojowe obejmują wady rozwoju rurki nerwowej (około 2–3 %), dysmorfizm twarzy, wadę wargi i podniebienia, kraniostenozę, wady serca, nerek i układu moczowo-płciowego (szczególnie hipospadię), wady kończyn (w tym dwustronną aplazję kości promieniowej) oraz wielokrotne anomalie różnych układów organizmu.

Wpływ walproatu in utero może również prowadzić do zaburzeń lub utraty słuchu w wyniku wad rozwoju ucha i/lub nosa (efekt wtórny) i/lub bezpośredniego toksycznego wpływu na funkcję słuchową. Opisywane są przypadki jedno- i dwustronnej głuchoty lub zaburzeń słuchu. Nie we wszystkich przypadkach podawano informacje o skutkach. Gdy informacje o skutkach były dostępne, w większości przypadków zaburzenia nie uległy ustąpieniu.

Wewnątrzmaciczne działanie walproatu może prowadzić do wad rozwoju oczu (w tym kolobom, mikroftalmii), o których donoszono w połączeniu z innymi wadami wrodzonymi. Te wady rozwoju oczu mogą wpływać na wzrok.

• Zaburzenia rozwoju neurologicznego i psychicznego po wewnątrzmacicznym działaniu

Istniejące dane wskazują, że ekspozycja in utero na walproat zwiększa ryzyko zaburzeń rozwoju neurologicznego i psychicznego u dzieci narażonych na jego działanie. To ryzyko zaburzeń rozwoju neurologicznego i psychicznego (w tym autyzmu) jest prawdopodobnie zależne od dawki przy stosowaniu walproatu jako monoterapii, jednak na podstawie istniejących danych nie udało się ustalić progowej wartości dawki, poniżej której ryzyko nie występuje.

Stosowanie walproatu w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi podczas ciąży również istotnie zwiększało ryzyko zaburzeń rozwoju neurologicznego i psychicznego u dzieci w porównaniu z dziećmi w populacji ogólnej lub z dziećmi, których matki chorowały na epilepsję, ale nie otrzymywały leczenia.

Dokładny okres ciąży, w którym istnieje ryzyko takich skutków, nie został określony, ale nie można wykluczyć możliwości, że ryzyko istnieje przez cały okres ciąży.

Badania przeprowadzone u dzieci w wieku przedszkolnym, które podczas rozwoju wewnątrzmacicznego były narażone na działanie walproatu stosowanego jako monoterapia, wykazały, że opóźnienia rozwoju występowały u około 30–40 % dzieci, takie jak opóźnienie w rozwoju mowy i chodu, obniżenie funkcji intelektualnych, niedostateczne umiejętności językowe (mowa i rozumienie mowy) oraz zaburzenia pamięci.

Współczynnik inteligencji (IQ) ustalony u dzieci w wieku szkolnym (6-letnich), które podczas rozwoju wewnątrzmacicznego były narażone na działanie walproatu, był średnio o 7–10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na działanie innych leków przeciwpadaczkowych. Choć rola innych czynników nie może być wykluczona, istnieją dowody, że ryzyko obniżenia funkcji intelektualnych u dzieci narażonych in utero na walproat może nie zależeć od poziomu IQ matki.

Dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

Istniejące dane z badania populacyjnego wskazują, że u dzieci narażonych in utero na walproat istnieje zwiększone ryzyko zaburzeń z zakresu spektrum autystycznego (około 3 razy) i autyzmu dziecięcego (około 5 razy) w porównaniu z populacją badaną, która nie była narażona na działanie walproatu.

Dostępne dane z innego badania populacyjnego wskazują, że u dzieci narażonych in utero na walproat istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z niedostatecznością uwagi (ADHD) (około 1,5 razy) w porównaniu z populacją badaną, która nie była narażona na działanie walproatu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Preparat Depakine® nie powinien być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne lub źle tolerowane przez pacjentkę. W przypadku niemożności zastosowania innych metod leczenia preparat Depakine® może być przepisany wyłącznie pod warunkiem przestrzegania wymogów Programu Zapobiegania Ciążom (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); w szczególności:

• pacjentka nie jest w ciąży (ujemne wyniki badania ciążowego z użyciem osocza krwi o czułości co najmniej 25 mIU/ml na początku leczenia i okresowo podczas leczenia);
• pacjentka stosuje co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji;
• pacjentka została poinformowana o ryzykach stosowania walproatu w czasie ciąży.

Kobietom w wieku rozrodczym należy regularnie przeprowadzać ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka w trakcie leczenia (co najmniej raz w roku).

Leki zawierające estrogeny. Leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zwiększać klirens walproatu, co według przypuszczeń prowadzi do obniżenia stężenia walproatu w osoczu krwi i potencjalnie może zmniejszyć skuteczność walproatu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę

Leczenie walproatem u kobiet planujących zajście w ciążę powinno zostać ponownie ocenione przez specjalistę doświadczonego w leczeniu epilepsji. Należy podjąć wszystkie możliwe działania w celu zastąpienia leku u kobiet planujących zajście w ciążę odpowiednią alternatywną metodą leczenia przed zapłodnieniem i przed odstawieniem środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli taka zmiana nie jest możliwa, należy udzielić dodatkowej konsultacji dotyczącej ryzyka stosowania walproatu dla nienarodzonego dziecka, aby zapewnić kobiecie odpowiednie informacje umożliwiające podjęcie świadomej decyzji dotyczącej planowania rodziny.

Zażywanie kwasu foliowego przed zajściem w ciążę i na początku ciąży może zmniejszyć ryzyko wystąpienia wad rurki nerwowej, które są częste w każdej ciąży. Jednak istniejące dane nie potwierdzają, że zapobiega to wadom wrodzonym lub wadom rozwojowym spowodowanym ekspozycją na walproat.

Kobiety w ciąży

Stosowanie walproatu w leczeniu epilepsji jest przeciwwskazane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jeśli kobieta przyjmująca walproat zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu rozważenia możliwości zastosowania leków alternatywnych.

W czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stan padaczkowy z hipoksją u kobiety mogą wiązać się ze szczególnym ryzykiem poważnych skutków lub śmierci kobiety w ciąży i płodu.

Jeśli pomimo znanych ryzyk stosowania walproatu w czasie ciąży, po dokładnym rozważeniu możliwości zastosowania leków alternatywnych, w wyjątkowych przypadkach ciężarna kobieta musi otrzymywać walproat w leczeniu epilepsji, zaleca się następujące:

• stosowanie najniższej skutecznej dawki;
• zalecane jest podzielenie dobowej dawki walproatu na kilka dawek przyjmowanych w ciągu dnia. Stosowanie formy leku o przedłużonym działaniu jest bardziej odpowiednie niż innych form leku, aby uniknąć wysokich stężeń szczytowych w osoczu krwi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wszystkie ciężarne pacjentki, które przyjmowały walproat w czasie ciąży, oraz ich partnerów należy skierować do specjalisty z doświadczeniem w teratologii w celu oceny i konsultacji dotyczącej leczenia lekiem w czasie ciąży.

• należy przeprowadzać specjalistyczne monitorowanie prenatalne w celu wykrycia możliwych wad rozwoju rurki nerwowej płodu lub innych wad rozwojowych.

Przed porodem

Przed porodem u ciężarnej należy wykonać badania oceniające wskaźniki krzepnięcia krwi, w tym w szczególności oznaczenie liczby płytek krwi, poziomów fibrynogenu i czasu krzepnięcia krwi (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT)).

Ryzyko w okresie noworodkowym

• Bardzo rzadko opisywane były przypadki zespołu hemoragicznego u noworodków, których matki przyjmowały walproat w czasie ciąży. Ten zespół hemoragiczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub obniżeniem poziomu innych czynników krzepnięcia krwi. Opisywano również afibrynogenemię, która może prowadzić do śmiertelnego skutku. Należy jednak odróżnić ten zespół od obniżenia poziomu witaminy K spowodowanego fenobarbitalem i induktorami enzymów. Normalne wyniki oceny wskaźników hemostazy u matki nie pozwalają wykluczyć zaburzeń hemostazy u jej noworodzonego dziecka. W związku z tym u noworodków należy oznaczyć liczbę płytek krwi, poziom fibrynogenu w osoczu krwi, wykonać próby krzepnięcia oraz oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi bezpośrednio po urodzeniu.
• Opisywane były przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproat w trzecim trymestrze ciąży.
• Opisywane były przypadki hipotyreozu u noworodków, których matki przyjmowały walproat w czasie ciąży.
• U noworodków, których matki przyjmowały walproat w ostatnim trymestrze ciąży, może rozwinąć się zespół odstawienia (w szczególności w postaci pobudzenia nerwowego, drażliwości, zwiększonej pobudliwości, zwiększonej pobudliwości odruchowej, hiperkinezy, zaburzeń tonusu, drżenia, napadów i zaburzeń ssania).

Kontrola stanu noworodków/dzieci w starszym wieku

U dzieci, które były narażone na działanie walproatu w czasie ich rozwoju wewnątrzmacicznego, należy przeprowadzać staranne monitorowanie wskaźników rozwoju neurologicznego i psychicznego i w razie potrzeby jak najszybciej rozpocząć odpowiednie leczenie.

Dzieci płci męskiej i mężczyźni w wieku rozrodczym

Potencjalne ryzyko zaburzeń rozwoju neurologicznego i psychicznego u dziecka, którego ojciec przyjmował walproat w ciągu 3 miesięcy przed zapłodnieniem

Dane retrospektywnego badania obserwacyjnego przeprowadzonego w 3 krajach skandynawskich wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń rozwoju neurologicznego i psychicznego u dziecka (w wieku od 0 do 11 lat), którego ojciec przyjmował walproat jako monoterapię w ciągu 3 miesięcy przed zapłodnieniem, w porównaniu z dzieckiem, którego ojciec przyjmował lamotryginę lub lewetyracetam jako monoterapię, z korygowanym stosunkiem ryzyka (HR) 1,50 (95 % CI 1,09–2,07). Skorygowane skumulowane ryzyko zaburzeń rozwoju układu nerwowego wynosiło od 4,0 % do 5,6 % w grupie pacjentów przyjmujących walproat, w porównaniu z 2,3 % do 3,2 % w grupie pacjentów przyjmujących lamotryginę/lewetyracetam jako terapię kombinowaną. Liczba pacjentów biorących udział w badaniu była niewystarczająca do zbadania zależności z konkretnymi podtypami zaburzeń rozwoju układu nerwowego. Ograniczeniem badania było m.in. potencjalne zamieszanie według wskazań oraz różnice w długości okresu obserwacji między grupami pacjentów. Średnia długość obserwacji dzieci w grupie pacjentów przyjmujących walproat wynosiła od 5,0 do 9,2 roku w porównaniu z 4,8 i 6,6 roku u dzieci w grupie pacjentów przyjmujących lamotryginę/lewetyracetam. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń rozwoju układu nerwowego u dziecka, którego ojciec przyjmował walproat w ciągu 3 miesięcy przed zapłodnieniem, choć związek przyczynowo-skutkowy z walproatem nie został potwierdzony. Ponadto w badaniu nie oceniano ryzyka wystąpienia zaburzeń rozwoju układu nerwowego u dziecka, którego ojciec odstawił walproat więcej niż 3 miesiące przed zapłodnieniem (tj. możliwe jest pojawienie się nowego spermatogenezy bez wpływu walproatu).

W celu zapobiegania tym ryzykom lekarz przepisujący terapię walproatem powinien poinformować pacjentów płci męskiej o ryzykach i omówić z nimi:

• konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji, w tym dla ich partnerki, podczas leczenia walproatem i przez co najmniej 3 miesiące po odstawieniu leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• nie oddawać nasienia podczas leczenia walproatem i co najmniej przez trzy miesiące po odstawieniu walproatu.

Leczenie walproatem u dzieci płci męskiej i mężczyzn w wieku rozrodczym powinno podlegać regularnej ocenie przez lekarza przepisującego terapię, aby określić, czy walproat nadal jest najbardziej odpowiednim lekiem dla leczenia pacjenta. Pacjentom płci męskiej planującym ojcostwo należy rozważyć i omówić z lekarzem odpowiednie alternatywne metody leczenia. Indywidualne sytuacje należy oceniać w każdym przypadku oddzielnie. Zaleca się skorzystanie z porady lekarza doświadczonego w leczeniu epilepsji.

Karmienie piersią

Walproat wydzielany jest w mleku matki w stężeniu stanowiącym od 1 do 10 % jego poziomu w osoczu krwi matki. U noworodków/niemowląt, których matki otrzymywały leczenie tym lekiem, obserwowano zaburzenia ze strony krwi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu stosowania lub odstawieniu leku Depakine® należy podjąć z uwzględnieniem korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla kobiety.

Plodność

Zgłaszano przypadki amenorii, zespołu policystycznych jajników i podwyższenia poziomu testosteronu u kobiet przyjmujących walproat (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie walproatu może również prowadzić do zaburzeń funkcji rozrodczej u mężczyzn (w szczególności do obniżenia ruchomości plemników) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W niektórych przypadkach zaburzenia płodności były odwracalne i ustępowały co najmniej 3 miesiące po odstawieniu leku. Ograniczona liczba zgłoszonych przypadków wskazuje, że znaczne obniżenie dawki prawdopodobnie poprawi płodność. Jednak w niektórych innych przypadkach nie zgłaszano odwracalności bezpłodności u mężczyzn.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub korzystaniu z innych urządzeń. Pacjentów, szczególnie tych, którzy prowadzą samochód lub korzystają z innych urządzeń mechanicznych, należy uprzedzić o niebezpieczeństwie wystąpienia senności, szczególnie w przypadku terapii kombinowanej przeciwpadaczkowej lub w połączeniu z innymi lekami powodującymi senność.

Sposób stosowania i dawki.

Postać doustna w postaci syropu jest szczególnie odpowiednia do stosowania u dzieci w wieku do 11 roku życia.

Lek jest przeznaczony do przyjmowania doustnego. Aby otworzyć butelkę, należy nacisnąć na pokrywkę i ją obrócić. Po zastosowaniu leku butelkę należy szczelnie zamknąć. Dozownik zawarty w opakowaniu przeznaczony jest wyłącznie do podawania leku Depakine®, syrop, 57,64 mg/ml. Syrop należy przyjmować wyłącznie za pomocą dozownika peroralnego (z tłokiem o białym kolorze), dostarczanego wraz z opakowaniem leku. Dawkę na jedno podanie wskazano na tłoku dozownika (urządzenia dozującego). Dawka jest widoczna bezpośrednio na skali naniesionej na urządzeniu dozującym, z podziałką co 20 mg od 10 mg do 260 mg oraz z podziałką pośrednią co 10 mg. W przypadku dawek pośrednich dawkę przepisaną w miligramach należy obliczyć, a następnie zaokrąglić do najbliższej odpowiedniej oznaczonej kreską podziałki, uwzględniając połowę odległości między kresekami podziałki.

Lek zaleca się przyjmować podczas posiłku, dzieląc dawkę dobową:

• na 2 dawki – u dzieci w wieku do 1 roku,
• na 3 dawki – u dzieci w wieku powyżej 1 roku.

Średnia dawka dobową wynosi:

• niemowlęta i dzieci: 30 mg/kg masy ciała (w przypadku stosowania należy preferować syrop, roztwór doustny lub granulki o przedłużonym działaniu);
• dorośli: 20–30 mg/kg masy ciała (w przypadku stosowania należy preferować tabletki, tabletki o przedłużonym działaniu lub granulki o przedłużonym działaniu).

Ten lek należy przepisywać w miligramach.

Rozpoczęcie leczenia. Optymalną dawkę dla pacjenta, który już stosuje leki przeciwdrgawkowe zastępowane lekiem Depakine®, należy osiągać stopniowo, w ciągu około 2 tygodni. Następnie, w zależności od skuteczności leczenia, należy stopniowo zmniejszać dawkę innego leku przeciwdrgawkowego.

U pacjenta, który nie stosuje innych leków przeciwdrgawkowych, dawkę należy zwiększać stopniowo co 2–3 dni, aby osiągnąć optymalną dawkę w ciągu około tygodnia.

W razie potrzeby leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwdrgawkowymi należy je wprowadzać stopniowo (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentom z niewydolnością nerek może być wymagane zmniejszenie dawki lub zwiększenie dawki u pacjentów poddawanych hemodializie. Waleproin sodu podlega dializie (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Dawkę należy dostosować w oparciu o obserwację kliniczną pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dzieci.

Lek można stosować w praktyce pediatrycznej (patrz sekcje „Wskazania”, „Sposób stosowania i dawki”).

Postać doustna w postaci syropu jest szczególnie odpowiednia do stosowania u dzieci w wieku do 11 roku życia.

Przedawkowanie.

Obraz kliniczny ciężkiego ostrego przedawkowania obejmuje zazwyczaj śpiączkę o różnym nasileniu, bez pobudzenia, z hipotonią mięśni, hiporeflexją, miosisą, osłabieniem oddychania autonomicznego, kwasobicą metaboliczną, hipotensją tętniczą oraz kolapsem naczyniowym/chockiem.

Opisano kilka przypadków rozwoju nadciśnienia wewnątrzczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu.

Pierwsza pomoc w warunkach szpitalnych powinna obejmować: w razie potrzeby – przemywanie żołądka, zapewnienie skutecznego diurezy, ciągłe monitorowanie układu sercowo-naczyniowego i oddechowego. W bardzo ciężkich przypadkach, w razie potrzeby, należy przeprowadzić ekstrarenalne oczyszczanie krwi.

Ogólnie rokowanie po takim przedawkowaniu jest korzystne. Niemniej znane są przypadki zakończone śmiercią.

Obecność sodu w składzie waleproinu może prowadzić do hiperwalemii w przypadku przedawkowania.

W przypadku przedawkowania waleproinu prowadzącego do hiperamonemii, karnitynę można podawać dożylnie w celu znormalizowania poziomu amoniaku.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne klasyfikowane są według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (≥ 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne. Wady wrodzone i zaburzenia rozwoju nerwowo-psychicznego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego

Często: anemia, trombocytopenia.

Zgłaszano przypadki zależnej od dawki trombocytopenii, które zazwyczaj występowały w sposób systematyczny i nie prowadziły do konsekwencji klinicznych.

U pacjentów z bezobjawową trombocytopenią proste zmniejszenie dawki leku, jeśli to możliwe, z uwzględnieniem poziomu trombocytów i kontroli choroby, zazwyczaj prowadzi do ustąpienia trombocytopenii.

Rzadko: leukopenia, pancytopenia.

Rzadko: aplazja szpiku ogólna lub erytrocytarna, agranulocytoza, anemia makrocytarna, makrocytoza.

Wyniki badań

Często: przyrost masy ciała*.

Rzadko: obniżenie poziomu czynników krzepnięcia (co najmniej jednego), patologiczne wyniki testów krzepnięcia (np. wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego, wydłużenie czasu trombinowego, podwyższenie międzynarodowego współczynnika normalizowanego (INR)) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”), niedobór witaminy B8 (biotyny) / niedobór biotynidazy.

Nieznana częstość: nabyte zaburzenie Pelgera-Huëta**.

* Ponieważ przyrost masy ciała jest czynnikiem ryzyka zespołu policystycznych jajników, należy dokładnie monitorować masę ciała u pacjentek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

**Zgłaszano nabyte zaburzenie Pelgera-Huëta (z zespołem mielodysplastycznym i bez niego).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Bardzo często: drżenie.

Często: zaburzenia pozapiramidowe**, stupor*, sedacja, drgawki*, zaburzenia pamięci, ból głowy, niemowlęcy, nudności lub zawroty głowy.

Rzadko: ślepotę*, encefalopatię*, letarg*, odwracalny zespół parkinsonizmu**, ataksję, parestezje.

Rzadko: podwójne widzenie, zaburzenia poznawcze o stopniowym początku i postępującym rozwoju (mogące postępować aż do całkowitej demencji), które były odwracalne w ciągu kilku tygodni lub kilku miesięcy po odstawieniu leku**.

*Zgłaszano przypadki stuporu i letargu, które czasem prowadziły do przemijającego śpiączki (encefalopatii) podczas stosowania walproinianu. Po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki objawy te ustępowały. Zjawiska te występują najczęściej podczas terapii skojarzonej (szczególnie z fenobarbitalem lub topiramatem) lub po nagłym zwiększeniu dawki walproinianu sodu.

** Objawy te mogą towarzyszyć oznakom atrofii mózgu w badaniach obrazowych.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i kanału słuchowego

Często: utrata słuchu.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej

Rzadko: wylew opłucnowy (eozynofilowy).

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Bardzo często: nudności.

Często: wymioty, choroby dziąseł (głównie hiperplazja dziąseł), stomatyt, ból w górnej części brzucha, biegunka, które mogą występować na początku leczenia i zazwyczaj ustępują po kilku dniach bez konieczności odstawienia leku.

Rzadko: zapalenie trzustki, czasem zakończone śmiercią, wymagające natychmiastowego odstawienia leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych

Często: nietrzymanie moczu.

Rzadko: niewydolność nerek.

Rzadko: enureza, nefryt naczyniowo-śródmiąższowy, zespół Fanconiego.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: przemijające i/lub zależne od dawki łysienie, uszkodzenia paznokci i łożyska paznokciowego.

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, reakcje skórne, uszkodzenia włosów (takie jak nietypowa tekstura włosów, zmiana koloru włosów, nietypowy wzrost włosów).

Rzadko: zespół Lyella (toksyczny epidermalny nekrolioza), zespół Stevensa-Johnsona, erytema wielopostaciowe, zespół DRESS (lekowy zespół wysypki z eozynofilią i objawami ogólnymi) lub zespół nadwrażliwości na lek.

Nieznana częstość: hiperpigmentacja.

Zaburzenia endokrynne

Rzadko: nieadekwatne wydzielanie hormonu antydiuretycznego, hiperandrogenizm (hirsutyzm, wirylizm, trądzik, androgenowe łysienie i/lub podwyższone stężenie hormonów androgenowych).

Rzadko: hipotyreozę (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania

Często: hiponatremia.

Rzadko: hiperamonemia* (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), otyłość.

* Mogą występować pojedyncze przypadki umiarkowanej hiperamonemii bez zmian w wynikach badań czynności wątroby, szczególnie podczas terapii skojarzonej, które nie wymagają przerwania leczenia. Jednak zgłaszano również przypadki hiperamonemii towarzyszącej objawom neurologicznym (mogącym postępować do śpiączki) i wymagające dalszej diagnostyki (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”: Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko rozwoju hiperamonemii. Ryzyko rozwoju hipokarnitynemii).

Nieznana częstość: hipokarnitynemia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego zachowania (w tym torbiele i polipy)

Rzadko: zespoły mielodysplastyczne.

Zaburzenia ze strony naczyń krwionośnych

Często: krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: zapalenie naczyń skóry, głównie zapalenie naczyń leukocyto-klastyczne.

Zaburzenia ogólne

Rzadko: hipotermia, łagodne obrzęki obwodowe.

Zaburzenia hepatobilinarne

Często: uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Często: zaburzenia cyklu menstruacyjnego.

Rzadko: amenorrea.

Rzadko: niepłodność u mężczyzn (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”), jajniki policystyczne.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości

Rzadko: zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza, złamania u pacjentów leczonych długotrwałe walproinianem. Mechanizm, za pomocą którego walproinian wpływa na metabolizm kości, nie został ustalony.

Rzadko: toczeń układowy napoinny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”), rabdomioliza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia psychiczne

Często: dezorientacja, halucynacje, agresja*, pobudzenie*, zaburzenia uwagi*.

Rzadko: niestandardowe zachowanie*, nadaktywność psychoruchowa*, trudności w nauce*.

* Efekty te występują głównie u dzieci.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa stosowania walproinianu u dzieci jest taki sam jak u dorosłych, ale niektóre efekty uboczne są bardziej poważne lub występują głównie u dzieci. Istnieje szczególne ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby u niemowląt i małych dzieci, szczególnie poniżej 3. roku życia. Małe dzieci są również szczególnie narażone na rozwój zapalenia trzustki. Ryzyko to zmniejsza się z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Zaburzenia psychiczne, takie jak agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi, niestandardowe zachowanie, nadaktywność psychoruchowa i trudności w nauce, występują głównie u dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Okres ważności po otwarciu butelki – 1 miesiąc.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie. Nr 1: 150 ml w butelce; 1 butelka z urządzeniem dawkującym w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Unither Liquid Manufacturing.

Sanofi Winthrop Industrie.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Zon Industriel D'En Cigal, Entree 1, 3 Allee De La Nest, Bp 70319, Colomiers, 31770, Francja.

30-36 Avenue Gustave Eiffel, Tours, 37100, Francja.

Wnioskodawca. Sp. z o.o. „Sanofi-Aventis Ukraina”.

Adres wnioskodawcy. 01033, miasto Kijów, ul. Żyliańska 48-50A, Ukraina.