DEPAKINE®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DEPAKINEÒ

Composición:

Principio activo: valproato sódico;

1 ml de jarabe contiene 57,64 mg de valproato sódico;

Excipientes: metilparabeno (E 218), propilparabeno (E 216), sacarosa, solución de sorbitol cristalizable (E 420), glicerol, aroma artificial de cereza, ácido clorhídrico concentrado o hidróxido de sodio, agua purificada.

Forma farmacéutica. Jarabe.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente, viscoso, de color amarillo pálido, con olor a cereza.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados antiepilépticos. Código ATC N03A G01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La actividad farmacológica del valproato está dirigida principalmente al sistema nervioso central. Tiene propiedades anticonvulsivantes frente a un amplio espectro de convulsiones en animales y epilepsia en humanos.

En estudios experimentales y clínicos se han identificado dos mecanismos de acción anticonvulsivante del valproato.

El primero es un efecto farmacológico directo dependiente de la concentración del valproato en plasma y tejidos cerebrales.

El segundo es indirecto, posiblemente relacionado con metabolitos del valproato que permanecen en el cerebro, o con modificaciones de los neurotransmisores, o con una acción directa sobre la membrana.

La hipótesis más probable es que tras la administración del valproato aumente el nivel de ácido gamma-aminobutírico (GABA).

El valproato acorta la duración de la fase intermedia del sueño y simultáneamente prolonga la fase de sueño lento.

Farmacocinética.

En diversos estudios farmacocinéticos se ha demostrado que la biodisponibilidad del valproato en sangre tras administración oral es cercana al 100 %. El volumen de distribución está principalmente limitado a la sangre y a los líquidos extracelulares que experimentan un intercambio rápido. El valproato penetra en el líquido cefalorraquídeo y en los tejidos cerebrales. El valproato atraviesa la barrera placentaria tanto en animales como en humanos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»); en animales, el valproato atraviesa la barrera placentaria en cantidades similares a las observadas en humanos. En varias publicaciones se ha evaluado la concentración de valproato en sangre del cordón umbilical de recién nacidos durante el parto en mujeres: la concentración de valproato en el suero de la sangre del cordón umbilical fue igual o ligeramente superior a la del suero materno. El periodo de semivida es de 15**–17 horas. La concentración mínima de valproato en suero sanguíneo necesaria para el efecto terapéutico generalmente es de 40–50 mg/l; la eficacia terapéutica se manifiesta en un amplio rango de concentraciones — desde 40 hasta 100 mg/l. Si fuera necesario alcanzar concentraciones más altas, debe considerarse el beneficio esperado frente a la probabilidad de aparición de efectos adversos, especialmente los dependientes de la dosis. Sin embargo, concentraciones plasmáticas superiores a 150 mg/l requieren una reducción de la dosis. La concentración en estado de equilibrio en plasma se alcanza tras 3–**4 días. El valproato se une en gran medida a las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas plasmáticas es dependiente de la dosis y es saturable. La principal vía de metabolismo del valproato es la glucuronidación (aproximadamente el 40 %), que ocurre principalmente mediante la participación de las enzimas UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7. El valproato se elimina principalmente por orina, tras su metabolismo mediante conjugación con ácido glucurónico y beta-oxidación. La molécula de valproato es dializable, pero la hemodiálisis es eficaz únicamente para la fracción libre de valproato en sangre (aproximadamente el 10 %). El valproato no induce las enzimas del sistema metabólico del citocromo P450; por lo tanto, a diferencia de la mayoría de otros fármacos antiepilépticos, no acelera ni su propia degradación ni la de otras sustancias, como los anticonceptivos estroprogestágenos o los antagonistas de la vitamina K.

Niños

En niños a partir de los 10 años, el aclaramiento del valproato es similar al de los adultos. En pacientes menores de 10 años, el aclaramiento sistémico del valproato varía según la edad. En recién nacidos y lactantes menores de 2 meses, el aclaramiento del valproato es reducido en comparación con el de los adultos, siendo el más bajo inmediatamente después del nacimiento. Según datos de la literatura científica, el periodo de semivida del valproato en lactantes menores de 2 meses presenta variaciones significativas, entre 1 y 67 horas.

En niños de 2 a 10 años, el aclaramiento del valproato es un 50 % mayor que en adultos.

Datos preclínicos de seguridad

Los estudios en animales mostraron que la exposición al valproato in utero provoca alteraciones morfológicas y funcionales en el sistema auditivo de ratas y ratones.

In vitro, el valproato no mostró efectos mutagénicos sobre bacterias ni muestras de linfoma de ratón, ni indujo actividad de reparación del ADN en cultivos primarios de hepatocitos de rata. Sin embargo, in vivo se obtuvieron resultados contradictorios con dosis teratogénicas, dependiendo de la vía de administración. Tras la administración oral, el método común en humanos, el valproato no indujo aberraciones cromosómicas en médula ósea de ratas ni efectos letales graves en ratones durante estudios preclínicos. La inyección intraperitoneal de valproato incrementó las rupturas de cadena de ADN y las aberraciones cromosómicas en roedores.

Además, en estudios publicados se ha informado de un aumento en el intercambio de cromátidas hermanas en pacientes con epilepsia tratados con valproato, en comparación con sujetos sanos no tratados. Sin embargo, los resultados fueron contradictorios al comparar datos de pacientes epilépticos tratados con valproato frente a pacientes epilépticos no tratados. La relevancia clínica de estos hallazgos sobre el ADN/cromosomas es desconocida.

Los datos preclínicos de estudios tradicionales de carcinogenicidad no indican riesgos especiales para el ser humano.

Toxicidad reproductiva

El valproato provocó efectos teratogénicos (malformaciones en varios sistemas orgánicos) en ratones, ratas y conejos.

Se ha informado de alteraciones del comportamiento en la descendencia de ratones y ratas de la primera generación tras exposición in utero. En ratones también se observaron ciertos cambios conductuales en la segunda generación y menos marcados en la tercera generación, tras exposición aguda in utero a la primera generación con dosis teratogénicas de valproato. Los mecanismos principales y la relevancia clínica de estos resultados son desconocidos.

En estudios de toxicidad por administración repetida se informó de degeneración/atrofia testicular o anomalías en la espermatogénesis y reducción del peso testicular en ratas y perros adultos tras administración oral a dosis de 400 mg/kg/día y 150 mg/kg/día, respectivamente. La administración de dosis de valproato de 270 mg/kg/día en ratas adultas y 90 mg/kg/día en perros adultos no provocó efectos adversos significativos en los testículos. No es posible extrapolar los valores de AUC (área bajo la curva) obtenidos en estudios con ratas y perros al nivel de seguridad en humanos.

En ratas jóvenes, la reducción del peso testicular se observó únicamente con dosis que excedían la dosis máxima tolerada (240 mg/kg/día por vía intraperitoneal o intravenosa), sin cambios histopatológicos asociados. Con dosis toleradas (hasta 90 mg/kg/día) no se observó impacto sobre los órganos reproductores masculinos. Dados estos datos, el efecto sobre los testículos en animales jóvenes no se consideró más pronunciado que en adultos. La sensibilidad de los testículos frente al valproato en la población pediátrica es desconocida.

En un estudio de fertilidad en ratas, el valproato en dosis de hasta 350 mg/kg/día no afectó la función reproductiva de los machos. Sin embargo, la infertilidad masculina se ha identificado como una reacción adversa en humanos (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia. Embarazo. Periodo de lactancia. Fertilidad» y «Reacciones adversas»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos y niños. Como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antiepilépticos para:

• tratamiento de la epilepsia generalizada con los siguientes tipos de crisis: clónicas, tónicas, tónico-clónicas, ausencias, mioclónicas, atónicas y síndrome de Lennox-Gastaut;
• tratamiento de la epilepsia parcial: crisis parciales con o sin generalización secundaria.

Niños. Prevención de crisis repetidas tras una o más crisis febriles complicadas cuando la profilaxis intermitente con benzodiazepinas no es eficaz.

Contraindicaciones.

Embarazo, salvo en casos en los que otros métodos de tratamiento sean ineficaces (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El valproato está contraindicado en mujeres en edad fértil que no cumplan con las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Hipersensibilidad al valproato, divalproato, valpromida o a cualquiera de los componentes del medicamento en la historia clínica.

Hepatitis aguda y hepatitis crónica. Hepatitis grave en la historia clínica del paciente o de sus familiares, especialmente si ha sido causada por medicamentos.

Porfiria hepática.

El valproato está contraindicado en pacientes con trastornos mitocondriales conocidos causados por mutaciones en el gen nuclear que codifica la polimerasa gamma mitocondrial (POLG), por ejemplo, el síndrome de Alpers-Huttenlocher, y en niños menores de dos años con sospecha de trastorno asociado a la polimerasa gamma (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia de enzimas del ciclo de la urea (ver sección «Precauciones de uso»).

El valproato está contraindicado en pacientes con deficiencia sistémica primaria conocida de carnitina con hipocarnitinemia no corregida (ver sección «Precauciones de uso»).

Combinaciones con hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones contraindicadas

Hipérico (Hypericum perforatum). Riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y reducción de la eficacia del anticonvulsivante.

Combinaciones no recomendadas

Lamotrigina. Aumento del riesgo de reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson).

Además, puede producirse un aumento de las concentraciones plasmáticas de lamotrigina (debido a la inhibición del metabolismo hepático por el valproato sódico).

Si no se puede evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se debe realizar un control clínico cuidadoso del paciente.

Penems (carbapenems). Riesgo de convulsiones debido a la rápida disminución de las concentraciones plasmáticas del ácido valproico, que pueden alcanzar niveles inferiores al umbral de detección.

La administración concomitante de ácido valproico y carbapenems reduce la concentración plasmática de ácido valproico en un 60-100 % en aproximadamente dos días. Debido a la rapidez del inicio y al grado de disminución de la concentración plasmática, se debe evitar la administración concomitante de carbapenems en pacientes cuyo estado esté estabilizado con ácido valproico y en quienes no se pueda establecer vigilancia (ver sección «Precauciones de uso»).

Combinaciones que requieren precauciones especiales durante su uso

Acetazolamida. Aumento de la hiperamonemia con mayor riesgo de encefalopatía. Se recomienda un control clínico y de laboratorio regular.

Aztreonam. Riesgo de convulsiones debido a la disminución de la concentración de ácido valproico en plasma. Es necesario el seguimiento clínico del paciente, la determinación de las concentraciones del medicamento en plasma y, posiblemente, la ajuste de la dosis del anticonvulsivante durante y tras el tratamiento con el antibiótico.

Carbamazepina. Aumento de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de la carbamazepina, con signos de sobredosis. Además, disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la carbamazepina. Se recomienda vigilancia clínica, determinación de concentraciones en plasma y ajuste de la dosis de ambos anticonvulsivantes.

Felbamato. Aumento de las concentraciones séricas de ácido valproico con riesgo de sobredosis.

Durante y tras la terapia con felbamato, se recomienda vigilancia clínica, control de parámetros de laboratorio y, posiblemente, ajuste de la dosis de valproato.

Medicamentos que contienen estrógenos, incluidos los anticonceptivos hormonales con estrógenos. Los estrógenos son inductores de las isoformas de UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) que participan en la glucuronidación del valproato y pueden aumentar su aclaramiento, lo que podría reducir las concentraciones séricas de valproato y potencialmente disminuir su eficacia (ver sección «Precauciones de uso»). Se debe considerar la posibilidad de monitorear los niveles séricos de valproato. Por el contrario, el valproato no induce enzimas; por lo tanto, no disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales combinados con estrógenos y progestágenos en mujeres.

Metamizol. El metamizol puede reducir las concentraciones séricas de valproato cuando se administra junto con otros medicamentos, lo que podría disminuir la eficacia clínica del valproato.

Se debe realizar un control de la respuesta clínica (control de convulsiones o estado de ánimo) y, si es necesario, considerar la posibilidad de monitorear la concentración sérica de valproato.

Metotrexato. Algunos informes describen una disminución significativa del nivel sérico de valproato tras la administración de metotrexato, con aparición de convulsiones. Los médicos que prescriban este medicamento deben controlar la respuesta clínica (control de convulsiones o estado de ánimo) y considerar la posibilidad de monitorear el nivel sérico de valproato si es necesario.

Nimodipino (por vía oral y, por extrapolación, por vía parenteral). Riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de nimodipino en un 50 %. Por ello, se debe reducir la dosis de nimodipino en pacientes con hipotensión arterial.

Clorpromazina. El tratamiento concomitante con valproato y clozapina puede aumentar el riesgo de neutropenia y miocarditis inducida por clozapina. Si la administración concomitante de valproato con clozapina es necesaria, se requiere un monitoreo cuidadoso de ambas reacciones.

Fenobarbital y, por extrapolación, primidona. Aumento de la hiperamonemia con mayor riesgo de encefalopatía. Se recomienda un control clínico y de laboratorio regular.

Fenitoína y, por extrapolación, fosfenitoína. Aumento de la hiperamonemia con mayor riesgo de encefalopatía. Se recomienda un control clínico y de laboratorio regular.

Propofol. Posible aumento de los niveles de propofol en sangre. Al administrar concomitantemente con valproato, se debe considerar la conveniencia de reducir la dosis de propofol.

Rifampicina. Riesgo de convulsiones debido al aumento del metabolismo hepático del valproato. Durante y tras la terapia con rifampicina, se recomienda vigilancia clínica, control de parámetros de laboratorio y, posiblemente, ajuste de la dosis del anticonvulsivante.

Rufinamida. Posible aumento de las concentraciones de rufinamida, especialmente en niños con peso inferior a 30 kg. En niños con peso inferior a 30 kg, tras la titulación, la dosis total diaria no debe exceder los 600 mg/día.

Topiramato. Aumento de la hiperamonemia y mayor riesgo de encefalopatía. Se recomienda un control clínico y de laboratorio regular.

Zidovudina. Riesgo de aumento de reacciones adversas con zidovudina, especialmente hematológicas, debido a la disminución de su metabolismo por el ácido valproico. Se recomienda un control clínico y de laboratorio regular. Durante los primeros dos meses de tratamiento combinado, se debe realizar un análisis de sangre completo para detectar anemia.

Zonisamida. Aumento de la hiperamonemia con mayor riesgo de encefalopatía. Se recomienda un control clínico y de laboratorio regular.

Otras formas de interacción

Medicamentos conjugados con pivolato. Se debe evitar la administración concomitante de valproato con medicamentos conjugados con pivolato (por ejemplo, cefditoren pivoxilo, adefovir dipivoxilo, pivmecilina y pivampicilina) debido al mayor riesgo de hipocarnitinemia (ver sección «Precauciones de uso»: Pacientes con riesgo de hipocarnitinemia). En pacientes en los que no se pueda evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se debe observar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de hipocarnitinemia.

Litio. Depakine® no afecta al nivel sérico de litio.

Riesgo de hepatotoxicidad

Se debe evitar la administración concomitante con salicilatos en niños menores de 3 años debido al riesgo de hepatotoxicidad (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de valproato con otros medicamentos anticonvulsivantes aumenta el riesgo de hepatotoxicidad, especialmente en niños pequeños (ver sección «Precauciones de uso»).

La combinación con cannabidiol aumenta la frecuencia de elevación de las transaminasas. En estudios clínicos con pacientes de diferentes edades que recibieron cannabidiol en dosis de 10 a 25 mg/kg junto con valproato, se informó de un aumento de la ALT más de 3 veces por encima del límite superior normal en el 19 % de los pacientes. Es necesario un adecuado control de la función hepática cuando se administra valproato junto con otros medicamentos anticonvulsivantes con potencial hepatotoxicidad, incluido el cannabidiol, y se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el medicamento ante desviaciones significativas en las pruebas hepáticas (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Agravamiento de las convulsiones. Como con cualquier medicamento antiepiléptico, la administración de valproato puede provocar, en lugar de una mejoría, un empeoramiento reversible de la frecuencia y gravedad de las convulsiones (incluyendo estado epiléptico) o la aparición de un nuevo tipo de convulsiones. Se debe recomendar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico si se agravan las convulsiones (ver sección «Reacciones adversas»).

Estas convulsiones deben diferenciarse de aquellas que pueden observarse como consecuencia de interacciones farmacocinéticas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), toxicidad (daño hepático o encefalopatía, ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas») o sobredosis.

Dado que este medicamento se metaboliza a ácido valproico, no debe combinarse con otros medicamentos que experimenten la misma transformación, con el fin de evitar una sobredosis de ácido valproico (por ejemplo, divalproato, valpromida).

Daño hepático grave.

Condiciones de aparición. Se han notificado casos excepcionales de daño hepático con consecuencias clínicas graves, a veces fatales. El riesgo más alto se observa en lactantes y niños menores de 3 años con epilepsia grave, incluyendo aquellos con epilepsia asociada a lesión cerebral, retraso mental y/o enfermedades metabólicas congénitas, incluyendo trastornos mitocondriales como deficiencia de carnitina, alteraciones del ciclo de la urea, mutaciones POLG (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso») o enfermedades degenerativas de origen genético.

En niños mayores de 3 años, este riesgo disminuye considerablemente y continúa reduciéndose progresivamente con la edad.

En la mayoría de los casos, el daño hepático se ha manifestado durante los primeros 6 meses de tratamiento, principalmente entre la segunda y la duodécima semana, generalmente durante una terapia antiepiléptica combinada.

Signos a tener en cuenta. El diagnóstico precoz se basa en la clínica. En particular, deben considerarse síntomas que pueden preceder a la aparición de ictericia, especialmente en pacientes del grupo de riesgo (ver más arriba «Condiciones de aparición»):

• síntomas inespecíficos que suelen aparecer de forma repentina, como astenia, anorexia, depresión, somnolencia, a veces asociados con episodios repetidos de vómitos y dolor abdominal;
• recurrencia de crisis epilépticas, a pesar del cumplimiento adecuado de las recomendaciones terapéuticas.

Se debe informar al paciente (o a sus familiares, si el paciente es un niño) sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata ante la aparición de tales síntomas. Se debe realizar inmediatamente una evaluación clínica del paciente, incluyendo exámenes clínicos y pruebas de laboratorio para evaluar la función hepática.

Diagnóstico. Los estudios de función hepática deben realizarse antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica durante los primeros 6 meses de tratamiento, especialmente en pacientes con riesgo elevado. Si se modifica el tratamiento concomitante (aumento de dosis o nuevo tratamiento) con medicamentos conocidos por su hepatotoxicidad, deben repetirse los estudios de función hepática (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» respecto al riesgo de daño hepático con salicilatos y otros medicamentos anticonvulsivos, incluyendo el cannabidiol). Además de las pruebas habituales, las más informativas son aquellas que reflejan la síntesis proteica, especialmente la determinación del tiempo de protrombina. Si se confirma un nivel patológicamente bajo del tiempo de protrombina, especialmente en combinación con otros indicadores biológicos anormales (disminución significativa de los niveles de fibrinógeno y factores de coagulación, aumento de bilirrubina y enzimas hepáticas), debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con DepakineÒ. Como medida preventiva, también debe suspenderse el uso de salicilatos durante la terapia concomitante, ya que comparten la misma vía metabólica.

Pancreatitis. Muy raramente se han observado casos de pancreatitis, a veces con desenlace fatal. Puede ocurrir independientemente de la edad del paciente y de la duración del tratamiento, siendo especialmente alto este riesgo en niños muy pequeños. La pancreatitis con desenlace clínico desfavorable se observa generalmente en niños pequeños o en pacientes con epilepsia grave, lesión cerebral o en aquellos que reciben terapia antiepiléptica combinada.

Si la pancreatitis se desarrolla en el contexto de insuficiencia hepática, el riesgo de casos fatales aumenta significativamente.

Ante la aparición de dolor abdominal agudo o síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos y/o pérdida de apetito, debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis y debe suspenderse el medicamento en pacientes con niveles elevados de enzimas pancreáticas, adoptando las medidas necesarias para una terapia alternativa.

Niños. A los niños menores de 3 años solo debe administrárseles DepakineÒ como monoterapia. El tratamiento en este grupo de edad debe iniciarse únicamente tras evaluar cuidadosamente los beneficios clínicos frente al riesgo de daño hepático o desarrollo de pancreatitis (ver secciones «Precauciones de uso. Daño hepático grave» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe evitarse la administración concomitante de derivados salicilatos en niños menores de 3 años debido al riesgo de hepatotoxicidad y hemorragia (ver subsección «Daño hepático grave»).

Antes de iniciar cualquier tratamiento con valproato, en niños con antecedentes de trastornos hepáticos o gastrointestinales de origen desconocido (falta de apetito, vómitos, episodios agudos de citólisis), episodios de letargo o coma, retraso mental o antecedentes familiares de muerte neonatal o en lactantes, deben realizarse análisis para evaluar parámetros metabólicos, incluyendo la medición de amoníaco en sangre en ayunas y tras la ingesta de alimentos.

Pensamientos y comportamientos suicidas. Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Un metaanálisis de datos procedentes de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo también mostró un ligero aumento del riesgo de aparición de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este efecto es desconocido, y los datos actuales no permiten excluir un aumento de este riesgo con el uso de valproato.

Por ello, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar oportunamente pensamientos y comportamientos suicidas y proporcionar la terapia adecuada. A los pacientes (y a quienes los cuidan) se les debe advertir que ante la aparición de signos de pensamientos o comportamientos suicidas deben buscar atención médica inmediata.

Reacciones adversas cutáneas graves y angioedema. Se han notificado reacciones cutáneas adversas graves (RCAG), tales como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (DRESS), eritema multiforme y angioedema, durante el uso de valproatos. Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y deben vigilarse cuidadosamente. Si aparecen signos de RCAG o angioedema, debe realizarse una evaluación inmediata y suspenderse el tratamiento si se confirma el diagnóstico de RCAG o angioedema.

Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada. El valproato puede provocar o agravar signos clínicos de enfermedades mitocondriales preexistentes, causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial o en el gen nuclear que codifica la polimerasa gamma mitocondrial (POLG).

En particular, en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen POLG (por ejemplo, síndrome de Alpers-Huttenlocher), se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda inducida por valproato y muertes asociadas. Debe sospecharse un trastorno relacionado con POLG en pacientes con antecedentes familiares de alteraciones asociadas a POLG o con síntomas que sugieran tales trastornos, como encefalopatía de origen desconocido, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico al momento del diagnóstico, retraso en el desarrollo, regresión psicomotora, neuropatía sensitivomotora axonal, miopatía, ataxia cerebelosa, oftalmoplejía o migraña complicada con aura occipital. Para la evaluación diagnóstica de estos trastornos, debe realizarse la prueba de mutaciones POLG según la práctica clínica actual (ver sección «Contraindicaciones»).

Alteraciones del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia. Este medicamento está contraindicado en pacientes con deficiencia de enzimas del ciclo de la urea. Debido al riesgo de hiperamonemia con el uso de valproato, ante la sospecha de deficiencia de una enzima del ciclo de la urea, deben realizarse estudios metabólicos antes de iniciar el tratamiento.

En estos pacientes se han descrito varios casos de hiperamonemia asociada con estupor o coma (ver secciones «Contraindicaciones» y subsecciones «Daño hepático grave», «Riesgo de hipocarnitinemia»).

Riesgo de hipocarnitinemia.

La administración de valproato puede provocar o agravar una hipocarnitinemia, lo que puede derivar en hiperamonemia (que puede conducir a encefalopatía hiperamonémica). Otros síntomas como hepatotoxicidad, hipoglucemia hipocetónica, miopatía (incluyendo cardiomiopatía), rabdomiólisis y síndrome de Fanconi se han observado principalmente en pacientes con factores de riesgo de hipocarnitinemia o con hipocarnitinemia preexistente. Entre los pacientes con mayor riesgo de hipocarnitinemia sintomática durante el tratamiento con valproato se incluyen aquellos con trastornos metabólicos, especialmente alteraciones mitocondriales relacionadas con la carnitina (ver «Pacientes con enfermedad mitocondrial conocida o sospechada», «Alteraciones del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia»), alteraciones en la ingesta dietética de carnitina, pacientes menores de 10 años y pacientes que reciben simultáneamente medicamentos conjugados con pivato o otros antiepilépticos.

Se debe advertir a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier signo de hiperamonemia, como ataxia, alteración de la conciencia o vómitos. Ante la aparición de síntomas de hipocarnitinemia, debe considerarse la posibilidad de administrar carnitina.

Los pacientes con deficiencia sistémica primaria de carnitina y con corrección de la hipocarnitinemia deben recibir valproato solo si los beneficios superan los riesgos y no existe una alternativa terapéutica adecuada. En estos pacientes debe controlarse cuidadosamente el nivel de carnitina.

A los pacientes con deficiencia primaria de carnitina-palmitoiltransferasa (CPT) tipo II se les debe advertir sobre el riesgo aumentado de rabdomiólisis durante el tratamiento con valproato. Para estos pacientes debe considerarse la administración de suplementos de carnitina. Ver también secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas» y «Sobredosis».

Interacción con otros medicamentos. No se recomienda administrar este medicamento simultáneamente con lamotrigina y penems (carbapenems) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Información relacionada con el contenido de sodio. Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por 100 mg de valproato sódico, por lo que puede considerarse prácticamente libre de sodio.

Información sobre excipientes con efecto conocido.

Este medicamento no debe administrarse a pacientes con intolerancia a la fructosa, síndrome de malabsorción de glucosa y galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa (enfermedades hereditarias raras).

Dado que este medicamento contiene 105 mg de sorbitol por 1 ml, no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa.

Este medicamento contiene parahidroxibenzoatos y puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente de tipo retardado).

Este medicamento contiene 0,00014 mg de etanol por dosis de 30 mg, lo que equivale a 0,00027 mg de etanol por 1 ml de jarabe (0,000027 % p/v). La cantidad de etanol en 1 ml de este medicamento equivale a menos de 1 ml de cerveza o menos de 1 ml de vino. Es poco probable que la pequeña cantidad de etanol presente en este medicamento cause efectos notables.

Trastornos cognitivos o extrapiramidales. Los trastornos cognitivos o extrapiramidales pueden acompañarse de signos de atrofia cerebral en estudios de imagen. Debido a esto, este tipo de cuadro clínico puede interpretarse erróneamente como demencia o enfermedad de Parkinson. Estos trastornos son reversibles tras la suspensión del medicamento (ver sección «Reacciones adversas»).

Alcohol. No debe consumirse alcohol durante el tratamiento con valproato.

Efecto sobre métodos diagnósticos. El valproato se excreta principalmente por orina, parcialmente en forma de cuerpos cetónicos. El análisis de orina para cuerpos cetónicos puede dar un resultado falso positivo en pacientes con diabetes mellitus.

Precauciones de uso

El control de laboratorio de la función hepática debe realizarse antes de iniciar el tratamiento (ver sección «Contraindicaciones») y posteriormente de forma periódica durante los primeros 6 meses, especialmente en pacientes con riesgo (ver sección «Daño hepático grave. Diagnóstico»).

Como con la mayoría de medicamentos antiepilépticos, puede ocurrir un aumento moderado, aislado y transitorio de las transaminasas, especialmente al inicio del tratamiento, sin signos clínicos. En tal caso, se recomienda realizar un estudio más completo (especialmente tiempo de protrombina); si es necesario, debe revisarse la dosis y repetirse el estudio según evolución de los parámetros.

Se recomienda realizar análisis de sangre (hemograma completo con recuento de plaquetas, evaluación del tiempo de sangrado y parámetros de coagulación) antes de iniciar el medicamento, luego a los 15 días y al finalizar el tratamiento, así como antes de cualquier intervención quirúrgica y ante la aparición de hematomas o hemorragias espontáneas (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con insuficiencia renal, debe considerarse la posibilidad de concentraciones elevadas de ácido valproico en sangre y ajustar la dosis en consecuencia.

Aunque se sabe que este medicamento provoca alteraciones inmunológicas solo en casos excepcionales, en pacientes con lupus eritematoso sistémico debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo.

Al inicio del tratamiento, debe informarse al paciente sobre el riesgo de aumento de peso y deben adoptarse medidas adecuadas, principalmente relacionadas con la dieta, para minimizar este efecto.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazadas y mujeres en edad fértil

Teratogenicidad e influencia en el desarrollo neuropsicológico tras exposición intrauterina

• Anomalías congénitas tras la exposición intrauterina

Un metaanálisis que incluyó estudios de registro y estudios de cohortes mostró que aproximadamente el 11 % de los niños nacidos de mujeres con epilepsia que recibieron monoterapia con valproato durante el embarazo presentaron malformaciones congénitas graves. Este riesgo de malformaciones congénitas comunes es superior al de la población general, donde el riesgo es aproximadamente del 2-3 %.

El riesgo de malformaciones congénitas graves en niños expuestos intrauterinamente a terapia combinada con antiepilépticos, incluyendo valproato, es mayor que con terapia combinada con antiepilépticos sin valproato. Este riesgo es dependiente de la dosis con monoterapia de valproato, y los datos disponibles indican que también es dependiente de la dosis con terapia combinada que incluye valproato. Sin embargo, no se ha podido establecer un umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente.

Los datos disponibles indican un aumento en la frecuencia de malformaciones menores y mayores. Las malformaciones congénitas más frecuentes incluyen defectos del tubo neural (aproximadamente 2-3 %), dismorfismo facial, fisura del labio y paladar, craneosinostosis, defectos cardíacos, renales y del sistema urinario (especialmente hipospadias), defectos de las extremidades (incluyendo aplasia radial bilateral) y múltiples anomalías en diferentes sistemas orgánicos.

La exposición intrauterina al valproato también puede provocar trastornos o pérdida auditiva debidos a malformaciones del oído y/o nariz (efecto secundario) y/o por efecto tóxico directo sobre la función auditiva. Se han descrito casos de sordera unilateral o bilateral o trastornos auditivos. No todos los casos informaron sobre el desenlace. Cuando se informó, en la mayoría de los casos los trastornos no se resolvieron.

La exposición intrauterina a valproatos puede provocar malformaciones oculares (incluyendo colobomas, microftalmia), que se han notificado en combinación con otras malformaciones congénitas. Estas malformaciones oculares pueden afectar la visión.

• Trastornos del desarrollo neurológico y psicológico tras la exposición intrauterina

Los datos disponibles indican que la exposición intrauterina al valproato aumenta el riesgo de trastornos del desarrollo neurológico y psicológico en niños expuestos. Este riesgo de trastornos del desarrollo neurológico y psicológico (incluyendo autismo) probablemente sea dependiente de la dosis cuando se utiliza valproato como monoterapia, aunque con los datos disponibles no se puede establecer un umbral de dosis por debajo del cual el riesgo esté ausente.

Cuando se utiliza valproato en combinación con otros medicamentos antiepilépticos durante el embarazo, el riesgo de trastornos del desarrollo neurológico y psicológico en los niños también aumenta significativamente en comparación con niños de la población general o con niños cuyas madres tenían epilepsia pero no recibieron tratamiento.

El período exacto del embarazo durante el cual existe riesgo de estos efectos no está definido, pero no se puede descartar la posibilidad de que el riesgo exista durante todo el embarazo.

Estudios realizados en niños en edad preescolar expuestos intrauterinamente a valproato como monoterapia mostraron que aproximadamente entre el 30 y el 40 % presentaron retrasos en su desarrollo, tales como retraso en el desarrollo del habla y la marcha, disminución de las funciones intelectuales, habilidades lingüísticas deficientes (habla y comprensión del lenguaje) y trastornos de la memoria.

El coeficiente intelectual (CI) medido en niños en edad escolar (de 6 años de edad) expuestos intrauterinamente a valproato fue en promedio entre 7 y 10 puntos más bajo que en niños expuestos a otros antiepilépticos. Aunque el papel de otros factores no puede descartarse, existen evidencias de que el riesgo de disminución de las funciones intelectuales en niños expuestos a valproato in utero puede no depender del CI materno.

Los datos sobre consecuencias a largo plazo son limitados.

Los datos de un estudio poblacional indican que los niños expuestos a valproato in utero tienen un riesgo aumentado de trastornos del espectro autista (aproximadamente 3 veces más) y autismo infantil (aproximadamente 5 veces más) en comparación con la población de estudio no expuesta a valproato.

Los datos disponibles de otro estudio poblacional indican que los niños expuestos a valproato in utero tienen un riesgo aumentado de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) (aproximadamente 1,5 veces más) en comparación con la población de estudio no expuesta a valproato.

Mujeres en edad fértil

El medicamento Depakine® no debe administrarse a mujeres en edad fértil, excepto cuando otros tratamientos sean ineficaces o mal tolerados por la paciente. Si no es posible utilizar otros tratamientos, Depakine® solo puede administrarse si se cumplen los requisitos del Programa de Prevención del Embarazo (ver sección «Instrucciones de uso»), en particular:

• la paciente no está embarazada (resultados negativos en la prueba de embarazo en plasma con una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo);
• la paciente utiliza al menos un método anticonceptivo eficaz;
• la paciente ha sido informada sobre los riesgos del uso de valproato durante el embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben someterse a una evaluación periódica del balance beneficio-riesgo durante el tratamiento (al menos anualmente).

Medicamentos que contienen estrógenos. Los medicamentos que contienen estrógenos, incluyendo anticonceptivos hormonales con estrógenos, pueden aumentar el aclaramiento del valproato, lo que se cree que a su vez conduce a una disminución de las concentraciones séricas de valproato y potencialmente puede reducir su eficacia (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si una mujer planea quedarse embarazada

El tratamiento con valproato en mujeres que planean quedarse embarazadas debe ser reevaluado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la epilepsia. Siempre que sea posible, se deben tomar todas las medidas necesarias para sustituir el medicamento en mujeres que planean quedarse embarazadas por un tratamiento alternativo adecuado antes de la concepción y antes de dejar los métodos anticonceptivos (ver sección «Instrucciones de uso»). Si esta sustitución no es posible, se debe proporcionar una consulta adicional sobre el riesgo del uso de valproato para el feto, con el fin de proporcionar a la mujer la información adecuada para tomar una decisión informada sobre la planificación familiar.

La administración de suplementos de ácido fólico antes del embarazo y al comienzo del mismo puede reducir el riesgo de defectos del tubo neural, que son comunes en todos los embarazos. Sin embargo, los datos disponibles no confirman que esto prevenga malformaciones congénitas o defectos del desarrollo debidos a la exposición al valproato.

Mujeres embarazadas

El uso de valproato para el tratamiento de la epilepsia está contraindicado durante el embarazo, excepto cuando no exista un tratamiento alternativo adecuado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones de uso»).

Si una mujer que toma valproato queda embarazada, debe ser derivada inmediatamente a un especialista para evaluar la posibilidad de utilizar tratamientos alternativos.

Durante el embarazo, las convulsiones tónico-clónicas y el estado epiléptico con hipoxia en la mujer pueden asociarse con un riesgo particular de consecuencias graves o muerte materna y fetal.

Si, a pesar de los riesgos conocidos del uso de valproato durante el embarazo y tras una evaluación cuidadosa de la posibilidad de utilizar tratamientos alternativos, en circunstancias excepcionales una mujer embarazada debe recibir valproato para el tratamiento de la epilepsia, se recomienda lo siguiente:

• utilizar la dosis más baja eficaz;
• se recomienda fraccionar la dosis diaria de valproato en varias tomas durante el día. La formulación de liberación prolongada es preferible en comparación con otras formulaciones para evitar concentraciones plasmáticas pico elevadas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

A todas las pacientes embarazadas que hayan recibido valproato durante el embarazo y a sus parejas se les debe derivar a un especialista con experiencia en teratología para evaluación y asesoramiento sobre el tratamiento durante el embarazo.

• debe realizarse un seguimiento prenatal especializado con el fin de detectar posibles defectos del tubo neural fetal u otras malformaciones congénitas.

Antes del parto

Antes del parto, se deben realizar análisis para evaluar los parámetros de coagulación sanguínea en la mujer embarazada, incluyendo, en particular, la determinación del recuento de plaquetas, los niveles de fibrinógeno y el tiempo de coagulación (tiempo de tromboplastina parcial activada, TTPa).

Riesgo en el período neonatal

• Muy raramente se han notificado casos de síndrome hemorrágico en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo. Este síndrome hemorrágico está asociado con trombocitopenia, hipofibrinogenemia y/o disminución de otros factores de coagulación. También se ha notificado a fibrinogenemia, que puede llevar a un desenlace fatal. Sin embargo, es necesario diferenciar este síndrome de la deficiencia de vitamina K provocada por fenobarbital e inductores enzimáticos. Resultados normales en la evaluación de los parámetros de hemostasia en la madre no excluyen alteraciones de la hemostasia en su recién nacido. Por ello, en los recién nacidos se debe determinar inmediatamente después del nacimiento el recuento de plaquetas, el nivel de fibrinógeno en plasma, realizar pruebas de coagulación y determinar los factores de coagulación.
• Se han notificado casos de hipoglucemia en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el tercer trimestre del embarazo.
• Se han notificado casos de hipotiroidismo en recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.
• En recién nacidos cuyas madres tomaron valproato durante el último trimestre del embarazo, puede desarrollarse un síndrome de abstinencia (en particular, manifestado como excitabilidad nerviosa, irritabilidad, hiperexcitabilidad, hiperreflexia, hiperquinesia, trastornos tónicos, temblor, convulsiones y alteraciones en la succión).

Seguimiento de recién nacidos/hijos mayores

En los niños expuestos al valproato durante su desarrollo intrauterino, se debe realizar un seguimiento cuidadoso del desarrollo neurológico y psicológico y, si es necesario, iniciar un tratamiento adecuado lo antes posible.

Varones y hombres en edad fértil

Riesgo potencial de trastornos del desarrollo neurológico y psicológico en el hijo cuyo padre recibió valproato durante los 3 meses previos a la concepción

Los datos de un estudio observacional retrospectivo realizado en tres países escandinavos indican un riesgo aumentado de trastornos del desarrollo neurológico y psicológico en el hijo (de 0 a 11 años de edad) cuyo padre recibió valproato como monoterapia durante los 3 meses previos a la concepción, en comparación con el hijo cuyo padre recibió lamotrigina o levetiracetam como monoterapia, con una razón de riesgo ajustada (RR) de 1,50 (IC 95 %: 1,09–2,07). El riesgo acumulativo ajustado de trastornos del desarrollo del sistema nervioso fue del 4,0 % al 5,6 % en el grupo de pacientes que recibieron valproato, en comparación con el 2,3 % al 3,2 % en el grupo que recibió lamotrigina/levetiracetam como terapia combinada. El número de pacientes incluidos en el estudio fue insuficiente para estudiar asociaciones con subtipos específicos de trastornos del desarrollo del sistema nervioso. Entre las limitaciones del estudio se incluyen posibles confusiones por indicación y diferencias en la duración del seguimiento entre los grupos. La duración media del seguimiento de los niños en el grupo de pacientes que recibieron valproato fue de 5,0 a 9,2 años, en comparación con 4,8 y 6,6 años en el grupo que recibió lamotrigina/levetiracetam. Existe un riesgo aumentado de trastornos del desarrollo del sistema nervioso en el hijo cuyo padre tomó valproato durante los 3 meses previos a la concepción, aunque no se ha confirmado un vínculo causal con el valproato. Además, el estudio no evaluó el riesgo de trastornos del desarrollo del sistema nervioso en el hijo cuyo padre interrumpió el valproato más de 3 meses antes de la concepción (es decir, permitiendo un nuevo espermatogénesis sin exposición al valproato).

Para prevenir estos riesgos, el médico que prescriba valproato debe informar a los pacientes de sexo masculino sobre los riesgos y discutir con ellos:

• la necesidad de una anticoncepción eficaz, incluyendo para sus parejas, durante el tratamiento con valproato y al menos durante 3 meses después de la interrupción del tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»);
• no donar semen durante el tratamiento con valproato y al menos durante tres meses después de la interrupción del tratamiento con valproato.

El tratamiento con valproato en varones y hombres en edad fértil debe ser revisado regularmente por el médico que prescribe el tratamiento, para determinar si el valproato sigue siendo el medicamento más adecuado para el paciente. A los pacientes de sexo masculino que planeen concebir un hijo se les debe considerar y discutir con su médico opciones terapéuticas alternativas adecuadas. Cada situación individual debe evaluarse por separado. Se recomienda consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

Lactancia

El valproato se excreta en la leche materna humana en concentraciones que representan entre el 1 y el 10 % de su nivel en suero materno. En recién nacidos/lactantes cuyas madres recibieron tratamiento con este medicamento se han observado trastornos sanguíneos (ver sección «Reacciones adversas»).

La decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir/dejar de tomar Depakine®, debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Se han notificado casos de amenorrea, síndrome de ovario poliquístico y aumento de los niveles de testosterona en mujeres que tomaron valproato (ver sección «Reacciones adversas»). El uso de valproato también puede provocar alteraciones en la función fértil en hombres (en particular, disminución de la movilidad espermática) (ver sección «Reacciones adversas»). En algunos casos, las alteraciones de la fertilidad fueron reversibles y desaparecieron al menos 3 meses después de la interrupción del tratamiento. Un número limitado de casos notificados sugiere que una reducción significativa de la dosis probablemente mejore la fertilidad. Sin embargo, en algunos otros casos no se notificó reversibilidad de la infertilidad masculina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o utilizar otros mecanismos. A los pacientes, especialmente a aquellos que conducen automóviles o utilizan otros mecanismos, se les debe advertir sobre el peligro de somnolencia, especialmente en caso de terapia antiepiléptica combinada o cuando el medicamento se combina con otros fármacos que causan somnolencia.

Vía de administración y dosis.

La forma farmacéutica oral en forma de jarabe es especialmente adecuada para su uso en niños menores de 11 años.

El medicamento está indicado para administración oral. Para abrir el frasco, presione la tapa y gírela. Tras la administración del medicamento, el frasco debe cerrarse firmemente. El dispositivo de dosificación incluido en el envase está destinado exclusivamente para la administración del medicamento Depakine® jarabe, 57,64 mg/ml. El jarabe debe tomarse únicamente con la jeringa oral (con émbolo de color blanco) suministrada en la caja del medicamento. La dosis por toma se indica en el émbolo de la jeringa (dispositivo de dosificación). La dosis puede leerse directamente en la escala graduada del dispositivo de dosificación, con marcas cada 20 mg desde 10 mg hasta 260 mg, y marcas intermedias de 10 mg. Para dosis intermedias, la dosis prescrita en miligramos debe calcularse y luego redondearse a la marca de graduación más cercana, considerando la mitad entre las marcas de graduación.

Se recomienda tomar el medicamento durante las comidas, dividiendo la dosis diaria:

• en 2 tomas – para niños menores de 1 año,
• en 3 tomas – para niños a partir de 1 año.

La dosis diaria media es:

• lactantes y niños: 30 mg/kg de peso corporal (para su uso se recomienda el jarabe, la solución oral o los gránulos de liberación prolongada);
• adultos: 20–30 mg/kg de peso corporal (para su uso se recomiendan las tabletas, tabletas de liberación prolongada o gránulos de liberación prolongada).

Este medicamento debe prescribirse en miligramos.

Inicio del tratamiento. La dosis óptima para un paciente que ya está tomando antiepilépticos que van a ser sustituidos por Depakine® debe alcanzarse gradualmente, en aproximadamente 2 semanas. Posteriormente, según la eficacia del tratamiento, se debe reducir la dosis del otro antiepiléptico.

Para un paciente que no está tomando otros antiepilépticos, la dosis debe aumentarse gradualmente cada 2–3 días, hasta alcanzar la dosis óptima en aproximadamente una semana.

En caso de necesidad de tratamiento combinado con otros medicamentos antiepilépticos, estos deben añadirse gradualmente (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes con insuficiencia renal podrían necesitar una reducción de dosis o, en pacientes sometidos a hemodiálisis, un ajuste de la dosis. El valproato sódico es dializable (ver sección «Sobredosis»). La dosis debe ajustarse según la observación clínica del paciente (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños.

El medicamento puede utilizarse en la práctica pediátrica (ver secciones «Indicaciones», «Posología y forma de administración»).

La forma farmacéutica oral en forma de jarabe es especialmente adecuada para su uso en niños menores de 11 años.

Sobredosis.

La clínica de una sobredosis aguda grave generalmente incluye coma profundo o moderado sin excitación, con hipotonía muscular, hiporreflexia, miosis, debilidad de la función respiratoria autónoma, acidosis metabólica, hipotensión arterial y colapso vascular/choque.

Se han descrito varios casos de hipertensión intracraneal asociada con edema cerebral.

El tratamiento de urgencia en hospital debe incluir: si es necesario, lavado gástrico, mantenimiento de un diuresis eficaz, y vigilancia continua de las funciones cardiovascular y respiratoria. En casos muy graves, si es necesario, debe realizarse depuración extrarrenal de la sangre.

En general, el pronóstico tras esta sobredosis es favorable. Sin embargo, se han descrito algunos casos con desenlace letal.

La presencia de sodio en el valproato puede provocar hipernatremia en caso de sobredosis.

En caso de sobredosis de valproato que provoque hipernatremia, puede administrarse carnitina por vía intravenosa para normalizar los niveles de amoníaco.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos se clasifican según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1000); muy raras (≥ 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Alteraciones congénitas, familiares y genéticas. Malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo neuropsiquiátrico (ver sección «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: anemia, trombocitopenia.

Se han notificado casos de trombocitopenia dependiente de la dosis, que generalmente se resolvían de forma espontánea y no tenían consecuencias clínicas.

En pacientes con trombocitopenia asintomática, una simple reducción de la dosis del medicamento, si es posible, considerando el nivel de plaquetas y el control de la enfermedad, generalmente conduce a la resolución de la trombocitopenia.

Poco frecuentes: leucopenia, pancitopenia.

Raras: aplasia generalizada de la médula ósea o eritroblastopenia, agranulocitosis, anemia macrocítica, macrocitosis.

Resultados de pruebas

Frecuentes: aumento de peso*.

Raras: disminución de los factores de coagulación (al menos uno), resultados anormales en las pruebas de coagulación (por ejemplo, prolongación del tiempo de protrombina, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, prolongación del tiempo de trombina, aumento del índice de cociente internacional normalizado (INR)) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»), deficiencia de vitamina B8 (biotina) / deficiencia de biotinidasa.

Frecuencia desconocida: anomalía adquirida de Pelger-Huët**.

* Dado que el aumento de peso es un factor de riesgo para el síndrome de ovario poliquístico, se debe controlar cuidadosamente el peso corporal de las pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).

**Se han notificado casos de anomalía adquirida de Pelger-Huët (con y sin síndrome mielodisplásico).

Alteraciones del sistema nervioso

Muy frecuentes: temblor.

Frecuentes: trastornos extrapiramidales**, estupor*, sedación, convulsiones*, alteración de la memoria, cefalea, nistagmo, náuseas o mareo.

Poco frecuentes: coma*, encefalopatía*, letargo*, síndrome parkinsoniano reversible**, ataxia, parestesia.

Raras: diplopía, trastornos cognitivos con inicio progresivo y evolución progresiva (que pueden progresar hasta demencia completa), que fueron reversibles en varias semanas o meses tras la suspensión del medicamento**.

* Se han notificado casos de estupor y letargo, que a veces condujeron a coma transitorio (encefalopatía), durante el tratamiento con valproato. Los síntomas disminuyeron tras la suspensión o reducción de la dosis del valproato. Esto ocurre principalmente durante la terapia combinada (especialmente con fenobarbital o topiramato) o tras un aumento brusco de la dosis de valproato sódico.

** Estos síntomas pueden acompañarse de signos de atrofia cerebral en estudios de imagen.

Alteraciones del oído y del laberinto

Frecuentes: pérdida de audición.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino

Poco frecuentes: derrame pleural (eosinofílico).

Alteraciones gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas.

Frecuentes: vómitos, enfermedad de las encías (principalmente hiperplasia de encías), estomatitis, dolor en la parte superior del abdomen, diarrea, que pueden aparecer al inicio del tratamiento y generalmente desaparecen en unos días sin necesidad de suspender el medicamento.

Poco frecuentes: pancreatitis, a veces con desenlace fatal, que requiere suspensión inmediata del medicamento (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones renales y del tracto urinario

Frecuentes: incontinencia urinaria.

Poco frecuentes: insuficiencia renal.

Raras: enuresis, nefritis tubulointersticial, síndrome de Fanconi.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: alopecia transitoria y/o dependiente de la dosis, lesiones de las uñas y del lecho ungueal.

Poco frecuentes: angioedema, reacciones cutáneas, alteraciones del cabello (como textura inusual del cabello, cambio de color del cabello, crecimiento anormal del cabello).

Raras: síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica), síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, síndrome DRESS (síndrome de reacción cutánea por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos) o síndrome de hipersensibilidad medicamentosa.

Frecuencia desconocida: hiperpigmentación.

Alteraciones endocrinas

Poco frecuentes: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, hiperandrogenismo (hirsutismo, virilización, acné, alopecia androgénica y/o aumento de los niveles de hormonas androgénicas).

Raras: hipotiroidismo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Alteraciones metabólicas y nutricionales

Frecuentes: hiponatremia.

Raras: hiperamonemia* (ver sección «Precauciones de uso»), obesidad.

* Pueden ocurrir casos aislados de hiperamonemia moderada sin alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, especialmente durante la terapia combinada, que no requieren suspensión del tratamiento. Sin embargo, también se han notificado casos de hiperamonemia acompañada de síntomas neurológicos (que pueden progresar hasta coma) y que requirieron evaluación adicional (ver también sección «Precauciones de uso»: Alteraciones del ciclo de la urea y riesgo de hiperamonemia. Riesgo de hipocarnitinemia).

Frecuencia desconocida: hipocarnitinemia (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluidas quistes y pólipos)

Raras: síndromes mielodisplásicos.

Alteraciones vasculares

Frecuentes: hemorragias (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: vasculitis cutánea, principalmente vasculitis leucocitoclástica.

Alteraciones generales

Poco frecuentes: hipotermia, edemas periféricos leves.

Alteraciones hepatobiliares

Frecuentes: alteraciones hepáticas (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Frecuentes: alteraciones del ciclo menstrual.

Poco frecuentes: amenorrea.

Raras: infertilidad en hombres (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»), ovarios poliquísticos.

Alteraciones del sistema musculoesquelético, tejido conectivo y huesos

Poco frecuentes: disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis, fracturas en pacientes que han recibido tratamiento prolongado con valproato. El mecanismo por el cual el valproato afecta el metabolismo óseo no está definido.

Raras: lupus eritematoso sistémico agudo (ver sección «Precauciones de uso»), rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones psiquiátricas

Frecuentes: confusión mental, alucinaciones, agresividad*, excitación*, trastorno de la atención*.

Raras: comportamiento anormal*, hiperactividad psicomotriz*, dificultades de aprendizaje*.

* Estos efectos se observan principalmente en niños.

Niños

El perfil de seguridad del valproato en niños es similar al de los adultos, pero algunas reacciones adversas son más graves o se observan principalmente en niños. Existe un riesgo particular de hepatotoxicidad grave en lactantes y niños pequeños, especialmente menores de 3 años. Los niños pequeños también están expuestos a un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis. Estos riesgos disminuyen con la edad (ver sección «Precauciones de uso»). Los trastornos psiquiátricos, como agresividad, excitación, trastorno de la atención, comportamiento anormal, hiperactividad psicomotriz y dificultades de aprendizaje, se observan principalmente en niños.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Período de validez tras la primera apertura del frasco: 1 mes.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar inaccesible para los niños. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase. Nº 1: 150 ml en frasco; 1 frasco con dispositivo dosificador en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Unither Liquid Manufacturing.

Sanofi Winthrop Industrie.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Zone Industrielle D'En Cigal, Entrée 1, 3 Allée De La Neste, Bp 70319, Colomiers, 31770, Francia.

30-36 Avenue Gustave Eiffel, Tours, 37100, Francia.

Solicitante. S.A. «Sanofi-Aventis Ucrania».

Dirección del solicitante. Calle Zhylianska, 48-50A, Kiev, 01033, Ucrania.