SINGULAIR®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO SINGULAIR® (SINGULAIR®)

Composizione:

Principio attivo: montelukast;

1 compressa rivestita con film contiene montelukast sodico 10,4 mg (equivalente a montelukast 10 mg);

Eccipienti: idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, sodio crosscarmellosio, stearato di magnesio;

Rivestimento della compressa: idrossipropilcellulosa, metilidrossipropilcellulosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), cera carnauba.

Forma farmaceutica.

Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse quadrate, di colore beige, con bordi arrotondati, rivestite con film, con impresso il nome «SINGULAIR» su un lato e «MSD 117» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori dei leucotrieni.

Codice ATC R03DC03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da diverse cellule, tra cui mastociti ed eosinofili. Questi mediatori pro-asmatici importanti si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT). Il recettore di tipo 1 (CysLT1) è presente nelle vie respiratorie umane (inclusi i muscoli lisci delle vie respiratorie e i macrofagi delle vie respiratorie) e su altre cellule pro-infiammatorie (inclusi gli eosinofili e certe cellule staminali mieloidi). La presenza di recettori CysLT è correlata alla fisiopatologia dell'asma e della rinite allergica. Nell'asma, gli effetti mediati dai leucotrieni includono broncocostrizione, secrezione di muco, permeabilità vascolare ed eosinofilia. Nella rinite allergica, la proteina CysLT viene rilasciata dalla mucosa nasale dopo esposizione all'allergene, sia nelle reazioni di tipo precoce che tardivo, accompagnata dai sintomi della rinite allergica. Studi hanno dimostrato che l'applicazione intranasale di CysLT aumenta la resistenza delle vie respiratorie della cavità nasale e intensifica i sintomi di ostruzione nasale.

Il montelukast, somministrato per via orale, è un composto attivo che si lega in modo altamente selettivo e con elevata affinità ai recettori CysLT1. Negli studi clinici, il montelukast ha inibito il broncospasmo indotto dall'inalazione di LTD4 alla dose di 5 mg. La broncodilatazione è osservata entro 2 ore dalla somministrazione orale; questo effetto è additivo rispetto alla broncodilatazione indotta dagli agonisti β. Il trattamento con montelukast inibisce sia la fase precoce che quella tardiva della broncocostrizione indotta da stimolazione antigenica. Il montelukast riduce significativamente, rispetto al placebo, il numero di eosinofili nel sangue periferico sia negli adulti che nei bambini. In uno studio specifico, l'assunzione di montelukast ha ridotto in modo significativo il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (misurati nell'espettorato) e nel sangue periferico, migliorando il controllo clinico dell'asma.

Negli studi su adulti, il montelukast alla dose di 10 mg una volta al giorno ha mostrato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del valore del VEMS mattutino (variazione dal basale: 10,4% vs 2,7%), del flusso espiratorio di picco mattutino (FEPM) (variazione dal basale: 24,5 l/min vs 3,3 l/min) e una riduzione statisticamente significativa dell'uso complessivo di agonisti β (variazione dal basale: –26,1% vs –4,6%). Il miglioramento dei sintomi diurni e notturni dell'asma riportati dai pazienti è risultato statisticamente superiore rispetto al placebo.

Studi su adulti hanno dimostrato la capacità del montelukast di potenziare l'effetto clinico dei corticosteroidi inalatori (variazione percentuale dal valore basale per beclometasone inalatorio più montelukast vs beclometasone, rispettivamente per il VEMS: 5,43% vs 1,04%; uso di agonisti β: –8,70% vs 2,64%). Rispetto al beclometasone inalatorio (200 mcg due volte al giorno, con camera di espansione), il montelukast ha mostrato una risposta iniziale più rapida, sebbene nel corso dello studio di 12 settimane il beclometasone abbia prodotto un effetto terapeutico medio più marcato (variazione percentuale dal basale per montelukast vs beclometasone, rispettivamente per il VEMS: 7,49% vs 13,3%; uso di agonisti β: –28,28% vs –43,89%). Tuttavia, un numero maggiore di pazienti trattati con montelukast ha raggiunto una risposta clinica simile rispetto al beclometasone (cioè, il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha mostrato un miglioramento del VEMS di circa l'11% o più rispetto al basale, mentre una risposta analoga è stata raggiunta dal 42% dei pazienti trattati con montelukast).

È stato condotto uno studio clinico per valutare il montelukast come trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale in pazienti di età pari o superiore a 15 anni con asma e rinite allergica stagionale concomitante. In questo studio, il montelukast in compresse alla dose di 10 mg una volta al giorno ha mostrato, rispetto al placebo, un miglioramento statisticamente significativo del punteggio medio giornaliero dei sintomi di rinite. Il punteggio medio giornaliero dei sintomi di rinite è una media ottenuta valutando i sintomi nasali durante il giorno (ostruzione nasale media, rinorrea, starnuti, prurito nasale) e durante la notte (ostruzione nasale media al risveglio, difficoltà ad addormentarsi e frequenza dei risvegli notturni). Rispetto al placebo, sono stati ottenuti risultati significativamente migliori nella valutazione complessiva del trattamento della rinite allergica da parte di pazienti e medici. La valutazione dell'efficacia di questo trattamento nell'asma non era l'obiettivo primario di questo studio.

In uno studio di 8 settimane su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, il montelukast alla dose di 5 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente, rispetto al placebo, la funzione respiratoria (variazione dal basale del VEMS: 8,71% vs 4,16%; variazione del flusso di picco mattutino: 27,9 l/min vs 17,8 l/min) e ridotto la frequenza di utilizzo degli agonisti β su richiesta (variazione dal basale: –11,7% vs +8,2%).

Una riduzione statisticamente significativa del broncospasmo indotto dall'esercizio fisico (BIE) è stata dimostrata in uno studio di 12 settimane su adulti (riduzione massima del VEMS: 22,33% per il montelukast vs 32,40% per il placebo; tempo per il recupero entro il 5% del valore basale del VEMS: 44,22 min vs 60,64 min). Questo effetto è stato osservato per tutto il periodo di studio di 12 settimane. Una riduzione del BIE è stata anche dimostrata in uno studio breve su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni (riduzione massima del VEMS: 18,27% vs 26,11%; tempo per il recupero entro il 5% del valore basale del VEMS: 17,76 min vs 27,98 min). L'effetto in entrambi gli studi è stato dimostrato alla fine dell'intervallo di somministrazione una volta al giorno.

In pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico in trattamento con corticosteroidi inalatori e/o orali, il trattamento con montelukast ha portato, rispetto al placebo, a un significativo miglioramento del controllo dell'asma (variazione dal basale del VEMS: 8,55% vs –1,74%; variazione dal basale nella riduzione dell'uso complessivo di agonisti β: –27,78% vs 2,09%).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il montelukast viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione a digiuno di compresse rivestite con film da 10 mg in adulti, la concentrazione massima media (Cmax) nel plasma è stata raggiunta entro 3 ore (Tmax). La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%. L'assunzione di cibo normale non influenza la biodisponibilità né la Cmax dopo somministrazione orale. La sicurezza e l'efficacia sono state confermate negli studi clinici con compresse rivestite con film da 10 mg indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Per le compresse masticabili da 5 mg, il valore di Cmax negli adulti è stato raggiunto entro 2 ore dopo assunzione a digiuno. La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e si riduce al 63% se assunto con un pasto standard.

Distribuzione

Oltre il 99% del montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione del montelukast in fase stazionaria è mediamente compreso tra 8 e 11 litri. Negli studi su ratti con montelukast marcato radioattivamente, il passaggio attraverso la barriera emato-encefalica è risultato minimo. Inoltre, in tutti gli altri tessuti, le concentrazioni del materiale marcato radioattivamente 24 ore dopo la somministrazione della dose sono risultate anch'esse minime.

Metabolismo

Il montelukast è ampiamente metabolizzato. Negli studi con dosi terapeutiche, le concentrazioni dei metaboliti del montelukast nel plasma allo stato stazionario negli adulti e nei pazienti pediatrici non sono rilevabili.

Il citocromo P450 2C8 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo del montelukast. Inoltre, i citocromi CYP 3A4 e 2C9 svolgono un ruolo minore nel metabolismo del montelukast, sebbene l'itraconazolo (inibitore del CYP 3A4) non abbia modificato i parametri farmacocinetici del montelukast in volontari sani che assumevano 10 mg di montelukast al giorno. Secondo risultati di studi in vitro con microsomi epatici umani, le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di montelukast non inibiscono i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico del montelukast è minimo.

Eliminazione

La clearance plasmatica del montelukast in volontari sani adulti è mediamente di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di montelukast marcato isotopicamente, l'86% viene eliminato con le feci entro 5 giorni e meno dello 0,2% con le urine. Insieme alla biodisponibilità orale del montelukast, questo indica che il montelukast e i suoi metaboliti sono eliminati quasi esclusivamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale. Poiché il montelukast e i suoi metaboliti sono eliminati attraverso la bile, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del montelukast in pazienti con compromissione epatica grave (oltre 9 punti secondo la scala Child-Pugh).

Con l'assunzione di alte dosi di montelukast (20 e 60 volte superiori alla dose raccomandata per adulti) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica della teofillina. Questo effetto non si verifica con la dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come terapia aggiuntiva nell’asma bronchiale in pazienti con asma persistente da lieve a moderata, non adeguatamente controllata da corticosteroidi inalatori, e in caso di insufficiente controllo clinico dell’asma con agonisti β-adrenergici a breve durata d’azione utilizzati secondo necessità. Nei pazienti con asma che assumono Singulair®, questo medicinale allevia anche i sintomi di rinite allergica stagionale.

Prevenzione dell’asma in cui il componente predominante è lo spasmo bronchiale indotto dall’esercizio fisico.

Alleviamento dei sintomi di rinite allergica stagionale e perenne. Il rischio di insorgenza di sintomi psiconeurologici in pazienti con rinite allergica può superare il beneficio derivante dall’uso di Singulair®; pertanto Singulair® deve essere utilizzato come farmaco di riserva in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza a terapie alternative.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale. Età pediatrica inferiore ai 15 anni (per la dose da 10 mg).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Singulair® può essere somministrato insieme ad altri medicinali comunemente utilizzati per la prevenzione o il trattamento cronico dell’asma. Negli studi sull’interazione tra farmaci, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarina.

In pazienti che assumevano contemporaneamente fenobarbital, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del montelukast diminuiva di circa il 40%. Poiché il montelukast è metabolizzato tramite CYP 3A4, 2C8 e 2C9, si raccomanda cautela, specialmente nei bambini, quando il montelukast viene somministrato contemporaneamente ad induttori di CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come fenitoina, fenobarbital e rifampicina.

Studi in vitro hanno dimostrato che il montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i dati degli studi clinici sull’interazione tra farmaci, che includevano montelukast e rosiglitazone (substrato marcatore; farmaco metabolizzato tramite CYP 2C8), hanno mostrato che il montelukast non è un inibitore del CYP 2C8 in vivo. Pertanto, il montelukast non influenza in modo significativo il metabolismo di farmaci metabolizzati da questo enzima (ad esempio paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Studi in vitro hanno stabilito che il montelukast è un substrato del CYP 2C8 e, in misura minore, del 2C9 e del 3A4. In uno studio clinico sull’interazione tra farmaci con montelukast e gemfibrozil (inibitore del CYP 2C8 e 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica al montelukast di 4,4 volte. Quando somministrato contemporaneamente a gemfibrozil o ad altri potenti inibitori del CYP 2C8, non è necessaria alcuna correzione della dose di montelukast, ma il medico deve tenere in considerazione il rischio aumentato di reazioni avverse.

Secondo i risultati degli studi in vitro, non ci si aspettano interazioni clinicamente rilevanti con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad esempio trimetoprim). La somministrazione contemporanea di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha causato un aumento significativo dell’esposizione sistemica al montelukast.

Caratteristiche di impiego.

I pazienti devono essere informati che Singulair® per uso orale non deve mai essere utilizzato per il trattamento degli attacchi acuti di asma e che devono sempre avere a portata di mano un appropriato medicinale di soccorso. In caso di attacco acuto, si devono utilizzare β-agonisti ad azione rapida per via inalatoria. I pazienti devono consultare immediatamente il medico se dovessero necessitare di una quantità maggiore del solito di β-agonista ad azione rapida.

Non si deve sostituire bruscamente la terapia con corticosteroidi inalatori o orali con montelukast.

Non sono disponibili dati che confermino la possibilità di ridurre la dose di corticosteroidi orali quando si assume montelukast contemporaneamente.

In rari casi, nei pazienti che assumono farmaci antiasmatici, incluso il montelukast, può manifestarsi eosinofilia sistemica, talvolta associata a manifestazioni cliniche di vasculite, noto come sindrome di Churg-Strauss, il cui trattamento richiede terapia sistemica con corticosteroidi. Tali casi si sono verificati generalmente (ma non sempre) in concomitanza con la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con corticosteroidi. Non si può escludere né confermare la possibilità che gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni possano essere associati all’insorgenza della sindrome di Churg-Strauss. I medici devono essere consapevoli della possibile comparsa, nei pazienti, di eosinofilia, eruzioni cutanee da vasculite, peggioramento della sintomatologia polmonare, complicazioni cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere sottoposti a ulteriore valutazione e la loro terapia deve essere riesaminata.

Il trattamento con montelukast non consente ai pazienti con asma indotto dall’acido acetilsalicilico di assumere acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei.

I pazienti affetti da rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lactasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

I dati disponibili provenienti da studi prospettici e retrospettivi pubblicati sull’uso del montelukast in donne in gravidanza, che valutano la presenza di malformazioni congenite significative nei neonati, non hanno evidenziato un rischio associato all’uso del medicinale. Tuttavia, gli studi disponibili presentano limitazioni metodologiche, tra cui un ridotto numero di soggetti, in alcuni casi raccolta retrospettiva dei dati e gruppi di confronto non omogenei.

Singulair® deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento. Gli studi effettuati sui ratti hanno dimostrato che il montelukast passa nel latte. Non è noto se il montelukast venga escreto nel latte materno nell’uomo.

Singulair® può essere utilizzato durante l’allattamento solo se ritenuto assolutamente necessario.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non si prevede che il montelukast influisca sulla capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, molto raramente sono stati segnalati sonnolenza o capogiri.

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose per i pazienti (di età pari o superiore a 15 anni) con asma o con asma e rinite allergica stagionale concomitante è di 10 mg (1 compressa) una volta al giorno, alla sera. Per alleviare i sintomi della rinite allergica, il momento di assunzione può essere scelto individualmente.

Indicazioni generali. L'effetto terapeutico del medicinale Singulair® sui parametri di controllo dell'asma si manifesta entro 1 giorno. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti. Ai pazienti va raccomandato di continuare l'assunzione di Singulair®, anche qualora sia stato raggiunto un adeguato controllo dell'asma e durante i periodi di riacutizzazione dell'asma. Singulair® non deve essere assunto contemporaneamente ad altri medicinali contenenti come principio attivo il montelukast.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale o con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con compromissione epatica grave. La posologia è la stessa per uomini e donne.

Uso del medicinale Singulair® in relazione ad altri trattamenti per l'asma.

Singulair® può essere aggiunto a un trattamento per l'asma già in atto.

Corticosteroidi inalatori. Singulair® può essere utilizzato come terapia aggiuntiva nei pazienti in cui i corticosteroidi inalatori, insieme ad agonisti β a breve durata d'azione utilizzati secondo necessità, non garantiscono un adeguato controllo clinico della malattia.

Singulair® non deve sostituire bruscamente i corticosteroidi inalatori (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Bambini. Il medicinale è indicato per bambini di età pari o superiore a 15 anni. Nei bambini di età inferiore a 15 anni, il medicinale deve essere somministrato sotto forma di compresse masticabili.

Sovradosaggio.

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Singulair®. Negli studi sull'asma cronico, il montelukast è stato somministrato a pazienti adulti fino a 200 mg/die per 22 settimane e, negli studi a breve termine, fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza che si verificassero reazioni avverse clinicamente significative.

Durante l'uso post-marketing e negli studi clinici sono stati segnalati casi di sovradosaggio acuto con Singulair®. Tali segnalazioni comprendono l'assunzione del medicinale da parte di adulti e bambini a dosi superiori a 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I dati clinici e di laboratorio osservati erano coerenti con il profilo di sicurezza già noto nei pazienti adulti e nei bambini. Nella maggior parte dei casi non sono state riportate reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente osservate erano in linea con il profilo di sicurezza di Singulair® e includevano: dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.

Non è noto se il montelukast possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il montelukast è stato valutato durante studi clinici:

• compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 4000 pazienti con asma di età pari o superiore a 15 anni;
• compresse rivestite con film da 10 mg – in circa 400 pazienti con asma e rinite allergica stagionale di età pari o superiore a 15 anni;
• compresse masticabili da 5 mg – in circa 1750 pazienti con asma di età compresa tra 6 e 14 anni.

Durante gli studi clinici sono stati riportati di seguito gli effetti indesiderati, verificatisi comunemente (da ≥ 1/100 a < 1/10) nei pazienti trattati con montelukast e con frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Tabella 1

Durante gli studi clinici con trattamento prolungato di un numero limitato di adulti per 2 anni e di bambini dai 6 ai 14 anni per 12 mesi, il profilo di sicurezza non è cambiato.

Periodo post-marketing

Le reazioni avverse riportate nel periodo post-marketing sono elencate per classi di sistemi organici e con l'uso di termini standardizzati nella Tabella 2. La frequenza è stabilita in base ai dati degli studi clinici pertinenti.

Tabella 2

Durata della validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 compresse in un blister. 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Merck Sharp & Dohme B.V., Paesi Bassi.

Organon Heist bv, Belgio.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la sua attività.

Vaarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgio.