PURI-NETHOL®

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Puri-Nethol® (Puri-Nethol®)

Composizione:

principio attivo: mercaptopurina monoidrato;

1 compressa contiene 50 mg di mercaptopurina monoidrato;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, amido di mais modificato, magnesio stearato, acido stearico.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, di colore giallo pallido, con un solco di divisione su un lato e la stampa in rilievo «PT» al di sopra e «50» al di sotto, sull'altro lato lisce.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi strutturali delle purine. Mercaptopurina. Codice ATC L01B B02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il tiopurina monoidrato – è un analogo solfidrilico delle basi puriniche adenina e ipoxantina. Agisce come antimetabolita citotossico.

Il tiopurina monoidrato è un profarmaco inattivo che agisce come antagonista delle purine, ma per esercitare l'effetto citotossico richiede l'assunzione cellulare e l'anabolismo intracellulare a nucleotidi della tioguanina (NTG). I metaboliti del tiopurina monoidrato interferiscono con la sintesi de novo delle purine e con l'interconversione dei nucleotidi purinici. I NTG vengono anche incorporati negli acidi nucleici, contribuendo agli effetti citotossici del farmaco. Di solito esiste resistenza crociata tra tiopurina monoidrato e 6-tioguanina.

Effetti farmacodinamici

L'effetto citotossico del tiopurina monoidrato può essere correlato al livello dei derivati nucleotidici della tioguanina nei globuli rossi, ma non alla concentrazione del tiopurina monoidrato nel plasma sanguigno.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La biodisponibilità del tiopurina monoidrato dopo somministrazione orale varia notevolmente tra i diversi individui, probabilmente a causa del metabolismo di primo passaggio. Dopo somministrazione orale di 75 mg/m2 di superficie corporea in sette bambini, la biodisponibilità media del farmaco è stata del 16% della dose assunta (con oscillazioni comprese tra il 5% e il 37%). Dopo somministrazione orale di tiopurina monoidrato alla dose di 75 mg/m2 di superficie corporea in 14 bambini con leucemia linfoblastica acuta, la media del valore di Cmax è stata di 0,89 µM (intervallo 0,29–1,82 µM), mentre il valore di Tmax è stato di 2,2 ore (intervallo da 0,5 a 4 ore).

La biodisponibilità relativa media del tiopurina monoidrato è risultata approssimativamente il 26% inferiore dopo assunzione con cibo e latte rispetto alla somministrazione a digiuno notturno. Il tiopurina monoidrato è instabile nel latte a causa della presenza di xantina ossidasi (degradazione del 30% entro 30 minuti) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

Le concentrazioni di tiopurina monoidrato nel liquido cerebrospinale (LCS) dopo somministrazione endovenosa o orale sono basse o addirittura trascurabili (rapporto LCS:plasma compreso tra 0,05 e 0,27). Le concentrazioni nel LCS risultano più elevate dopo somministrazione intratecale.

Biocinetica

Il tiopurina monoidrato viene ampiamente metabolizzato in metaboliti attivi e inattivi attraverso diversi percorsi multistep. A causa del complesso metabolismo, il blocco di un singolo enzima non riesce a spiegare tutti i casi di insufficiente efficacia terapeutica e/o marcata mielosoppressione. Gli enzimi principali coinvolti nel metabolismo del tiopurina monoidrato o dei suoi metaboliti sono: l'enzima polimorfico tiopurina S-metiltransferasi (TPMT), la xantina ossidasi, l'inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH) e l'ipossantina-guanina fosforibosiltransferasi (HGPRT). Inoltre, partecipano alla formazione di metaboliti attivi e inattivi anche altri enzimi, come la guanosina monofosfato sintetasi (GMPS, che produce NTG) e l'inosina trifosfato pirofosfatasio (ITPasi). Inoltre, attraverso altri percorsi si formano molti altri metaboliti inattivi.

Alcuni dati indicano che i polimorfismi nei geni che codificano per i sistemi enzimatici coinvolti nel metabolismo del tiopurina monoidrato possono favorire lo sviluppo di reazioni avverse al trattamento con tiopurina monoidrato. Ad esempio, nei soggetti con carenza di TPMT si sviluppano concentrazioni citotossiche molto elevate di nucleotidi della tioguanina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Eliminazione

In uno studio condotto su 22 pazienti adulti, il clearance medio del tiopurina monoidrato e il tempo di dimezzamento dopo infusione endovenosa sono risultati rispettivamente di 864 ml/min/m2 e 0,9 ore. Il clearance renale medio nei 16 pazienti di questo studio è stato di 191 ml/min/m2. Dopo somministrazione endovenosa, solo circa il 20% della dose somministrata è stato eliminato nelle urine in forma invariata. In uno studio su 7 bambini, il clearance medio del tiopurina monoidrato e il tempo di dimezzamento dopo infusione endovenosa sono stati rispettivamente di 719 (±610) ml/min/m2 e 0,9 (±0,3) ore.

Popolazioni particolari

Pazienti di età avanzata

Non sono stati condotti studi specifici sull'uso del farmaco nei pazienti anziani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità renale

Gli studi sui profarmaci del tiopurina monoidrato non hanno evidenziato differenze nella farmacocinetica del tiopurina monoidrato nei pazienti con uremia rispetto ai pazienti con trapianto renale. Poiché sono disponibili poche informazioni sugli effetti dei metaboliti attivi del tiopurina monoidrato in caso di alterazione della funzionalità renale, si raccomanda di somministrare dosi ridotte di tiopurina monoidrato ai pazienti con compromissione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il tiopurina monoidrato e/o i suoi metaboliti vengono eliminati durante l'ematodiafisi: circa il 45% dei metaboliti radioattivi viene eliminato entro 8 ore di dialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica

Sono stati condotti studi sui profarmaci del tiopurina monoidrato in tre gruppi di pazienti con trapianto renale: senza malattia epatica, con alterazione della funzionalità epatica (ma senza cirrosi) e con alterazione della funzionalità epatica e cirrosi. Lo studio ha dimostrato che l'esposizione al tiopurina monoidrato è risultata 1,6 volte maggiore nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica (ma senza cirrosi) e 6 volte maggiore nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica e cirrosi, rispetto ai pazienti senza malattia epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Trattamento della leucemia acuta negli adulti e nei bambini in caso di:

• leucemia linfoblastica acuta (LLA);
• leucemia promielocitica acuta (LPA)/leucemia mieloide acuta M3 (LMA M3).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Associazione con il vaccino contro la febbre gialla (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’assunzione di mercaptopurina monoidrato con il cibo può ridurre leggermente l’esposizione sistemica. La mercaptopurina monoidrato può essere assunta con o senza cibo, tuttavia il paziente deve mantenere costante il metodo di assunzione al fine di evitare fluttuazioni significative dell’esposizione. Il medicinale non deve essere assunto con latte o prodotti lattiero-caseari, poiché contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la mercaptopurina monoidrato, con conseguente riduzione delle concentrazioni plasmatiche di mercaptopurina monoidrato.

Effetto dei medicinali concomitanti sull’azione della mercaptopurina monoidrato

Ribavirina

La ribavirina inibisce l’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), determinando una riduzione della produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. Sono stati riportati casi di grave mielosoppressione in seguito all’uso concomitante di mercaptopurina monoidrato e ribavirina; pertanto, l’associazione di ribavirina e mercaptopurine monoidrato non è raccomandata (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci mielosoppressori

La somministrazione concomitante di mercaptopurina monoidrato con altri farmaci mielosoppressori deve essere effettuata con cautela; sulla base del monitoraggio ematologico, si dovrà decidere se ridurre la dose dei farmaci (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantina ossidasi

L’allopurinolo, l’oxipurinolo e il tiopurinolo inibiscono l’attività della xantina ossidasi, riducendo così la trasformazione dell’acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6-tiourico biologicamente inattivo. Quando allopurinolo e mercaptopurina monoidrato vengono somministrati contemporaneamente, si deve utilizzare solo il 25% della dose abituale di mercaptopurina monoidrato, poiché l’allopurinolo riduce il metabolismo della mercaptopurina monoidrato mediato dalla xantina ossidasi.

Altri inibitori della xantina ossidasi, come ad esempio febuxostat, possono ritardare il metabolismo della mercaptopurina monoidrato. L’associazione con questi medicinali non è raccomandata, poiché non sono disponibili dati sufficienti per stabilire un adeguato regime di riduzione della dose.

Salicilati amino

Sono disponibili dati in vitro e in vivo che dimostrano che i derivati dei salicilati amino (ad esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l’enzima TPMT; pertanto, in caso di somministrazione concomitante con derivati dei salicilati amino, si dovrà prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose di mercaptopurina monoidrato (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Methotrexato

Il methotrexato somministrato per via orale alla dose di 20 mg/m² ha determinato un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della mercaptopurina monoidrato di circa il 31%, mentre dosi di 2 o 5 g/m² somministrate per via endovenosa hanno aumentato l’AUC della mercaptopurina monoidrato rispettivamente del 69% e del 93%. Quando somministrato contemporaneamente a dosi elevate di methotrexato, la dose di mercaptopurina deve essere adeguatamente aggiustata.

Infliximab

È stata osservata un’interazione tra azatioprina, un profarmaco del 6-mercaptopurina, e infliximab. Nei pazienti in trattamento con azatioprina, si è osservato un aumento temporaneo dei livelli di 6-TGN (6-tioguanina nucleotide, metabolita attivo dell’azatioprina) e una riduzione del conteggio medio dei leucociti nelle prime settimane dopo l’infusione di infliximab. I valori si sono ripristinati ai livelli precedenti entro 3 mesi.

Effetto della mercaptopurina monoidrato su altri medicinali

L’associazione con il vaccino contro la febbre gialla è controindicata a causa del rischio di malattia fatale nei pazienti immunocompromessi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la vaccinazione con altri vaccini vivi attenuati nei pazienti immunocompromessi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti

È stato riportato un effetto di riduzione dell’effetto anticoagulante della warfarina in seguito all’assunzione concomitante con mercaptopurina monoidrato. Si raccomanda il monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR) quando si somministrano anticoagulanti orali contemporaneamente.

Farmaci antiepilettici

I farmaci citotossici possono ridurre l’assorbimento intestinale della fenitoina. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di fenitoina. Possono verificarsi anche variazioni nei livelli di altri farmaci antiepilettici. È necessario controllare attentamente i livelli sierici dei farmaci antiepilettici durante il trattamento con mercaptopurina monoidrato. Se necessario, si dovrà procedere all’aggiustamento della dose.

Caratteristiche particolari di impiego.

La monoidrato di mercaptopurina è un agente citostatico attivo e pertanto deve essere utilizzato solo sotto il controllo di un medico esperto nell'uso di tali agenti.

Maneggiamento sicuro delle compresse di monoidrato di mercaptopurina

Nel maneggiare le compresse di monoidrato di mercaptopurina, si raccomanda di seguire le raccomandazioni e/o norme locali vigenti per la manipolazione e lo smaltimento dei farmaci citotossici.

Chiunque manipoli il medicinale Puri-Nethol® deve lavarsi le mani prima e dopo l'assunzione del farmaco. Per ridurre il rischio di effetti indesiderati, i genitori e i caregiver devono indossare guanti monouso durante la manipolazione del medicinale Puri-Nethol®.

È necessario evitare il contatto del medicinale Puri-Nethol® con la pelle o le membrane mucose. In caso di contatto accidentale con la pelle o le membrane mucose, il prodotto deve essere immediatamente e accuratamente lavato con acqua e sapone.

Alle donne in stato di gravidanza, che pianificano una gravidanza o che allattano al seno, non deve essere permesso di maneggiare il medicinale Puri-Nethol® (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Ai genitori/caregiver e ai pazienti si raccomanda di conservare il medicinale Puri-Nethol® in luoghi inaccessibili e non visibili ai bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso. L’ingestione accidentale del farmaco da parte di un bambino può causare esiti letali.

Smaltimento

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Monitoraggio

Poiché il monoidrato di mercaptopurina esercita un forte effetto mielosoppressivo, durante l’induzione della remissione è necessario effettuare un emocromo completo giornaliero. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento.

Citotossicità e monitoraggio ematologico

Il trattamento con monoidrato di mercaptopurina determina soppressione del midollo osseo e provoca leucopenia, trombocitopenia e, più raramente, anemia. Durante la terapia è necessario monitorare attentamente i parametri ematologici. Il numero di leucociti e piastrine continua a diminuire anche dopo l’interruzione del trattamento; pertanto, alla prima comparsa di segni di eccessiva riduzione dei leucociti o delle piastrine, il trattamento deve essere immediatamente sospeso.

Se la monoidrato di mercaptopurina viene sospeso tempestivamente, la soppressione midollare è reversibile.

In alcune persone è presente un deficit congenito dell’enzima tiopurinometiltransferasi (TPMT). Tali pazienti possono risultare estremamente sensibili all’effetto mielosoppressivo del monoidrato di mercaptopurina, con conseguente rapida soppressione del midollo osseo dopo l’inizio del trattamento. Questo problema può aggravarsi ulteriormente se vengono somministrati contemporaneamente farmaci inibitori della tiopurinometiltransferasi, come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. Inoltre, è stato segnalato un possibile legame tra ridotta attività della TPMT e lo sviluppo di leucemie secondarie e mielodisplasia in pazienti trattati con monoidrato di mercaptopurina in combinazione con altri agenti citotossici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Alcuni laboratori effettuano test per rilevare il deficit di TPMT, anche se tali test non sempre identificano tutti i pazienti a rischio di gravi manifestazioni tossiche. Per questo motivo è necessario monitorare attentamente i parametri ematologici. Si raccomanda una riduzione della dose nei pazienti con deficit omozigote di TPMT per prevenire una soppressione midollare potenzialmente letale.

Un monitoraggio ematologico più frequente è raccomandato quando si passa da una formulazione farmaceutica all’altra di mercaptopurina.

Immunosoppressione

La vaccinazione con vaccini vivi attenuati in pazienti con immunodeficienza può causare infezione. Per questo motivo non si raccomanda la vaccinazione con vaccini vivi. In ogni caso, ai pazienti in remissione non deve essere somministrato un vaccino vivo prima che il paziente sia considerato in grado di rispondere alla vaccinazione. L’intervallo tra la fine della chemioterapia e il recupero della capacità del paziente di rispondere ai vaccini dipende dall’intensità e dal tipo di farmaci che hanno causato l’immunosoppressione, dalla malattia di base e da altri fattori.

Non si raccomanda l’uso concomitante di ribavirina e monoidrato di mercaptopurina. La ribavirina può ridurre l’efficacia e aumentare la tossicità del monoidrato di mercaptopurina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante l’induzione della remissione nella leucemia mieloide acuta, è necessario garantire la disponibilità di un’adeguata terapia di supporto per il periodo in cui potrebbe svilupparsi un’aplasia midollare indotta dal trattamento, ed è importante disporre dell’attrezzatura appropriata.

La dose di monoidrato di mercaptopurina potrebbe dover essere ridotta quando vengono somministrati contemporaneamente farmaci la cui tossicità primaria o secondaria si manifesta come mielosoppressione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Epatotossicità

Il monoidrato di mercaptopurina è epatotossico; pertanto, durante il trattamento è necessario controllare settimanalmente i parametri di funzionalità epatica. I livelli plasmatici di gamma-glutammiltransferasi (GGT) rappresentano il fattore prognostico più importante per l’interruzione del farmaco a causa di epatotossicità. Nei pazienti con patologie epatiche preesistenti o in trattamento con altri farmaci potenzialmente epatotossici, si raccomanda un controllo più frequente. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di interrompere immediatamente il monoidrato di mercaptopurina in caso di comparsa di ittero (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità renale

Durante l’induzione della remissione, quando si verifica una rapida lisi cellulare, è necessario monitorare i livelli di acido urico nel sangue e nelle urine, poiché esiste il rischio di sviluppare iperuricemia e/o iperuricosuria con conseguente nefropatia da acido urico. L’idratazione e l’alcalinizzazione delle urine possono ridurre al minimo le complicanze potenziali a carico dei reni.

Alterazioni della funzionalità renale e/o epatica

Si raccomanda cautela nella somministrazione del monoidrato di mercaptopurina a pazienti con alterazioni della funzionalità renale e/o epatica (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Si deve valutare l’opportunità di ridurre la dose in tali pazienti e monitorare attentamente la risposta ematologica.

Pancreatite nel trattamento di pazienti con malattie infiammatorie intestinali (uso al di fuori delle indicazioni approvate)

Sono stati riportati casi di pancreatite con frequenza da ≥ 1/100 a < 1/10 («frequente») in pazienti trattati per malattie infiammatorie intestinali (uso al di fuori delle indicazioni approvate).

Pazienti con variante NUDT15

I pazienti con mutazione ereditaria del gene NUDT15 hanno un rischio aumentato di sviluppare gravi effetti tossici del trattamento con monoidrato di mercaptopurina, come leucopenia precoce e alopecia, anche alle dosi convenzionali di terapia con tiopurine. Tali pazienti richiedono generalmente dosi ridotte, in particolare i pazienti omozigoti con variante NUDT15 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La frequenza della variante NUDT15 c.415C>T mostra una variabilità etnica: circa il 10% nei popoli dell’Asia orientale, il 4% in America Latina, lo 0,2% in Europa e lo 0% in Africa. In ogni caso, è necessario monitorare attentamente i parametri ematologici.

Resistenza crociata

Solitamente si osserva resistenza crociata tra monoidrato di mercaptopurina e 6-tioguanina.

Ipersensibilità

Nei pazienti in cui si sospetta una precedente reazione di ipersensibilità al monoidrato di mercaptopurina, non si raccomanda l’uso del suo precursore, l’azatioprina, salvo nei casi in cui test allergologici abbiano confermato l’ipersensibilità al monoidrato di mercaptopurina ma dato esito negativo per l’azatioprina. Poiché l’azatioprina è un profarmaco del monoidrato di mercaptopurina, ai pazienti con anamnesi di ipersensibilità all’azatioprina deve essere effettuato un test di ipersensibilità al monoidrato di mercaptopurina prima dell’inizio del trattamento.

Mutagenicità e cancerogenicità

È stata osservata un’aumentata frequenza di aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici di pazienti con leucemia, in un paziente con carcinoma a cellule renali che aveva ricevuto una dose non specificata di monoidrato di mercaptopurina e in pazienti con malattie renali croniche trattati con dosi di 0,4–1,0 mg/kg/die.

A causa dell’azione del monoidrato di mercaptopurina sul DNA cellulare, il farmaco è potenzialmente cancerogeno; pertanto, durante il trattamento va considerato il rischio teorico di cancerogenesi.

Sono stati riportati due casi di leucemia acuta non linfocitica in pazienti trattati con monoidrato di mercaptopurina in combinazione con altri farmaci per patologie non maligne. È stato descritto un caso in cui un paziente aveva ricevuto monoidrato di mercaptopurina per il trattamento della pioderma gangrenosa e successivamente ha sviluppato una leucemia acuta non linfocitica, ma non è chiaro se ciò sia stato causato dal decorso naturale della malattia o dall’uso del monoidrato di mercaptopurina.

In un paziente con morbo di Hodgkin trattato con monoidrato di mercaptopurina e numerosi altri citostatici si è sviluppata una leucemia mieloide acuta.

Dopo 12,5 anni di trattamento con monoidrato di mercaptopurina per miastenia grave, in una paziente si è sviluppata una leucemia mieloide cronica.

Sono stati riportati casi di linfoma T epatosplenicco in pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD) (indicazione non approvata) trattati con azatioprina (profarmaco del monoidrato di mercaptopurina) o con monoidrato di mercaptopurina, con o senza anticorpi anti-TNF-alfa. Si tratta di un tipo raro di linfoma T ad andamento aggressivo, solitamente letale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti in trattamento con terapia immunosoppressiva, compresa la monoidrato di mercaptopurina, è aumentato il rischio di sviluppare malattie linfoproliferative e altre neoplasie maligne, in particolare tumori della pelle (melanoma e forme non melanoma), sarcomi (di Kaposi e altri tipi) e carcinoma della cervice uterina in situ. L’aumentato rischio è probabilmente correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione. È stato riportato che l’interruzione degli immunosoppressori può favorire una regressione parziale dei disturbi linfoproliferativi.

Pertanto, le terapie che includono più agenti immunosoppressivi (inclusi i tiopurinici) devono essere utilizzate con cautela, poiché possono causare disturbi linfoproliferativi, anche letali. La combinazione di più immunosoppressori somministrati contemporaneamente aumenta il rischio di disturbi linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV).

Sindrome di attivazione macrofagica

La sindrome di attivazione macrofagica (MAS) è un noto disturbo potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con condizioni autoimmuni, in particolare con malattia infiammatoria intestinale (IBD) (indicazione non approvata), che potrebbero avere una maggiore suscettibilità allo sviluppo di questo stato con l’uso di monoidrato di mercaptopurina. In caso di sviluppo o sospetto di MAS, si deve iniziare tempestivamente un trattamento appropriato e il monoidrato di mercaptopurina deve essere interrotto. I medici devono prestare attenzione a infezioni come EBV o citomegalovirus (CMV), poiché sono noti fattori scatenanti della MAS.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

L’assunzione di analoghi delle purine – azatioprina e mercaptopurina – può alterare il metabolismo della niacina, potenzialmente causando carenza di acido nicotinico (pellagra). Sono stati riportati casi di pellagra con l’uso di analoghi delle purine, in particolare in pazienti con malattia infiammatoria intestinale cronica. La diagnosi di pellagra deve essere considerata in pazienti con eruzioni cutanee pigmentate localizzate (dermatite), gastroenterite o disturbi neurologici, inclusa riduzione delle capacità cognitive. È necessario iniziare un trattamento appropriato con aggiunta di niacina/niacinamide.

Bambini

In bambini con LLA trattati con monoidrato di mercaptopurina sono stati riportati casi di ipoglicemia sintomatica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei casi riportati si è verificata in bambini di età inferiore ai 6 anni o con basso indice di massa corporea.

Infezioni

Nei pazienti trattati con monoidrato di mercaptopurina, singolarmente o in combinazione con altri immunosoppressori, inclusi i corticosteroidi, è stata osservata una maggiore suscettibilità a infezioni virali, fungine e batteriche, comprese infezioni gravi o atipiche, nonché reattivazione di infezioni virali. L’andamento delle infezioni e le complicanze in questi pazienti possono essere più gravi rispetto a quelli non trattati.

Prima dell’inizio del trattamento, si deve considerare l’esposizione pregressa o l’infezione da varicella. Se necessario, si devono seguire le raccomandazioni locali, inclusa la terapia profilattica. Prima dell’inizio del trattamento si deve considerare l’esecuzione di test sierologici per il virus dell’epatite B. Se i test sierologici risultano positivi, si devono seguire le raccomandazioni locali, inclusa la terapia profilattica. In pazienti trattati con monoidrato di mercaptopurina per LLA sono stati riportati casi di sepsi neutropenica. Se un paziente sviluppa un’infezione durante il trattamento, devono essere adottate misure appropriate, che possono includere terapia antimicrobica e terapia di supporto.

Sindrome di Lesch-Nyhan

Dati isolati indicano che né il monoidrato di mercaptopurina né il suo precursore azatioprina dimostrano efficacia in pazienti con una rara condizione congenita – deficit completo di ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). Tali pazienti non devono ricevere monoidrato di mercaptopurina o azatioprina.

Irradiazione ultravioletta

I pazienti che assumono monoidrato di mercaptopurina sono più sensibili alla luce solare. Si deve limitare l’esposizione alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette; si raccomanda ai pazienti di indossare abbigliamento protettivo e di utilizzare prodotti cosmetici con alto fattore di protezione UV.

Eccipienti

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni

Inibitori della xantina ossidasi

Quando si somministra contemporaneamente con inibitori della xantina ossidasi, come allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo, ai pazienti deve essere somministrato solo il 25% della dose abituale di monoidrato di mercaptopurina, poiché l’allopurinolo riduce la velocità del catabolismo del monoidrato di mercaptopurina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Anticoagulanti

Quando si somministrano anticoagulanti in concomitanza con monoidrato di mercaptopurina, si raccomanda un monitoraggio più frequente del INR (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Deficit di TPMT

In alcune persone è presente un deficit congenito dell’enzima tiopurinometiltransferasi (TPMT). Tali pazienti possono risultare estremamente sensibili all’effetto mielosoppressivo del monoidrato di mercaptopurina, con conseguente rapida soppressione del midollo osseo dopo l’inizio del trattamento. Questo problema può aggravarsi ulteriormente se vengono somministrati contemporaneamente farmaci inibitori della tiopurinometiltransferasi, come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. Inoltre, è stato segnalato un possibile legame tra ridotta attività della TPMT e lo sviluppo di leucemie secondarie e mielodisplasia in pazienti trattati con monoidrato di mercaptopurina in combinazione con altri agenti citotossici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Circa lo 0,3% (1 su 300) dei pazienti presenta un’attività enzimatica debole o assente. Circa il 10% dei pazienti ha un’attività TPMT bassa o intermedia e il 90% ha un’attività normale. Esiste anche un gruppo, circa il 2%, con attività TPMT elevata. Alcuni laboratori effettuano test per rilevare il deficit di TPMT, anche se tali test non sempre identificano tutti i pazienti a rischio di gravi manifestazioni tossiche. Per questo motivo è necessario monitorare attentamente i parametri ematologici.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le evidenze di teratogenicità del monoidrato di mercaptopurina nell’uomo sono contrastanti. Sia gli uomini che le donne sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo l’ultima dose. Studi sugli animali hanno dimostrato effetti embriotossici ed embrioleucidi.

Gravidanza

Il monoidrato di mercaptopurina non deve essere somministrato a pazienti in stato di gravidanza o che pianificano una gravidanza, senza una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio.

È stata dimostrata una significativa trasmissione del monoidrato di mercaptopurina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto attraverso la placenta e il liquido amniotico.

Sono stati riportati parti prematuri e basso peso alla nascita in donne esposte al monoidrato di mercaptopurina durante la gravidanza. Sono stati inoltre riportati difetti congeniti e aborti spontanei dopo l’uso del farmaco durante la gravidanza. Sono stati segnalati casi di difetti congeniti multipli in bambini le cui madri hanno ricevuto monoidrato di mercaptopurina in combinazione con altri agenti chemioterapici.

L’ultimo rapporto epidemiologico indica l’assenza di un aumento del rischio di parto prematuro, basso peso alla nascita in neonati nati a termine o difetti congeniti nei casi in cui le donne abbiano ricevuto monoidrato di mercaptopurina durante la gravidanza.

Si raccomanda che i neonati nati da madri trattate con monoidrato di mercaptopurina durante la gravidanza siano monitorati per alterazioni del sistema ematologico e immunitario.

Durante la terapia con azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina) in gravidanza, è stato talvolta riportato colestasi. In caso di conferma di colestasi in gravidanza, si deve valutare attentamente il beneficio per la madre e l’impatto sul feto.

Esposizione materna

Dopo il trattamento con monoidrato di mercaptopurina come unica chemioterapia durante la gravidanza, sono nati bambini sani, in particolare quando il trattamento è stato effettuato prima del concepimento o dopo il primo trimestre.

Sono stati descritti casi di aborti spontanei e parti prematuri in donne trattate con il farmaco. Sono stati riportati nati con difetti congeniti multipli dopo l’uso di monoidrato di mercaptopurina in combinazione con altri agenti chemioterapici in donne in gravidanza.

Esposizione paterna

Sono stati riportati casi di aborti spontanei e difetti congeniti nei figli dopo esposizione paterna al monoidrato di mercaptopurina.

Allattamento

Il monoidrato di mercaptopurina è stato riscontrato nel colostro e nel latte materno di pazienti trattate con azatioprina. Le donne in trattamento con monoidrato di mercaptopurina non devono allattare al seno.

Funzione riproduttiva

L’effetto del trattamento con monoidrato di mercaptopurina sulla fertilità umana non è noto.

Sono stati riportati casi di nascita di bambini sani da genitori/madri trattati nell’infanzia o nell’adolescenza.

Sono stati riportati casi di oligospermia transitoria dopo trattamento con monoidrato di mercaptopurina in combinazione con corticosteroidi.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono disponibili dati sull’effetto del monoidrato di mercaptopurina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Data la farmacologia del medicinale, non è possibile prevedere un potenziale effetto su tali attività.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento con mercaptopurina monoidrato deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di un medico o di altro operatore sanitario esperto nella gestione di pazienti con LLA e LMA (AML M3).

Il dosaggio è determinato dalla ematotossicità, che deve essere attentamente monitorata. Il dosaggio deve essere accuratamente personalizzato in base alle esigenze individuali del paziente e al protocollo terapeutico utilizzato.

A seconda della fase del trattamento, le dosi iniziali o di mantenimento devono essere ridotte nei pazienti con ridotta attività o assenza dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

La mercaptopurina monoidrato può essere assunta con o senza cibo, ma il paziente deve standardizzare il momento dell'assunzione. Il farmaco non deve essere assunto con latte o prodotti lattiero-caseari (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La mercaptopurina monoidrato deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l’assunzione di latte o prodotti lattiero-caseari.

La farmacocinetica e l’efficacia della mercaptopurina monoidrato variano nel corso della giornata. L’assunzione serale del farmaco, rispetto a quella mattutina, può ridurre il rischio di recidiva. Pertanto, la dose giornaliera di mercaptopurina deve essere assunta alla sera.

Negli adulti e nei bambini la dose abituale è di 2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno oppure 50–75 mg/m² di superficie corporea al giorno; tuttavia, il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dal tipo e dalla dose degli altri agenti citostatici utilizzati in associazione con la mercaptopurina monoidrato.

Il dosaggio deve essere personalizzato in base alle caratteristiche individuali del paziente.

La mercaptopurina monoidrato è stata utilizzata in diverse terapie combinate per il trattamento della leucemia acuta; si raccomanda di prendere in considerazione le informazioni riportate nella letteratura scientifica e le linee guida terapeutiche aggiornate.

Studi condotti su bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta indicano che l’assunzione serale della mercaptopurina monoidrato riduce il rischio di recidiva rispetto all’assunzione mattutina.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani si raccomanda di monitorare la funzionalità renale ed epatica e, in caso di alterazioni, di ridurre il dosaggio della mercaptopurina monoidrato.

Alterazioni della funzionalità renale

Poiché la farmacocinetica della mercaptopurina monoidrato non è stata formalmente studiata in caso di alterazioni della funzionalità renale, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche sul dosaggio. Tuttavia, poiché l’insufficienza renale può rallentare l’eliminazione della mercaptopurina monoidrato e dei suoi metaboliti, determinando un effetto cumulativo maggiore, si deve considerare l’opportunità di ridurre le dosi iniziali nei pazienti con compromissione renale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse correlate alla dose del farmaco.

Alterazioni della funzionalità epatica

Poiché la farmacocinetica della mercaptopurina monoidrato non è stata formalmente studiata in caso di alterazioni della funzionalità epatica, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche sul dosaggio. Tuttavia, poiché esiste la possibilità teorica di un rallentamento dell’eliminazione della mercaptopurina monoidrato, si deve considerare l’opportunità di ridurre le dosi iniziali nei pazienti con compromissione epatica. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse correlate alla dose del farmaco (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali»).

Passaggio dall’uso di compresse alla sospensione orale e viceversa

È disponibile anche una sospensione orale di mercaptopurina monoidrato. La sospensione orale e le compresse di mercaptopurina monoidrato non sono bioequivalenti in termini di concentrazione massima plasmatica; pertanto, si raccomanda un monitoraggio ematologico più frequente in caso di cambio di formulazione del farmaco (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Combinazione con inibitori della xantina ossidasi

Quando la mercaptopurina monoidrato viene somministrata contemporaneamente a inibitori della xantina ossidasi, come allopurinolo, ossipurinolo o tiopurinolo, deve essere utilizzato solo il 25% della dose abituale di mercaptopurina monoidrato, poiché questi farmaci riducono la velocità del catabolismo della mercaptopurina monoidrato. Si deve evitare l’uso concomitante con altri inibitori della xantina ossidasi, come il febuxostat (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con deficit di TPMT

La mercaptopurina monoidrato è metabolizzata dall’enzima polimorfico TPMT. Nei pazienti con attività ridotta o assente della S-metiltransferasi (TPMT) ereditaria, l’uso della mercaptopurina monoidrato alle dosi abituali comporta un rischio aumentato di gravi effetti tossici, che richiede generalmente una riduzione sostanziale della dose. La dose iniziale ottimale nei pazienti omozigoti con carenza di questo enzima non è stata stabilita. Il genotipaggio o il fenotipaggio del TPMT può essere utilizzato per identificare i pazienti con attività assente o ridotta di TPMT.

Il test per TPMT non può sostituire il monitoraggio ematologico nei pazienti in trattamento con mercaptopurina monoidrato (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali»).

Pazienti con variante NUDT15

I pazienti con mutazione ereditaria del gene NUDT15 presentano un rischio aumentato di sviluppare gravi effetti tossici con il trattamento con mercaptopurina monoidrato (vedere sezione «Avvertenze speciali»). Tali pazienti richiedono generalmente dosi ridotte, in particolare i pazienti omozigoti con variante NUDT15 (vedere sezione «Avvertenze speciali»). Prima di iniziare la terapia con mercaptopurina monoidrato si raccomanda di effettuare un test genetico per le varianti di NUDT15. In ogni caso, è necessario un rigoroso monitoraggio ematologico.

Bambini

Il farmaco è utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio

Sintomi

I sintomi gastrointestinali, inclusi nausea, vomito, diarrea e anoressia, possono essere segni precoci di sovradosaggio. L’effetto tossico principale è l’azione sul midollo osseo, che porta a mielosoppressione. La tossicità ematologica è più marcata nel sovradosaggio cronico rispetto all’assunzione acuta di una singola dose elevata. Si possono osservare anche alterazioni della funzionalità epatica e del tratto gastrointestinale.

Il rischio di sovradosaggio aumenta quando la mercaptopurina monoidrato viene somministrata contemporaneamente a inibitori della xantina ossidasi (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Trattamento

Poiché non esiste un antidoto specifico, è necessario monitorare attentamente i parametri ematici e praticare un’appropriata terapia di supporto, inclusa, se necessario, la trasfusione di sangue. Metodi attivi (come l’uso di carbone attivo) possono essere efficaci nel caso di sovradosaggio di mercaptopurina monoidrato solo entro 60 minuti dall’assunzione del farmaco.

Il trattamento successivo dei casi di sovradosaggio deve basarsi su indicazioni cliniche o raccomandazioni del centro tossicologico nazionale (se disponibile).

Effetti indesiderati

Attualmente mancano dati clinici aggiornati sul mercaptopurina monoidrato che permettano di stabilire con precisione la frequenza degli effetti indesiderati. La categoria di frequenza indicata per le seguenti reazioni avverse è stimata; per la maggior parte delle reazioni non è possibile calcolare la frequenza. Gli effetti indesiderati possono variare in frequenza in base alla dose somministrata e all'eventuale utilizzo in combinazione con altri medicinali.

L'effetto indesiderato principale dell'uso di mercaptopurina monoidrato è la soppressione del midollo osseo, che porta a leucopenia e trombocitopenia.

Per la classificazione della frequenza delle reazioni avverse si applicano le seguenti categorie convenzionali:

molto comune (≥ 1/10);

comune (da ≥ 1/100 a < 1/10);

non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100);

raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000);

molto raro (< 1/10 000);

non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

In ciascun gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

#Nei bambini.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Disturbi del sistema epatobiliare

Il monoidrato di mercaptopurina è epatotossico sia negli animali che nell'uomo. Sulla base di dati istologici nell'uomo sono stati osservati necrosi delle cellule epatiche e stasi biliare.

I casi di epatotossicità sono molto variabili e possono svilupparsi con qualsiasi dose, ma si verificano più frequentemente quando si superano le dosi raccomandate di 2,5 mg/kg di peso corporeo o 75 mg/m2 di superficie corporea al giorno.

Il monitoraggio dei parametri della funzionalità epatica permette di individuare precocemente l'effetto tossico del farmaco. I livelli plasmatici della gamma-glutamiltransferasi (GGT) rappresentano il fattore prognostico più importante per l'interruzione del farmaco a causa di epatotossicità. Se l'assunzione del monoidrato di mercaptopurina viene interrotta tempestivamente, gli effetti di epatotossicità sono reversibili, tuttavia sono stati segnalati casi di danno epatico fatale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di mantenere un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore ai 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

25 compresse in un flacone, 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Excella GmbH & Co. KG.

Aspen Bad Oldesloe GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Nürnberger Str. 12, 90537 Feucht, Germania

Industriestr. 32 - 36, 23843 Bad Oldesloe, Germania.