NEXOPRAL

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO NEXOPRAL (NEXOPRAL)

Composizione:

principio attivo: esomeprazolo;

1 flaconcino contiene esomeprazolo sodico 42,5 mg, corrispondente a esomeprazolo 40 mg;

eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio, azoto.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione e infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata porosa bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico

Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02B C05.

Proprietà farmacologiche

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che inibisce la secrezione acida del succo gastrico mediante un meccanismo d’azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica nelle cellule parietali. Sia l’isomero R che l’isomero S dell’omeprazolo hanno un’attività farmacodinamica simile.

Meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una base debole che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi – la pompa protonica – e inibisce sia la secrezione acida basale che quella stimolata.

Farmacodinamica

Dopo 5 giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, il livello di pH gastrico superiore a 4 è stato mantenuto in media per 13 ore e 17 ore rispettivamente su 24 ore nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatico (MRGE). L’effetto è simile indipendentemente dal fatto che l’esomeprazolo venga somministrato per via orale o endovenosa.

Utilizzando l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, è stato dimostrato un rapporto tra inibizione della secrezione acida ed esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo.

In volontari sani, durante la somministrazione endovenosa di 80 mg di esomeprazolo come infusione in bolo per 30 minuti seguita da infusione endovenosa continua di 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico superiore a 4 e il pH superiore a 6 sono stati mantenuti in media per 21 ore e 11-13 ore rispettivamente durante un intervallo di 24 ore.

Con la somministrazione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78 % dei pazienti con esofagite da reflusso guarisce entro 4 settimane e il 93 % entro 8 settimane di trattamento.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con emorragia da ulcera peptica confermata endoscopicamente di classe Ia, Ib, IIa o IIb (9 %, 43 %, 38 % e 10 % rispettivamente) secondo la classificazione di Forrest sono stati randomizzati ai gruppi di trattamento con soluzione di esomeprazolo per infusione (n = 375) o placebo (n = 389). Dopo l’emostasi endoscopica, i pazienti hanno ricevuto o 80 mg di esomeprazolo come infusione endovenosa per 30 minuti seguita da infusione continua di 8 mg/ora, oppure placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono stati passati a trattamento orale aperto con esomeprazolo 40 mg per 27 giorni per inibire la secrezione acida. L’incidenza di emorragie ricorrenti entro 3 giorni è stata del 5,9 % nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al 10,3 % nel gruppo placebo. A 30 giorni dal trattamento, l’incidenza di emorragie ricorrenti nel gruppo trattato con esomeprazolo rispetto al gruppo placebo è stata del 7,7 % contro il 13,6 %.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche il livello di cromogranina A (CgA) aumenta a causa della ridotta acidità del succo gastrico. Un livello elevato di CgA può interferire con i test di laboratorio per la rilevazione di tumori neuroendocrini. I dati pubblicati disponibili indicano che il trattamento con inibitori della pompa protonica (IPP) deve essere interrotto tra i 5 giorni e le 2 settimane precedenti la misurazione del livello di CgA. Questo è necessario per consentire al livello di CgA, che potrebbe essere erroneamente elevato dopo il trattamento con IPP, di tornare al valore di riferimento.

Un aumento del numero di cellule enterocromaffini (ECC), probabilmente correlato all’aumento del livello di gastrina nel siero, è stato osservato sia nei bambini che negli adulti durante il trattamento prolungato con esomeprazolo per via orale. Questi dati non sono considerati clinicamente significativi.

Durante il trattamento prolungato con farmaci antisecretori per via orale, è stato riportato un lieve aumento della frequenza di cisti ghiandolari gastriche. Queste alterazioni sono una conseguenza fisiologica di un marcato inibizione della secrezione del succo gastrico, sono di natura benigna e regrediscono dopo la sospensione del trattamento.

La riduzione dell’acidità del succo gastrico per qualsiasi motivo, inclusa la somministrazione di IPP, porta ad un aumento della quantità di batteri nello stomaco, normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP può comportare un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinale, come Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente Clostridioides difficile.

Bambini

In uno studio controllato con placebo (98 pazienti di età compresa tra 1 e 11 mesi) è stata valutata l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con segni e sintomi di MRGE. L’esomeprazolo alla dose di 1 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per 2 settimane (fase aperta), e 80 pazienti sono stati inclusi per ulteriori 4 settimane (fase doppio cieco di trattamento-sospensione). Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo al tempo per raggiungere l’endpoint primario prima dell’interruzione del trattamento per peggioramento dei sintomi.

In uno studio controllato con placebo (52 pazienti di età < 1 mese) è stata valutata l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con sintomi di MRGE. L’esomeprazolo alla dose di 0,5 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per almeno 10 giorni. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra esomeprazolo e placebo nell’endpoint primario, rappresentato dal cambiamento rispetto al basale nel numero di episodi di sintomi da MRGE.

I risultati degli studi pediatrici mostrano anche che le dosi di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg di esomeprazolo nei neonati di età < 1 mese e di età compresa tra 1 e 11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo intraluminale < 4. Il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli adulti.

In uno studio su bambini con MRGE (età compresa tra < 1 e 17 anni) sottoposti a trattamento prolungato con IPP, è stata osservata iperplasia delle cellule ECC di grado lieve nel 61 % dei bambini; la rilevanza clinica di questa condizione è sconosciuta, e non è stata osservata alcuna evoluzione verso gastrite atrofica o tumori carcinoidei.

Farmacocinetica

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario in soggetti sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97 %.

Biotrasformazione

L’esomeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende dal CYP2C19 polimorfico, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetilici dell’esomeprazolo. La parte restante dipende da un’altra isoforma specifica, il CYP3A4, responsabile della formazione dell’esomeprazolo-sulfone, il metabolita principale nel plasma.

Eliminazione

I parametri riportati di seguito riflettono principalmente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 attivo, nei quali il metabolismo avviene rapidamente.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una singola dose e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L’emivita plasmatica è di circa 1,3 ore dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno.

L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni senza tendenza all’accumulo durante l’assunzione una volta al giorno.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Quasi l’80 % della dose orale di esomeprazolo viene escreto come metaboliti nelle urine e il resto nelle feci. Meno dell’1 % del farmaco originale viene ritrovato nelle urine.

Linearità/non linearità

L’AUC totale aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e porta a una relazione dose-AUC non lineare dopo somministrazione ripetuta. Questa dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo al primo passaggio e della clearance sistemica, probabilmente causata dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita sulfone.

Dopo somministrazione ripetuta della dose di 40 mg, somministrata come iniezione endovenosa, la concentrazione plasmatica media massima è di circa 13,6 µmol/l. La concentrazione plasmatica media massima dopo dosi orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. Un aumento minore (circa il 30 %) nell’esposizione totale può essere osservato dopo somministrazione endovenosa rispetto alla somministrazione orale. Viene osservato un aumento lineare dose-dipendente dell’esposizione totale dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo come infusione di 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg) seguita da infusione prolungata (a velocità di 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

Popolazioni particolari

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9 ± 1,5 % della popolazione non possiede l’enzima CYP2C19 funzionale e viene definito metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno di 40 mg di esomeprazolo orale, l’esposizione media totale è stata circa il 100 % più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori veloci). La concentrazione plasmatica media massima è aumentata di circa il 60 %. Differenze analoghe sono state osservate con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi risultati non richiedono modifiche alla dose di esomeprazolo.

Sesso

Dopo una singola dose orale di 40 mg di esomeprazolo, l’esposizione media totale nelle donne è circa il 30 % più alta rispetto agli uomini. Non si osservano differenze di sesso dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno. Differenze analoghe sono state osservate con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi risultati non influenzano il dosaggio dell’esomeprazolo.

Alterazioni della funzione epatica

Il metabolismo dell’esomeprazolo può essere alterato nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La velocità del metabolismo è ridotta nei pazienti con grave compromissione epatica, portando a un raddoppio dell’esposizione totale all’esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con MRGE e grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di 20 mg. Per i pazienti con ulcera emorragica e grave compromissione epatica, dopo una dose iniziale in bolo di 80 mg, potrebbe essere sufficiente una massima infusione endovenosa prolungata di 4 mg/ora per 71,5 ore. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con l’assunzione giornaliera.

Alterazioni della funzione renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non dell’eliminazione della sostanza principale, non ci si aspetta che il metabolismo dell’esomeprazolo sia alterato nei pazienti con compromissione renale.

Pazienti anziani

Il metabolismo dell’esomeprazolo non è significativamente alterato negli individui anziani (71-80 anni).

Bambini

In uno studio randomizzato, aperto, multicentrico, a dosi multiple, l’esomeprazolo è stato somministrato come iniezione in 3 minuti una volta al giorno per quattro giorni. Lo studio ha coinvolto complessivamente 59 bambini di età compresa tra 0 e 18 anni, di cui 50 pazienti (7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) hanno completato lo studio e sono stati valutati per la farmacocinetica dell’esomeprazolo.

Nella tabella sottostante è descritto l’impatto sistemico dell’esomeprazolo dopo somministrazione endovenosa come iniezione in 3 minuti nei bambini di tutte le fasce d’età e in volontari sani adulti. I valori nella tabella sono medie geometriche (con intervallo). La dose di 20 mg per adulti è stata somministrata come infusione di 30 minuti. La massima concentrazione plasmatica allo stato stazionario (Css, max) è stata misurata a 5 minuti dopo la somministrazione in tutti i gruppi d’età pediatrica e a 7 minuti dopo la somministrazione della dose di 40 mg negli adulti, nonché alla fine dell’infusione negli adulti con dose di 20 mg.

* Il gruppo d'età da 0 a 1 mese è stato definito come pazienti con età corretta ≥ 32 settimane complete e < 44 settimane complete, dove l'età corretta era la somma dell'età gestazionale e dell'età postnatale espressa in settimane complete. Il gruppo d'età da 1 a 11 mesi includeva un'età corretta ≥ 44 settimane complete.

** Sono stati esclusi due pazienti, uno dei quali era probabilmente un metabolizzatore lento dell'isoenzima CYP2C19, e un paziente che assumeva un trattamento concomitante con un inibitore dell'isoenzima CYP3A4.

Le previsioni basate sui modelli indicano che la Css,max dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo sotto forma di infusione della durata di 10, 20 e 30 minuti diminuirebbe mediamente rispettivamente del 37-49 %, 54-66 % e 61-72 % in tutti i gruppi d'età e di dosaggio, rispetto alla somministrazione della dose sotto forma di iniezione in 3 minuti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Adulti

• Terapia antisecretiva gastrica quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:
  • malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite e/o sintomi gravi di reflusso;
  • trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);
  • prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS, in pazienti a rischio;
• prevenzione del sanguinamento ricorrente in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 18 anni

• Terapia antisecretiva gastrica quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:
  • malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite e/o sintomi gravi di reflusso.

Controindicazioni

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad altri benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• L’esomeprazolo non deve essere usato in associazione con nelfinavir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

È stato riportato che omeprazolo interagisce con alcuni inibitori della proteasi. Il significato clinico e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può alterare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione sono possibili a causa dell’inibizione dell’attività del CYP2C19.

Per atazanavir e nelfinavir è stato riportato un abbassamento dei livelli plasmatici in caso di somministrazione concomitante con omeprazolo; pertanto, l’uso concomitante non è raccomandato. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione significativa dell’esposizione ad atazanavir (riduzione dell’AUC, della Cmax e della concentrazione minima [Cmin] di circa il 75%). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l’esposizione ad atazanavir di circa il 30% rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg una volta al giorno. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto i valori medi dell’AUC, della Cmax e della Cmin di nelfinavir del 36-39%, mentre i valori medi dell’AUC, della Cmax e della Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 sono risultati ridotti del 75-92%. A causa delle simili proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche di omeprazolo ed esomeprazolo, l’uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandato (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), mentre l’uso concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Per saquinavir (con somministrazione concomitante di ritonavir) è stato riportato un aumento dei livelli plasmatici (80-100%) in caso di trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg una volta al giorno). Il trattamento con omeprazolo alla dose di 20 mg una volta al giorno non ha influenzato l’esposizione a darunavir (con somministrazione concomitante di ritonavir) e ad amprenavir (con somministrazione concomitante di ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo alla dose di 20 mg una volta al giorno non ha influenzato l’esposizione ad amprenavir (con o senza ritonavir concomitante). Il trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno non ha influenzato l’esposizione a lopinavir (con somministrazione concomitante di ritonavir).

Metotressato

È stato riportato che il livello di metotressato aumenta in alcuni pazienti durante la somministrazione concomitante con inibitori della pompa protonica (IPP). Nella somministrazione di alte dosi di metotressato, può rendersi necessaria la sospensione temporanea di esomeprazolo.

Tacrolimus

È stato riportato che la somministrazione concomitante di esomeprazolo aumenta i livelli plasmatici di tacrolimus. Si raccomanda un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus, della funzionalità renale (clearance della creatinina) e, se necessario, un aggiustamento della dose di tacrolimus.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

L’inibizione dell’acidità gastrica durante il trattamento con esomeprazolo e altri IPP può ridurre o aumentare l’assorbimento di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH gastrico. Come con l’uso di altri farmaci che riducono l’acidità gastrica, l’assorbimento di farmaci come chetokonazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento di digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. La terapia concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani ha aumentato la biodisponibilità di digossina del 10% (fino al 30% in due su dieci partecipanti). La tossicità da digossina è stata riportata raramente. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di esomeprazolo a dosi elevate in pazienti anziani. Si raccomanda un monitoraggio intensificato della concentrazione di digossina nel sangue.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l’enzima principale responsabile del suo metabolismo. Pertanto, quando esomeprazolo viene somministrato in associazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina e fenitoina, la concentrazione plasmatica di questi farmaci può aumentare, rendendo necessaria una riduzione della dose. Studi di interazione in vivo con alte dosi di somministrazione endovenosa (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L’effetto di esomeprazolo sui farmaci metabolizzati dal CYP2C19 potrebbe essere più marcato con questo regime terapeutico; pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati durante il periodo di 3 giorni di trattamento endovenoso.

Diazepam

La somministrazione concomitante di 30 mg di esomeprazolo per via orale ha ridotto il clearance del substrato CYP2C19 diazepam del 45%.

Fenitoina

La somministrazione concomitante per via orale di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina ha aumentato del 13% il livello minimo di fenitoina nel plasma in pazienti con epilessia. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina all’inizio o alla sospensione del trattamento con esomeprazolo.

Voriconazolo

Omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato la Cmax e l’AUC di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

Omeprazolo ed esomeprazolo agiscono come inibitori del CYP2C19. Omeprazolo, somministrato a dosi di 40 mg in volontari sani in uno studio incrociato, ha aumentato la Cmax e l’AUC di cilostazolo rispettivamente dell’18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Cisapride

In volontari sani, la somministrazione concomitante per via orale di 40 mg di esomeprazolo e cisapride ha aumentato l’AUC del 32% e prolungato il tempo di dimezzamento (t1/2) del 31%, senza un aumento significativo della concentrazione plasmatica massima di cisapride. Un lieve prolungamento dell’intervallo QTc, osservato dopo somministrazione di cisapride da sola, non è stato ulteriormente prolungato con l’associazione di cisapride ed esomeprazolo.

Warfarin

Uno studio clinico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo per via orale a pazienti in trattamento con warfarin ha mantenuto il tempo di coagulazione entro limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing, sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo del rapporto normalizzato internazionale (INR) durante la terapia concomitante con esomeprazolo per via orale. Si raccomanda il monitoraggio all’inizio e alla sospensione della terapia concomitante con esomeprazolo e warfarin o altri derivati delle cumarine.

Clopidogrel

I risultati degli studi su soggetti sani hanno mostrato un’interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg) ed esomeprazolo (40 mg al giorno), che ha determinato una riduzione media dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel del 40% e una riduzione media dell’inibizione massima dell’aggregazione piastrinica (indotta da ADP) del 14%. In uno studio su volontari sani, la somministrazione concomitante di clopidogrel con una combinazione fissa di esomeprazolo 20 mg + acido acetilsalicilico (ASA) 81 mg, rispetto alla monoterapia con clopidogrel, ha determinato una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, il livello massimo di inibizione dell’aggregazione piastrinica (indotta da ADP) in questi soggetti è risultato simile nei gruppi di monoterapia con clopidogrel e nel gruppo clopidogrel + combinazione (esomeprazolo + ASA).

Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo alle conseguenze cliniche dell’interazione PK/PD tra esomeprazolo in termini di eventi cardiovascolari principali. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Farmaci studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina e chinidina

È stato dimostrato che esomeprazolo non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di amoxicillina e chinidina.

Naprossene e rofecoxib

Negli studi a breve termine che hanno valutato la somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica di esomeprazolo

Farmaci che inibiscono il CYP2C19 e/o il CYP3A4

L’esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. La somministrazione concomitante per via orale di esomeprazolo e di un inibitore del CYP3A4, claritromicina (500 mg due volte al giorno), ha raddoppiato l’AUC di esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e di un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare a un aumento dell’esposizione a esomeprazolo superiore al doppio. L’inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUC di omeprazolo del 280%. L’aggiustamento della dose di esomeprazolo non è sempre necessario in queste situazioni. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di un aggiustamento della dose in pazienti con grave insufficienza epatica e nei casi in cui sia indicato un trattamento a lungo termine.

Farmaci che inducono il CYP2C19 e/o il CYP3A4

Farmaci noti per indurre il CYP2C19 o il CYP3A4, o entrambi gli enzimi (come rifampicina ed estratto di erba di San Giovanni), possono causare una riduzione dei livelli plasmatici di esomeprazolo aumentando il suo metabolismo.

Bambini

Gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (ad esempio una significativa perdita di peso imprevista, vomito ricorrente, disfagia, ematemessi o melena) e in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, è necessario escludere la presenza di tumori maligni, poiché l'uso del medicinale Nexopral può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni del tratto gastrointestinale

Il trattamento con IPP può comportare un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinale, come quelle causate da Salmonella e Campylobacter (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i medicinali che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dell'ipo- o acloridria. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con riserve corporee ridotte o con fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.

Ipermagnesemia

Sono stati riportati casi di grave ipomagnesemia in pazienti trattati con IPP, come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. Possono manifestarsi sintomi gravi di ipomagnesemia, come affaticamento, tetania, delirio, crampi, capogiri e aritmia ventricolare, ma l'insorgenza può essere graduale e passare inosservata. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesemia, le condizioni miglioravano con la supplementazione di magnesio e l'interruzione del trattamento con IPP.

Ai pazienti che devono intraprendere un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme alla digossina o ad altri medicinali che possono causare ipomagnesemia (ad esempio diuretici), si raccomanda di considerare la possibilità di misurare i livelli di magnesio prima di iniziare l'esomeprazolo e periodicamente durante il trattamento.

Rischio di fratture

Gli IPP, specialmente se utilizzati ad alte dosi e per un periodo prolungato (> 1 anno), possono aumentare moderatamente il rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto nei pazienti anziani o con altri fattori di rischio noti.

Studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio generale di fratture dal 10 al 40%. Questo aumento potrebbe essere parzialmente attribuibile ad altri fattori di rischio. I pazienti con rischio di sviluppare osteoporosi devono ricevere un'adeguata assistenza medica in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti e devono assumere quantità sufficienti di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS)

Il trattamento con IPP è associato a casi molto rari di sviluppo di LECS. In caso di lesioni cutanee, in particolare nelle aree esposte al sole, associate ad artralgie, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, il quale dovrà valutare l'interruzione del trattamento con Nexopral. L'insorgenza di LECS dopo un precedente trattamento con IPP può aumentare il rischio di sviluppare LECS con l'uso di altri IPP.

Combinazione con altri medicinali

L'associazione di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'associazione di atazanavir con IPP non può essere evitata, si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico del paziente in combinazione con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg assieme a 100 mg di ritonavir, senza superare la dose di esomeprazolo di 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio o alla fine del trattamento con esomeprazolo, si deve considerare il potenziale di interazione con medicinali metabolizzati attraverso il CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel ed omeprazolo (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione non è definita. Come misura precauzionale, non si raccomanda l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs)

Molto raramente sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (SCARs), come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali.

I pazienti devono essere informati sui possibili segni e sintomi di gravi reazioni cutanee avverse EM/SJS/TEN/DRESS e devono consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo caratteristico.

In caso di segni e sintomi di gravi reazioni cutanee, l'uso di esomeprazolo deve essere immediatamente interrotto e deve essere fornita assistenza medica aggiuntiva/monitoraggio rigoroso se necessario.

Non si deve ripetere la somministrazione di esomeprazolo in pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Un aumento del livello di CgA può interferire con l'indagine delle neoplasie neuroendocrine. Per evitare ciò, l'uso del medicinale Nexopral deve essere interrotto almeno 5 giorni prima della misurazione di CgA (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Se le concentrazioni di CgA e di gastrina non rientrano nel range di riferimento dopo la prima misurazione, il test deve essere ripetuto 14 giorni dopo l'interruzione dell'esomeprazolo.

Informazioni sugli eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flacone, cioè è essenzialmente «privo di sodio».

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

I dati clinici sull'uso di medicinali contenenti esomeprazolo durante la gravidanza sono insufficienti. I dati epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo in un ampio numero di donne in gravidanza non indicano un aumento di malformazioni congenite o effetti fetotossici. Studi sugli animali con esomeprazolo non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale. Studi sugli animali con la miscela racemica non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sul corso della gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Si deve usare cautela quando si prescrive Nexopral a donne in gravidanza.

Un numero moderato di dati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti tossici dell'esomeprazolo sul feto/sulla salute del neonato. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva.

Allattamento

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno. Non sono stati condotti studi su donne che allattano. Pertanto, il medicinale Nexopral non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo somministrata per via orale non hanno evidenziato effetti sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

L'esomeprazolo ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come capogiri (non comune) e offuscamento della vista (non comune), vedere il paragrafo «Effetti indesiderati». Se tali disturbi si manifestano, i pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Adulti

Dosaggio

Trattamento antisecretoire gastrico, quando la somministrazione orale non è possibile

Nei pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, è possibile somministrare per via parenterale da 20 a 40 mg una volta al giorno. Ai pazienti con esofagite da reflusso deve essere somministrato 40 mg di esomeprazolo una volta al giorno. Ai pazienti che ricevono un trattamento sintomatico per malattia da reflusso gastroesofageo deve essere somministrato 20 mg una volta al giorno.

Per la guarigione dell'ulcera gastrica associata alla terapia con FANS, la dose abituale di esomeprazolo è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione dell'ulcera gastrica e duodenale associata alla terapia con FANS, ai pazienti a rischio deve essere somministrato 20 mg una volta al giorno. Di norma, la durata del trattamento endovenoso è breve; pertanto, si raccomanda di passare al trattamento orale il prima possibile.

Prevenzione delle recidive di emorragia da ulcera peptica gastrica e duodenale

Dopo una terapia endoscopica in caso di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, somministrare 80 mg di esomeprazolo come infusione bolus per 30 minuti, seguita da un'infusione endovenosa continua di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve proseguire con farmaci per via orale in grado di inibire la secrezione acida.

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione; vedere il paragrafo «Misure speciali di sicurezza per lo smaltimento e la manipolazione del medicinale non utilizzato».

Iniezioni

Dosaggio da 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa in almeno 3 minuti.

Dosaggio da 20 mg

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa in almeno 3 minuti. Ogni soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Infusioni

Dosaggio da 40 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa per 10-30 minuti.

Dosaggio da 20 mg

Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa per 10-30 minuti. Ogni soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Dosaggio bolus da 80 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata per 30 minuti.

Dosaggio da 8 mg/ora

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata pari a 8 mg/ora); vedere il paragrafo «Misure speciali di sicurezza per lo smaltimento e la manipolazione del medicinale non utilizzato». La durata di conservazione della soluzione ricostituita è indicata nel paragrafo «Durata della validità».

Categorie speciali di pazienti

Pazienti con compromissione renale

Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione renale. Tuttavia, a causa dell'esperienza limitata nell'uso del medicinale in pazienti con grave insufficienza renale, tali pazienti devono essere trattati con cautela (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

GERD: Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la dose giornaliera massima di Nexopral non deve superare i 20 mg (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Ulceri emorragici: Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo una dose iniziale bolus di 80 mg di Nexopral, può essere sufficiente un'infusione endovenosa prolungata a una velocità di 4 mg/ora per 71,5 ore (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica

Dosaggio

Bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 18 anni

Trattamento antisecretoire gastrico, quando la somministrazione orale non è possibile

I pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale possono essere trattati per via parenterale una volta al giorno per l'intero periodo di trattamento della GERD (vedere i dosaggi nella tabella sottostante).

Di norma, la durata del trattamento endovenoso deve essere breve; pertanto, si raccomanda di passare al trattamento orale il prima possibile.

Dosaggi raccomandati di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate in questa sezione più avanti (vedere sezione «Misure speciali di sicurezza per lo smaltimento e la manipolazione del medicinale non utilizzato»).

Iniezioni

Dose da 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati per via endovenosa in almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati per via endovenosa in almeno 3 minuti. Qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Dose da 10 mg

1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati per via endovenosa in almeno 3 minuti. Qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Infusioni

Dose da 40 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata per infusione endovenosa in un periodo di 10-30 minuti.

Dose da 20 mg

Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata per infusione endovenosa in un periodo di 10-30 minuti. Qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Dose da 10 mg

Un quarto della soluzione ricostituita deve essere somministrato per infusione endovenosa in un periodo di 10-30 minuti. Qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Misure speciali di sicurezza per lo smaltimento e la manipolazione del medicinale non utilizzato

La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore prima della somministrazione. Utilizzare solo soluzioni limpide. Non utilizzare se nella soluzione ricostituita sono presenti particelle. Uso singolo.

Qualora non sia necessario l’intero contenuto del flaconcino ricostituito, qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere smaltita in conformità con i requisiti locali.

Soluzione iniettabile da 40 mg

La soluzione iniettabile (8 mg/ml) si prepara aggiungendo al flaconcino contenente 40 mg di esomeprazolo 5 ml di sodio cloruro 0,9% per uso endovenoso.

La soluzione iniettabile ricostituita è limpida, da incolore a giallo molto leggero.

Soluzione per infusione da 40 mg

La soluzione per infusione si prepara ricostituendo il contenuto di un flaconcino contenente 40 mg di esomeprazolo con 100 ml di sodio cloruro 0,9% per uso endovenoso.

Soluzione per infusione da 80 mg

La soluzione per infusione si prepara ricostituendo il contenuto di due flaconcini contenenti ciascuno 40 mg di esomeprazolo con 100 ml di sodio cloruro 0,9% per uso endovenoso.

La soluzione per infusione ricostituita è limpida, da incolore a giallo molto leggero.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Bambini

Il medicinale è indicato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 1 e 18 anni come terapia antisecretoria gastrica quando la via orale non è praticabile.

Sovradosaggio

Ad oggi l’esperienza di sovradosaggio volontario è molto limitata. I sintomi descritti in seguito all’ingestione orale di una dose di 280 mg sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. L’assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell’arco di 24 ore non hanno causato complicazioni. Non esiste un antidoto specifico. L’esomeprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche e pertanto non viene eliminato mediante dialisi. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e devono essere adottate misure di supporto generali.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea sono tra gli effetti indesiderati più frequentemente riportati negli studi clinici (nonché nell'uso post-commercializzazione). Inoltre, il profilo di sicurezza è simile per le diverse forme farmaceutiche, indicazioni terapeutiche, fasce d'età e popolazioni di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dipendenti dalla dose.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate o sospettate nel corso del programma di sperimentazione clinica con esomeprazolo somministrato per via orale o endovenosa, nonché nelle osservazioni post-marketing con somministrazione orale. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 – <1/10); non frequenti (≥ 1/1 000 – <1/100); rari (≥ 1/10 000 – <1/1 000); molto rari (<1/10 000); non noti (non possibile stabilire sulla base dei dati disponibili).

*Le reazioni nel sito di somministrazione sono state principalmente osservate nello studio con l'uso di alte dosi di esomeprazolo per 3 giorni (72 ore).

Sono stati segnalati singoli casi di disturbi visivi irreversibili in pazienti gravemente malati che ricevevano iniezioni endovenose di omeprazolo (rassemato), specialmente a dosi elevate, ma non è stato stabilito un nesso di causalità.

Popolazione pediatrica

È stato condotto uno studio randomizzato, aperto e multinazionale per valutare la farmacocinetica dell'esomeprazolo somministrato per via endovenosa ripetuta una volta al giorno per 4 giorni nei bambini di età fino a 18 anni (vedere sezione «Farmacocinetica»). Complessivamente, 57 pazienti (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza. I risultati relativi alla sicurezza sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell'esomeprazolo e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Durata della validità dopo ricostituzione: è stata dimostrata stabilità chimica e fisica nelle condizioni di utilizzo per 12 ore a 30 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Condizioni di conservazione

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale per proteggere dalla luce.

I flaconcini possono essere conservati senza imballaggio secondario esposti alla normale illuminazione ambientale per un massimo di 24 ore.

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia» («Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione del medicinale non utilizzato»).

Confezione

Polvere per soluzione iniettabile e per infusione in flaconcino. 1 flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di distribuzione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Laboratorios Normon S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Ronda de Valdecarrizo 6, Tres Cantos, 28760, Spagna.